陳紅濤 廖怡鋒 張紅雨

結(jié)直腸癌是消化道常見(jiàn)的惡生腫瘤，不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(MCRC)自然生存期為5～6個(gè)月。化學(xué)治療在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中有著重要的地位，通過(guò)化療，可把MCRC的總生存期提高到20個(gè)月左右。目前對(duì)MCRC有效的藥物并不多，常用的僅三類:氟脲嘧啶類(5-Fu或卡培他濱)，奧沙利鉑和伊立替康。研究表明[1]，不論一線治療如何選擇，只要三種藥物全用到，即可獲取最長(zhǎng)生存期。隨著化療的發(fā)展進(jìn)入平臺(tái)期，靶向藥物如西妥昔單抗和貝伐珠單抗在MCRC治療中取得了令人鼓舞的進(jìn)展，把患者的總生存進(jìn)一步提高到24個(gè)月左右。但靶向藥物昂貴的價(jià)格，使得大多數(shù)患者沒(méi)有能力應(yīng)用靶向治療。當(dāng)三種化療藥物均出現(xiàn)耐藥時(shí)，對(duì)于如何選擇治療方案，目前臨床并沒(méi)有成熟的資料可供參考。

已有研究報(bào)道，采用小劑量的化療藥物持續(xù)應(yīng)用可有效延長(zhǎng)患者腫瘤進(jìn)展時(shí)間[4]。本研究采用低劑量5-FU持續(xù)靜脈滴注方式治療MCRC，對(duì)有效者采取維持治療，取得較好療效，報(bào)告如下。

1 方法

1.1 臨床資料 全組患者17例，為本院2007年12月至2012年8月收治的病例，其中包括結(jié)腸癌12例，直腸癌5例，男性9例，女性8例，年齡29～72歲，中位年齡56歲，所有病例均經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為結(jié)直腸癌，臨床分期評(píng)價(jià)為不可切除的晚期患者;所有病例既往均接受過(guò)2個(gè)以上含5-Fu(包括卡培他濱)類藥物、奧沙利鉑及伊立替康方案化療，有可測(cè)量轉(zhuǎn)移灶，無(wú)化療禁忌指征。入組病例預(yù)計(jì)生存時(shí)間均在3個(gè)月以上。所有患者ECOG評(píng)分≤2分，血常規(guī)，肝、腎功能，心電圖檢查正常。

1.2 治療方法 所有患者均采用深靜脈置管，5-Fu 200 mg/m2/d經(jīng)便攜式微量泵靜脈持續(xù)滴注(continuous infusion，CI)，化療前、后均無(wú)需予止嘔劑等預(yù)處理。每30 d為1周期，每個(gè)患者至少完成一周期治療后評(píng)價(jià)療效，有效及疾病穩(wěn)定者繼續(xù)治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副作用停止用藥?；熎陂g常規(guī)復(fù)查血常規(guī)、心電圖、肝、腎功能。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，以(CR+PR)為有效率(RR)，以(CR+PR+SD)為臨床獲益率，毒副反應(yīng)按照NCI統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)毒性。

1.4 觀察項(xiàng)目每周期化療前行血、尿和便常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查，化療期間每周查血常規(guī)1次。首次化療前及化療每周期后進(jìn)行相關(guān)的檢查(胸片、B超、CT)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效全組17例均按計(jì)劃完成治療方案;其中CR 0例，PR 2例(11.7%)，SD7 例(41.1%)，PD 8 例(47.2%)，臨床獲益率(CR+PR+SD)52.8%(詳見(jiàn)表1);中位無(wú)進(jìn)展生存期為60天(見(jiàn)圖1)。其中最長(zhǎng)2例治療時(shí)間分別為155天和180天。

2.2 毒副反應(yīng)治療后的主要毒副反應(yīng)為口腔黏膜炎，發(fā)生率為11.7%，Ⅰ～Ⅱ級(jí);手足綜合征發(fā)生率為23.5%，Ⅰ～Ⅱ級(jí)，僅有3例患者出現(xiàn)輕度惡心反應(yīng)，無(wú)需止嘔處理;未見(jiàn)血液學(xué)毒性;未見(jiàn)其他毒副反應(yīng)(詳見(jiàn)表2)。無(wú)一例患者因毒副反應(yīng)中斷治療。

圖1 患者無(wú)進(jìn)展生存曲線，中位無(wú)進(jìn)展生存期為60天

表1 低劑量5-FU持續(xù)靜脈滴注治療晚期晚期結(jié)直腸癌的療效(例，%)

表2 低劑量5-FU持續(xù)靜脈滴注治療晚期結(jié)直腸癌的毒副反應(yīng)(例，%)

3 討論

不可切除的MCRC治療在伊立替康和奧沙利鉑問(wèn)世前，使用5-Fu單藥超過(guò)40年;使用醛氫葉酸增效后，5-Fu單藥有效率在20%左右，總生存在11個(gè)月左右[5]。采用含伊立替康或/和奧沙利鉑+5-Fu方案治療[1]，不論是聯(lián)合或是序貫用藥，患者總生存期可提高至20個(gè)月左右。研究表明，對(duì)于一線治療，兩種方案差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但有相當(dāng)一部分患者在伊立替康和奧沙利鉑方案耐藥后仍有治療的需求。BOND研究表明[6]，三線治療采用西妥昔單抗+伊立替康，相對(duì)于單用伊立替康，患者仍可獲益(PFS 4.1月 VS 1.5月)。但靶向治療昂貴的價(jià)格，使得大部分患者沒(méi)有能力應(yīng)用。常規(guī)含5-Fu類方案治療失敗后再用小劑量長(zhǎng)期滴注5-Fu方案治療的臨床研究，文獻(xiàn)報(bào)道較少。

本研究共入組17例患者，均為對(duì)伊立替康和奧沙利鉑耐藥的結(jié)直腸癌患者，入組前均已應(yīng)用至少二個(gè)以上的方案治療。采用5-Fu 200 mg/m2/d持續(xù)靜脈滴注治療，有效率為11.7%，獲益率為52.8%，中位PFS為60 d。特別是兩例PR患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為155 d和180 d，療效明顯。

對(duì)于難治或復(fù)發(fā)的MCRC患者，除非腫瘤進(jìn)展時(shí)間大于6個(gè)月，否則一般不再選用已用過(guò)的化療藥物。在本研究中，對(duì)于采用標(biāo)準(zhǔn)含5-Fu方案(或Xeloda)化療難治或復(fù)發(fā)的患者，接著應(yīng)用低劑量5-Fu持續(xù)滴注，仍然取得了令人鼓舞的效果，其作用機(jī)制顯然不能用5-Fu抑制DNA合成或RNA來(lái)解釋。

抗血管生成化療是近幾年來(lái)腫瘤治療研究的一個(gè)熱點(diǎn);化療藥物在低劑量、長(zhǎng)時(shí)間接觸中可選擇性的抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能[7]。在一些小規(guī)模的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，低劑量節(jié)律化療單用或聯(lián)合應(yīng)用在進(jìn)展期乳腺癌、前列腺癌、卵巢腫瘤顯示了療效與低毒性[8，9]。目前有關(guān)低劑量5-FU抗血管生成的研究報(bào)道尚不多見(jiàn)。Ooyama等[10]報(bào)道在臨床前研究中，S-1和卡培他濱采用小劑量持續(xù)應(yīng)用方式可使動(dòng)物腫瘤微血管數(shù)目減少，腫瘤的血管內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)亡增加，凝血酶敏感蛋白(TSP-1)表達(dá)明顯上調(diào)，S-1和卡培他濱有可能是通過(guò)誘發(fā)TSP-1而產(chǎn)生抗血管生成作用，從而產(chǎn)生抑瘤效果。S-1、卡培他濱在體內(nèi)均是代謝為5-Fu起作用，因此低劑量5-Fu持續(xù)靜脈滴注可能是通過(guò)誘發(fā)TSP-1而產(chǎn)生抗血管生成作用，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤生長(zhǎng)的作用。

本研究中主要副反應(yīng)為I～Ⅱ級(jí)口腔黏膜炎和手足綜合征，不需要預(yù)防性用止嘔劑，最長(zhǎng)1例持續(xù)使用達(dá)6個(gè)月，無(wú)傳統(tǒng)化療常見(jiàn)的脫發(fā)、惡心、嘔吐及血液學(xué)毒性;也無(wú)抗血管生成藥物如貝伐單抗所伴有的高血壓、蛋白尿、出血及胃腸穿孔的副反應(yīng)。耐受性良好。

對(duì)于進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者，應(yīng)用持續(xù)低劑量5-Fu靜脈滴注療效令人鼓舞，耐受性好，可門(mén)診維持使用，費(fèi)用低，值得進(jìn)一步研究。

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