嚴(yán) 輝， 陳暉旋， 劉晉彪， 魯 桂,1b

(1. 中山大學(xué) a. 藥學(xué)院； b. 人類(lèi)病毒學(xué)研究所，廣東 廣州 510275)

醋酸阿比特龍(1)是由Ceotocor Ortho公司開(kāi)發(fā)的口服CYP17酶不可逆抑制劑，于2011年4月28日經(jīng)美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市，與潑尼松聯(lián)用治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌，商品名Zytiga。與目前的常規(guī)治療方法相比，療效更好，副作用更低，開(kāi)創(chuàng)了抗雄激素治療的先河[1～5]。

目前1的合成路線(xiàn)主要有兩條：路線(xiàn)一：從醋酸脫氫表雄酮出發(fā)，經(jīng)三氟甲基化和Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)得到1[6～11],此路線(xiàn)較短，但使用價(jià)格較貴的三氟甲磺酸酐，成本較高。路線(xiàn)二：以去氫表雄酮(2)為起始原料，經(jīng)與肼縮合、碘代、Suzuki 偶聯(lián)、乙?；磻?yīng)制備1[12～13]。該路線(xiàn)步驟略長(zhǎng)，但各步反應(yīng)收率不低，中間體能通過(guò)重結(jié)晶純化，但終產(chǎn)品須通過(guò)反相柱色譜分離純化，難以實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。

本文對(duì)路線(xiàn)二進(jìn)行改進(jìn)，以2為起始原料，依次經(jīng)與肼縮合、碘代、Suzuki 偶聯(lián)、乙?；牟椒磻?yīng)制得1粗品；重點(diǎn)探討了1的純化條件。結(jié)果表明，采用三氟甲磺酸為成鹽試劑制得純品1(Scheme 1)，純度99.6%，總收率36.5%。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和 HR-MS確證。

該路線(xiàn)避免了柱色譜分離，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

WRS-2A型熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Bruker Avance Ⅲ 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；LCMS-IT-TOF型高分辨-液相質(zhì)譜聯(lián)用儀；LC-20AT型高效液相色譜儀。

Scheme1

3,4和5按文獻(xiàn)[13]方法合成；2，孝感深遠(yuǎn)化工有限公司； 1,1,3,3-四甲基胍(99%)，百靈威化學(xué)科技有限公司；二乙基(3-吡啶基)硼烷(98%)，上海共價(jià)化學(xué)科技有限公司；水合聯(lián)氨(80%)，硫酸聯(lián)氨，阿拉丁試劑；其余所用試劑均為分析純;所用溶劑使用前均采用標(biāo)準(zhǔn)方法處理。

1．2 1的合成[11，13]

在反應(yīng)瓶中加入吡啶20 mL， 5 1.0 g(2.86 mmol)，攪拌使其完全溶解;加入乙酸酐2.0 mL(21 mmol)，于室溫反應(yīng)36 h(TLC監(jiān)測(cè))。旋蒸脫溶，加入Et2O 30 mL，用飽和NaHCO3溶液(2×30 mL)洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，旋蒸脫溶得粗品1.05 g。加入混合溶劑[V(AcOEt) ∶V(MTBE)=1 ∶1]20 mL，于0 ℃加入CF3SO3H 0.42 mL，反應(yīng)1 h；緩慢升至室溫反應(yīng)2 h(析出大量沉淀)。抽濾，濾餅用少量AcOEt洗滌，干燥后加入CH2Cl210 mL， 20%Na2CO3溶液5 mL，反應(yīng)80 min。靜置分層，有機(jī)相用適量飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，脫除溶劑后得白色固體1 636 mg，收率56.7%，純度99.6%[HPLC，流動(dòng)相：V(MeCN) ∶V(0.05 mol·L-1乙酸銨水溶液)=95 ∶5]， m.p.139.0 ℃～140.1 ℃(146 ℃～148 ℃[13])；1H NMRδ： 8.61(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.64(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.21(d,J=2.0 Hz, 1H), 5.98(s, 1H), 5.41(s, 1H), 4.61(d,J=2.2 Hz, 1H), 2.40～2.20(m, 3H), 2.05(t,J=12.0 Hz, 6H), 1.86(d,J=11.4 Hz, 2H), 1.79～1.41(m, 8H), 1.29～1.16(m, 1H), 1.05(dd,J=14.8, 2.0 Hz, 6H)；13C NMRδ： 170.5, 151.7, 147.9, 147.9, 140.0, 133.7, 133.0, 129.2, 123.0, 122.3, 73.9, 57.5, 50.3, 47.3, 38.1, 36.9, 36.8, 35.2, 31.8, 31.5, 30.4, 27.8, 21.4, 20.8, 19.3, 16.6； HR-ESI-MSm/z: Calcd for C26H34NO2{[M+H]+} 392.258 4, found 392.258 7。

2 結(jié)果與討論

為了獲得高純度1，文獻(xiàn)[13]采用硅膠柱色譜分離法純化1粗品，該方法不適合工業(yè)化生產(chǎn)。本文參考文獻(xiàn)[10，11]工藝，對(duì)1粗品的純化工藝進(jìn)行了優(yōu)化，分別選擇不同的成鹽試劑，考查其對(duì)收率和純度的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，CF3SO3H和CH3SO3H均可作為成鹽試劑，將1鹽沉淀出來(lái)，而其余大部分雜質(zhì)留在溶劑中，用堿中和即得1純品。綜合收率和純度，CF3SO3H明顯優(yōu)于CH3SO3H。

文獻(xiàn)[10，11]報(bào)道甲基叔丁基醚(MTBE)和乙酸乙酯的混合溶劑是較好的成鹽溶劑。本文以CF3SO3H為成鹽試劑，混合溶劑[r=V(MTBE) ∶V(AcOEt)分別為1 ∶2， 1 ∶1， 2 ∶1]為成鹽溶劑，分別考察溶劑和CF3SO3H用量對(duì)成鹽反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，隨著MTBE的用量增加， 1鹽的溶解性明顯增大， 1收率降低；而增加AcOEt的用量， 1收率和純度也略有降低。因此r優(yōu)選為1 ∶1。CF3SO3H用量對(duì)收率影響也較大， 1.0 eq時(shí)收率最高，產(chǎn)品純度也最好。

表 1 成鹽試劑對(duì)1收率及純度的影響*Table 1 Effect of saltforming agent on the yield and purity of 1

*反應(yīng)條件同1.2

表 2 溶劑和CF3SO3H用量對(duì)成鹽反應(yīng)的影響*Table 2 Effect of solvent and CF3SO3H amount onthe saltforming reaction

*r=V(MTBE) ∶V(AcOEt)

綜上所述，本文對(duì)1的純化工藝進(jìn)行了改進(jìn)。最佳純化條件為： 以CF3SO3H為成鹽試劑，混合溶劑V(MTBE) ∶V(AcOEt)=1 ∶1， CF3SO3H用量為1.0eq，收率68.7%，純度99.6%。

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