張利偉 (張家港市澳洋醫(yī)院，江蘇 張家港 215600)

雖然外科手術(shù)可以長(zhǎng)期治愈局灶性晚期直腸癌，然而輔助療法在治療這類(lèi)疾病中也起著重要作用，可以顯著降低局部治療失敗的概率〔1〕，如果同時(shí)與化療一起進(jìn)行，可以進(jìn)一步提高治療效果。Saue等〔2〕研究證實(shí)術(shù)前放化療比術(shù)后放化療可以更好地降低局部復(fù)發(fā)率，更好保護(hù)括約肌功能。直腸癌術(shù)前放化療安全性、有效性和耐受性的一些問(wèn)題尚待解決，一部分問(wèn)題是大面積照射有造成微小疾病擴(kuò)散的危險(xiǎn)，從而對(duì)鄰近的小腸、膀胱和股骨頭造成潛在的危害。急性嚴(yán)重毒性的高發(fā)生率可以導(dǎo)致治療失敗或病情加重，而這對(duì)局部控制或長(zhǎng)期生存來(lái)說(shuō)是一個(gè)不利的結(jié)果〔3〕。本研究旨在比較調(diào)強(qiáng)適形放療(IMRT)治療局部晚期直腸癌時(shí)，在降低正常組織照射劑量方面是否比三維適實(shí)放療技術(shù)(3DCRT)有潛在優(yōu)勢(shì)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在我院就診并進(jìn)行術(shù)前治療的10例直腸癌患者納入本研究，其中男6例，女4例;臨床診斷均為T(mén)3直腸癌;1例患者淋巴結(jié)陰性，9例患者淋巴結(jié)陽(yáng)性，10例患者均未出現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。所有患者都接受了氟嘧啶為基礎(chǔ)藥物的化療，其中另一藥物通常為卡培他濱。

1.2 方法

1.2.1 三射野腹板計(jì)劃 所有患者進(jìn)行了計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)模擬并采用俯臥腹板固定術(shù)移動(dòng)腹部其他組織器官。在模擬掃描時(shí)，患者沒(méi)有被特異囑咐充盈膀胱，在模擬期間也沒(méi)有使用小腸造影劑。臨床計(jì)劃(以下稱(chēng)為三射野腹板計(jì)劃，即3FBB)包括一個(gè)主要治療方法：采用45 Gy 3射野方案(楔形PA面和對(duì)側(cè)面)作為主要的治療方案，隨后采用唯一的18 MV光束和每日每級(jí)1.8 Gy在對(duì)側(cè)場(chǎng)局部增大5.4 Gy。預(yù)期靶組織包括大體腫瘤和病變淋巴結(jié)，采用CT模擬掃描器、直腸系膜、髂骨和骶骨前淋巴結(jié)勾畫(huà)輪廓。借用經(jīng)典的解剖學(xué)邊界描述即上野邊緣在L5/S1、下緣在坐骨結(jié)節(jié)或腫瘤尾端下緣3 cm處。為了確定PA野，側(cè)野邊緣在骨盆上口2 cm。側(cè)野的位置，前緣在骶岬前3 cm，后緣充分暴露于后部髂骨輪廓1 cm處。利用多路平行光管(MLC)阻斷靶區(qū)外正常組織的照射。為了本研究的目的，考慮到缺乏增加直腸癌照射體積的統(tǒng)一意見(jiàn)，本組采用45 Gy場(chǎng)進(jìn)行評(píng)估。

1.2.2 DCRT和IMRT計(jì)劃的靶區(qū)和劑量 參考最初的CT模擬掃描數(shù)據(jù)為每一名患者制定含計(jì)劃靶區(qū)(PTV)的IMRT方案和3DCRT方案。臨床靶區(qū)(CTV)包括大體腫瘤和受累的淋巴結(jié)、直腸系膜、骶骨前和內(nèi)側(cè)髂淋巴結(jié)區(qū)域，與RTOG指南描述的肛門(mén)直腸癌方案一致〔4〕。PTV為CTV外放7 mm。本研究總的處方劑量限制在45 Gy，每級(jí)為1.8 Gy。

1.2.3 危及器官 本研究中相關(guān)危及器官是膀胱、股骨頭/頸、骨盆、小腸、乙狀結(jié)腸/結(jié)腸和正常組織。膀胱輪廓可按CT掃描來(lái)勾畫(huà)，股骨頭/頸輪廓含雙側(cè)股骨頭/頸直至較小的粗隆，骨盆輪廓為從髂嵴頂端到坐骨結(jié)節(jié)骨板外緣。從乙狀結(jié)腸到小腸的輪廓主要依據(jù)其特征、最近的模擬對(duì)比增強(qiáng)造影CT數(shù)據(jù)來(lái)顯示。小腸和乙狀結(jié)腸/結(jié)腸勾畫(huà)至PTV上2 cm的腸環(huán)。正常組織勾畫(huà)至PTV的上、下2 cm。

1.2.4 放療計(jì)劃 本研究采用的放療計(jì)劃系統(tǒng)為Pinnacle version 8.0 m系統(tǒng)(荷蘭)。照射野采用兩側(cè)野加后垂直野，雙側(cè)野加楔形板。為了制定3DCRT和IMRT計(jì)劃，恢復(fù)了每位患者的最初的 CT模擬數(shù)據(jù)集，并按照上述所說(shuō)勾畫(huà)靶區(qū)。3DCRT場(chǎng)邊緣依據(jù)3FBB計(jì)劃修訂以給定劑量覆蓋PTV 95%以上的體積，并基于PTV體積而做相應(yīng)的修正。應(yīng)用每名患者附加場(chǎng)來(lái)做均一性對(duì)照，以限定核心區(qū)劑量不超過(guò)給定劑量的107%，特別是在包含小腸區(qū)的前野。3DCRT計(jì)劃也采用18 MV光束。IMRT計(jì)劃采用6 MV光束來(lái)照射。通過(guò)光束排列檢測(cè)，7 個(gè)光束采用 0°、40°、70°、95°、265°、290°和 320°的機(jī)架角進(jìn)行排列。平行光管設(shè)置為90°，在所有的光束上分布有70個(gè)照射點(diǎn)。依據(jù)總體計(jì)劃優(yōu)先覆蓋PTV區(qū)，然后將照射到小腸的劑量減至最低，再減少到骨盆、膀胱和輪廓區(qū)外正常組織的劑量。對(duì)乙狀結(jié)腸/結(jié)腸并沒(méi)有制定特異的優(yōu)化方法，最后才考慮將照射到股骨頭/頸的劑量減到最少。最終劑量采用簡(jiǎn)化錐形卷積方法計(jì)算。

1.2.5 計(jì)劃評(píng)估 評(píng)估體積包括PTV和相關(guān)正常組織體積。PTV、膀胱、骨盆、股骨頭/頸和小腸也作全體積評(píng)估。乙狀結(jié)腸/結(jié)腸和正常組織體積評(píng)估不包括任何與PTV重疊的或PTV包括的區(qū)域。采用劑量體積直方圖(DVH)來(lái)計(jì)算劑量。依據(jù)指南Dx%=靶區(qū)接受到的劑量x%，VxGy=靶區(qū)接受不少于X Gy劑量的百分比。最大劑量記為D1%，最小劑量記為D99%，平均劑量記為Dmean，最大劑量點(diǎn)記為Dmax。均一指數(shù)(HI)是反映靶區(qū)內(nèi)劑量分布的均勻性，適形指數(shù)(CI)是評(píng)估等劑量曲線與靶區(qū)的適形性。HI=(D5%－D95%)/設(shè)定劑量。CI為接受到設(shè)定劑量絕對(duì)體積與靶區(qū)體積比值(CI=V45Gy/VPTV)。

計(jì)劃平均累積DVH值由輸出為10 cGy的表格DVH數(shù)據(jù)集來(lái)計(jì)算并繪出。小腸平均累積DVH值基于照射絕對(duì)體積的曲線來(lái)產(chǎn)生。所有組織的累積劑量(包括PTV)由10 cGY的差分DVH數(shù)據(jù)集來(lái)計(jì)算。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，每位患者IMRT計(jì)劃分別于3FBB和3DCRT計(jì)劃做配對(duì)檢驗(yàn)比較，非參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析采用配對(duì)雙尾Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)劑量 3FBB和IMRT計(jì)劃的劑量比較，顯示接受設(shè)定劑量的PTV百分?jǐn)?shù)在3FBB計(jì)劃中顯著低于IMRT計(jì)劃(V45 Gy：中位 3FBB 87.2%vs IMRT 99.5%，P=0.005)。因此，應(yīng)用前述足夠覆蓋PTV區(qū)的技術(shù)來(lái)設(shè)定每一病例的3DCRT計(jì)劃。該計(jì)劃很有效果，因?yàn)殡m然與IMRT比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異(P=0.02)，但是3DCRT V45Gy中位數(shù)增加到98.4%，而3DCRT和IMRT計(jì)劃的平均劑量相似(P=0.46)。

IMRT計(jì)劃的PTV最小劑量D99%高于3FBB(P=0.005)和3DCRT(P=0.01)計(jì)劃。IMRT計(jì)劃的PTV最大劑量D1%顯著低于3FBB(P=0.007);而與3DCRT(P=0.35)計(jì)劃相似。HI和CI IMRT顯著優(yōu)于3DCRT(P=0.007，P=0.005)。這些均可以在平均累積DVH計(jì)劃的圖解中反映出。見(jiàn)圖1，表1。

2.2 危及器官和正常組織的劑量 IMRT與3FBB在膀胱、股骨頭、乙狀結(jié)腸和小腸的平均劑量之間幾乎沒(méi)有差異。然而，與3DCRT比較，IMRT在膀胱(P=0.007)、乙狀結(jié)腸(P=0.005)、小腸(P=0.005)和股骨頭(P=0.03)的平均劑量顯著降低。IMRT在骨盆的平均劑量顯著低于3FBB(P=0.04)和3DCRT(P=0.005)。

就高劑量而言，與3FBB比較，IMRT顯著改善V40Gy照射時(shí)股骨頭(P=0.01)、骨盆(P=0.005)受照射劑量;與3DCRT比較，IMRT顯著改善V40Gy照射時(shí)膀胱(P=0.005)、股骨頭(P=0.005)和骨盆(P=0.005)受照射劑量。IMRT與3FBB在所有實(shí)驗(yàn)照射劑量中，乙狀結(jié)腸/結(jié)腸受照射劑量均無(wú)差異，但顯著低于3DCRT(P=0.005)。

計(jì)算了在5～45 Gy的射線照射下全小腸受照射體積。在V15Gy照射時(shí)，IMRT計(jì)劃中全小腸受照射體積顯著小于3FBB

計(jì)劃(P=0.03)，但在其他劑量相似。與3DCRT比較，IMRT在15～45 Gy照射時(shí)可以顯著減少小腸受照射體積(P＜0.01)。當(dāng)V15Gy照射時(shí)，若將10名患者作為一個(gè)整體時(shí)，其中位體積的差異是中等的(138 cc IMRT vs 157 cc 3DCRT;P=0.005)。然而，鄰近治療區(qū)有大體積小腸受照射患者表明其受照射體積有巨大差異。例如，在6例大體積小腸受照射患者(209～537 cc)，接受15 Gy照射的小腸體積中位數(shù)從3DCRT的231cc減少到IMRT的185cc。相反，在其他4例患者中，只是輕微的絕對(duì)減少(中位數(shù)V15 Gy：13 cc IMRT vs 22 cc 3DCRT)。

表1 IMRT和3DCRT劑量比較〔中位數(shù)值(范圍)〕

圖1 IMRT、3FBB和3DCRT PTV外平均累積劑量體積直方圖

在靶區(qū)外正常組織，與3FBB計(jì)劃相比，IMRT計(jì)劃平均劑量(P=0.02)、V10Gy(P=0.01)～V30Gy(P＜0.02)劑量顯著增高。然而，在最高劑量，IMRT計(jì)劃顯著降低(V40Gy，P=0.02;V45Gy，P ＜0.01)。與 3DCRT比較，IMRT平均劑量(P=0.007)、V40Gy(P=0.005)、V45Gy(P=0.005)顯著降低，而 V10Gy(P=0.005)、V20Gy(P=0.01)僅是輕微降低，但有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2.3 計(jì)劃的整體情況 IMRT的監(jiān)測(cè)單元顯著高于3FBB(P=0.005)和3DCRT(P=0.005)(表2)。整個(gè)計(jì)劃IMRT的最大劑量高于3DCRT的最大劑量(P=0.005)。IMRT的累積劑量顯著高于3FBB的累積劑量(P=0.007)，低于3DCRT的累積劑量(P=0.007)。

表2 IMRT和3DCRT計(jì)劃概要〔中位數(shù)值(范圍)〕

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，直腸癌采用IMRT效果好于非IMRT計(jì)劃，與3DCRT計(jì)劃相比，IMRT計(jì)劃治療大體腫瘤和盆腔淋巴結(jié)時(shí)能在PTV上達(dá)到比較高的覆蓋率、同質(zhì)性和適形性。這不是以鄰近危及器官為代價(jià)，所有危及器官如小腸、乙狀結(jié)腸、骨盆、膀胱和股骨頭評(píng)估證實(shí)受照射劑量降低。與其他治療計(jì)劃相比較，IMRT可以降低所有組織的累積劑量并降低PTV外正常組織的平均劑量，尤其是在高劑量照射時(shí)。與3DCRT比較，IMRT每一級(jí)需要更多的監(jiān)測(cè)單位。

依據(jù)放射治療腫瘤協(xié)作組(RTOG)指南設(shè)計(jì)的PTV大小與依據(jù)經(jīng)典解剖學(xué)標(biāo)志3FBB制定的體積不一致，甚至在考慮患者個(gè)體解剖學(xué)差異的情況下也是如此。因?yàn)?FBB計(jì)劃比IMRT計(jì)劃接受給定劑量的PTV體積顯著降低，進(jìn)而在一定程度成上降低了小腸總體受照射劑量。盡管在IMRT計(jì)劃中有大量的靶體積，IMRT對(duì)所有危及器官的劑量與其他計(jì)劃相似或有所改善。例如，在受照射小腸平均劑量相似時(shí)，除了15 Gy外，受照射絕對(duì)體積在5～45 Gy水平也是相似的，而在劑量為15 Gy時(shí)，IMRT計(jì)劃的照射絕對(duì)體積比3FBB計(jì)劃有顯著改善。

在治療毒性方面，腹瀉是最常見(jiàn)的。研究證實(shí)受照射小腸存在強(qiáng)烈的劑量-體積效應(yīng)關(guān)系〔3〕。當(dāng)V15Gy低至150 cc時(shí)，觀察到2級(jí)或更高級(jí)毒性發(fā)生率降低，而絕大多數(shù)超過(guò)300 cc的V15Gy患者有3級(jí)或更高的毒性。Robertson等〔5〕研究證實(shí)了V15Gy劑量、含V20Gy和V25Gy的其他中等劑量在重癥腹瀉中的重要性。本研究發(fā)現(xiàn)，IMRT在小腸平均劑量和15～45 Gy的絕對(duì)體積中顯著小于3DCRT;而在最低劑量V5Gy時(shí)沒(méi)有差異。IMRT V45Gy照射小腸可以降低胃腸毒性的發(fā)生率。在IMRT和源自經(jīng)典界標(biāo)的3FBB比較中，IMRT治療擴(kuò)大了照射體積，但I(xiàn)MRT較3FBB降低了重癥急性胃腸道毒性發(fā)生率。有研究證實(shí)IMRT方案可以減少小腸平均劑量，或改善高劑量的照射影響;患者的治療體位，一個(gè)采用泡沫墊子完成固定，兩個(gè)使用小腸移動(dòng)裝置〔6〕。相反，本組采用硬質(zhì)碳纖維腹板固定裝置固定，觀察結(jié)果表明在15～45 Gy照射時(shí)IMRT計(jì)劃受照射的小腸劑量和平均劑量?jī)?yōu)于3DCRT。因此，采用IMRT治療時(shí)，碳纖維腹板固定對(duì)小腸劑量有進(jìn)一步的改善。

本文選擇層分類(lèi)途徑使用一個(gè)非對(duì)稱(chēng)、7束光排列、附加勵(lì)磁消除前向光束，減少了光束通過(guò)前段小腸內(nèi)容物或通過(guò)腹部固定裝置進(jìn)入。最近發(fā)布的IMRT研究證實(shí)與3DCRT比較，IMRT采用5束或9束射線在V40Gy劑量照射時(shí)可以減少小腸平均劑量〔6〕。在本研究中還發(fā)現(xiàn)IMRT可以減少潛在毒性誘導(dǎo)的中等或低劑量放射的小腸體積。同時(shí)，IMRT有更好的PTV覆蓋靶區(qū)、同質(zhì)性和適形性，本文結(jié)果也支持IMRT的劑量?jī)?yōu)勢(shì)，特別采用俯臥腹板術(shù)時(shí)。本研究中，PTVs的外放間距有7 mm，大于經(jīng)典的3FBB射野治療體積。由于經(jīng)典3FBB射野一直有極好結(jié)果，一種解釋是，RTOG指南為肛門(mén)直腸制定的IMRT勾畫(huà)的靶體積比需要的更大。另一選擇是，正如本文所發(fā)現(xiàn)，射線可以覆蓋更多的復(fù)雜的PTV體積靶區(qū)但不增加小腸等危及器官的受照射劑量。通過(guò)采用IMRT計(jì)劃而不增加急性和長(zhǎng)期毒性是可能的。當(dāng)然，獲得這方面的長(zhǎng)期臨床數(shù)據(jù)的證實(shí)也是必要的。另外需要指出的是，IMRT的應(yīng)用不會(huì)自動(dòng)考慮正常組織的劑量，而非常大的靶體積事實(shí)上可以導(dǎo)致正常組織受照射絕對(duì)體積增大。這也突出了在標(biāo)準(zhǔn)化治療中靶區(qū)設(shè)置一致的重要性。

IMRT的一個(gè)潛在問(wèn)題是累積劑量，較大體積的正常組織暴露于低劑量的射線下可以增加繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生率〔7〕。另一潛在問(wèn)題是在層級(jí)運(yùn)動(dòng)時(shí)靜態(tài)場(chǎng)調(diào)強(qiáng)適形治療光束傳遞時(shí)間比3DCRT要長(zhǎng)。這一點(diǎn)可以通過(guò)體積調(diào)制弧形治療技術(shù)解決。直腸癌輔助療法IMRT計(jì)劃在靶區(qū)的覆蓋率、同質(zhì)性和適形性方面比3DCRT要優(yōu)，同時(shí)，也可以降低鄰近危及器官的劑量?？紤]到對(duì)小腸的毒性，IMRT聯(lián)合采用俯臥腹板固定技術(shù)有很大的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值.

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