呂卓辰，羅 艷，薛慶生，于布為

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院麻醉科，上海 200025)

自1985年美國的Uemura［1］等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，妊娠大鼠接觸亞麻醉濃度的氟烷可影響新生大鼠大腦神經(jīng)細胞的突觸發(fā)育以來，目前已從細胞培養(yǎng)、組織培養(yǎng)、動物實驗、臨床研究及流行病學(xué)調(diào)查等諸多領(lǐng)域得到證據(jù)，顯示麻醉藥物能夠誘導(dǎo)廣泛的神經(jīng)細胞凋亡，對處于大腦發(fā)育期的胎兒產(chǎn)生不同程度的中樞抑制作用［2-3］，引起了包括麻醉學(xué)、產(chǎn)科學(xué)、兒科學(xué)等諸多專家學(xué)者的關(guān)注。

近年來，隨著孕婦妊娠期間接受非產(chǎn)科手術(shù)、病理產(chǎn)科和急癥產(chǎn)科的日益增多，包括全身麻醉藥物在內(nèi)的諸多麻醉藥物在孕婦中的應(yīng)用越來越多。毋庸置疑，產(chǎn)科麻醉用藥的安全性問題是一個需要最大確定性的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，但由于倫理的限制，其相關(guān)資料卻并不多見。為此，本文將概括目前臨床常用麻醉藥物胎盤轉(zhuǎn)運情況的研究進展，并簡要介紹有關(guān)胎盤屏障通透性的研究方法。

1 胎盤屏障

胎盤是胎兒與母體之間進行物質(zhì)交換的器官，由羊膜、葉狀絨毛膜和底蛻膜構(gòu)成，具有物質(zhì)轉(zhuǎn)運、代謝、分泌、防御以及合成功能［4］。人類與靈長類、嚙齒類動物同屬絨毛胎盤［5］，這是動物實驗中普遍使用靈長類和嚙齒類動物研究胎盤屏障通透性的原因之一。

1.1 生理解剖 在胎盤內(nèi)，母體循環(huán)經(jīng)由子宮螺旋動脈、絨毛間隙、子宮螺旋靜脈組成，胎兒循環(huán)經(jīng)由臍動脈、絨毛血管、臍靜脈組成。由于胎盤屏障的分隔，胎兒血與母血互不直接相通，主要通過胎兒小葉絨毛處的絨毛合體滋養(yǎng)細胞無核區(qū)胞質(zhì)、合體滋養(yǎng)層基膜、絨毛間質(zhì)、毛細血管基膜和毛細血管內(nèi)皮細胞5層結(jié)構(gòu)進行物質(zhì)交換。

圖1 胎盤屏障的解剖結(jié)構(gòu)［27］

1.2 胎盤發(fā)育 人類胎盤的發(fā)育分為兩個時期:從受精至第2月末為胚胎期，從第3月至出生為胎兒期。胚胎期的胎盤不具備屏障功能，母體內(nèi)幾乎所有的藥物及其他化學(xué)成分均能通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，容易引起胎兒嚴(yán)重畸形、死胎或流產(chǎn)。胎兒期的胎盤開始行使屏障功能，但許多藥物仍然能夠通過胎盤，不利的環(huán)境因素、化學(xué)物質(zhì)也同樣會直接或間接危害胎兒的發(fā)育。

人類胚胎的神經(jīng)管發(fā)育始于妊娠第5周，尤其在缺氧、創(chuàng)傷、病理妊娠等情況下，胎盤毛細血管的完整性破壞，造成非選擇性的胎盤轉(zhuǎn)運，使藥物更容易通過胎盤［4］。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明［6］，有將近50%的孕婦在孕期接受過藥物治療，其中4%的藥物在動物實驗或人類研究中具有潛在的胎兒毒性，這一數(shù)據(jù)使得探究胎盤屏障通透性問題具有重要的現(xiàn)實意義。

1.3 胎兒循環(huán) 胎兒循環(huán)的特點決定了藥物在胎兒體內(nèi)的分布。來自胎盤的臍靜脈中，50%以上流經(jīng)肝臟，剩余血液經(jīng)靜脈導(dǎo)管流入下腔靜脈。流經(jīng)肝臟的血內(nèi)藥物大部分被迅速代謝清除，其余藥物經(jīng)體循環(huán)到達心腦等器官。因此，經(jīng)臍靜脈血中測得的血藥濃度高于經(jīng)胎兒體循環(huán)后測得的臍動脈血藥濃度，為此，胎兒循環(huán)的特殊結(jié)構(gòu)一定程度上保護了胎兒器官免受高濃度藥物的影響［4］。

2 常用麻醉藥物胎盤轉(zhuǎn)運情況研究

高濃度、小分子量(小于500 u)、離子化程度低、脂溶性高及蛋白結(jié)合率低的麻醉藥物能夠促進胎盤轉(zhuǎn)運，反之，低濃度、大分子量、離子化程度高、脂溶性低及蛋白結(jié)合率高會阻礙麻醉藥物通過胎盤。同時，還有許多其他因素通過藥物的吸收、分布、代謝和排泄等方面影響母體與胎兒的血藥濃度:(1)母體因素:母體血藥濃度、給藥途徑、合并用藥、妊娠相關(guān)疾病。(2)胎盤因素:成熟度、代謝能力、血流動力學(xué)情況。(3)胎兒因素:胎肝成熟度、對藥物的攝取程度、體內(nèi)分布、代謝和排泄能力。

在麻醉藥物的胎盤轉(zhuǎn)運研究中，通常通過測定胎兒與母體血藥濃度比(F/M ratio)來反映藥物的胎盤轉(zhuǎn)運情況［7］。分娩過程中在胎兒離開母體即刻，通過外周靜脈采集母體血樣(MV)，通過臍靜脈(UV)或臍動脈(UA)采集胎兒血樣，其中UV代表藥物通過胎盤的代謝情況，UA代表藥物在胎兒體內(nèi)的代謝情況。有了這些部位采集的具體數(shù)據(jù)，就可以根據(jù)已知的給藥劑量、給藥時間和采樣時間，進一步計算相關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)。

2.1 靜脈麻醉藥

2.1.1 丙泊酚 丙泊酚靜脈給藥后，首相迅速分布(半衰期2～4 min)，2 min后血藥濃度達峰值，然后迅速消除(半衰期30～60 min)。研究顯示［8］，無論單次誘導(dǎo)還是誘導(dǎo)后持續(xù)泵注，丙泊酚在UV和MV中的血藥濃度比均約為0.70，表明丙泊酚極易通過胎盤屏障。單次誘導(dǎo)時，UA的血藥濃度平均為0.42 mg·L-1，稍高于UV(UA/UV=1.09)，提示已經(jīng)分布到胎兒組織中的丙泊酚又再分布到胎盤循環(huán)中。單次誘導(dǎo)后持續(xù)泵注時，UA的血藥濃度平均為0.78 mg·L-1，稍低于UV(UA/UV=0.70)，提示胎兒有對丙泊酚持續(xù)攝取和代謝的能力。持續(xù)輸注丙泊酚分娩后2 h采集的新生兒足跟血中，丙泊酚的濃度僅為分娩時UA血藥濃度的十分之一，提示藥物在新生兒體內(nèi)被迅速代謝清除。一般認(rèn)為，臨床使用誘導(dǎo)劑量小于2.5 mg·kg-1，維持劑量小于6 mg·kg-1·h-1是安全有效的［9］。

2.1.2 氯胺酮 氯胺酮靜脈給藥后，首相分布迅速(半衰期2～11 min)，1 min后血藥濃度達到峰值，消除半衰期186 min。目前暫無人類氯胺酮胎盤轉(zhuǎn)運的藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)，但已知氯胺酮能快速通過胎盤，對心血管和呼吸系統(tǒng)有擬交感作用，尤其適用于低血容量和哮喘患者。臨床使用誘導(dǎo)劑量1～1.5 mg·kg-1安全有效，對有出血傾向的產(chǎn)婦尤其適用［9］。

2.1.3 硫噴妥鈉 硫噴妥鈉靜脈給藥后分布迅速(半衰期8.5 min)，1 min后在胎兒血中出現(xiàn)峰值，消除緩慢。Kosaka等［10］研究顯示，硫噴妥鈉4 mg·kg-1經(jīng)母體靜脈注射后，第30 s至第90 s內(nèi)UV血藥濃度從0 mg·L-1升至13.8 mg·L-1，然后迅速下降;UA血藥濃度在注射后50 s能夠測得，在3.5 min時達峰值7.8 mg·L-1，然后緩慢下降。提示硫噴妥鈉能夠迅速通過胎盤，且胎兒有對硫噴妥鈉攝取和代謝的能力。一般推薦臨床使用誘導(dǎo)劑量小于4 mg·kg-1安全有效［9］。

2.2 吸入麻醉藥

2.2.1 鹵化麻醉藥 Daizou等對行剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦進行研究［11］，顯示分別吸入0.5%氟烷、1%恩氟烷、0.8%七氟烷和0.6%異氟烷進行麻醉誘導(dǎo)后，UV與MA血藥濃度之比分別為0.44、0.49、0.38和0.27，一旦使4種吸入麻醉藥的作用時間保持一致(13 min)，顯示UV與MA血藥濃度比值均為0.4，提示其胎盤通透程度相似。Dwyer等進一步研究發(fā)現(xiàn)［12］，比較吸入麻醉藥臍靜脈分壓(Puv)與產(chǎn)婦吸入氣體總壓力(Pi)的比值，顯示接受0.8%異氟烷麻醉誘導(dǎo)的產(chǎn)婦為0.32，而接受0.5%氟烷麻醉誘導(dǎo)的產(chǎn)婦為0.26，提示異氟烷比氟烷更容易吸收。

2.2.2 其他麻醉藥 對吸入麻醉藥的胎盤通透性研究數(shù)據(jù)非常匱乏，除了鹵化麻醉劑，目前臨床常用的氧化亞氮暫無人類胎盤轉(zhuǎn)運的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，但顯示70%氧化亞氮能迅速通過胎盤屏障，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格限制麻醉誘導(dǎo)至分娩的時間。目前普遍采用的小劑量鹵化麻醉藥復(fù)合氧化亞氮維持麻醉，能夠降低氧化亞氮的抑制效應(yīng)，同時降低鹵化麻醉藥引起的子宮收縮乏力［4］。一般推薦臨床使用低劑量(小于0.75 MAC)的吸入麻醉藥，能夠在保證新生兒安全的基礎(chǔ)上維持麻醉深度，且不增加術(shù)中及產(chǎn)后出血［9］。

2.3 麻醉性鎮(zhèn)痛藥

2.3.1 芬太尼 芬太尼靜脈給藥后，1 min內(nèi)在胎兒血中能夠測到，5 min達到峰值，維持30～60 min。除非娩出前立即靜脈給予大劑量芬太尼(大于1 μg·kg-1)，否則不會對新生兒產(chǎn)生明顯影響［4］。對硬膜外途徑給予芬太尼的剖宮產(chǎn)研究顯示［13］，經(jīng)硬膜外腔注射0.1 mg芬太尼，其分布半衰期為13.5 min，消除半衰期為192.5 min，MV血藥濃度為0.310 μg·L-1，UV 血藥濃度為 0.245 μg·L-1，UV 與 MV之比為0.892，提示芬太尼能迅速通過硬膜外腔吸收入血，其中約90%的藥物能迅速通過胎盤屏障。

2.3.2 瑞芬太尼 瑞芬太尼靜脈給藥后30 s起效，峰值效應(yīng)時間1 min，作用時間持續(xù)3～5 min，半衰期3～5 min，停藥后迅速消除。對硬膜外麻醉復(fù)合瑞芬太尼的剖宮產(chǎn)研究顯示［14］，以 0.1 μg·kg-1·min-1瑞芬太尼持續(xù)泵注，UV 與MA血藥濃度之比為0.88±0.87，提示瑞芬太尼極易通過胎盤屏障;UA與UV血藥濃度之比為0.29±0.07，提示瑞芬太尼在胎兒體內(nèi)快速代謝或再分布，說明胎兒也具備代謝瑞芬太尼的能力。

2.4 肌肉松弛劑 肌肉松弛劑多為大分子量、低脂溶性、高解離度的藥物，臨床常用劑量未發(fā)現(xiàn)其通過胎盤屏障。去極化肌松藥琥珀膽堿(分子量397 u)，非去極化肌松藥如維庫溴銨(分子量637 u)、羅庫溴銨(分子量609 u)、順苯磺酸阿曲庫銨(分子量1 243 u)等，臨床常用劑量均未觀察到明顯的新生兒抑制作用發(fā)生。

2.5 局部麻醉藥 各種局部麻醉藥物均能夠通過胎盤，主要受pKa、母體和胎兒pH以及蛋白結(jié)合率的影響［4］。與布比卡因和羅哌卡因相比，利多卡因在人體中pKa較低、蛋白結(jié)合率較低(70%)，這樣的生化特性使其更加容易通過胎盤。研究顯示［15］，以0.75%羅哌卡因和0.5%布比卡因分別行硬膜外阻滯，母體血藥濃度均在15～30 min內(nèi)達高峰，UV與MV血藥濃度之比分別為0.42±0.12和0.48±0.15，遠低于可致中樞神經(jīng)毒性反應(yīng)的濃度。通過鞘內(nèi)或硬膜外腔注射局部麻醉藥物，正常情況下很少吸收入血，對新生兒的影響可以忽略不計。

2.6 產(chǎn)科相關(guān)麻醉輔助藥物 大多數(shù)麻醉輔助用藥均容易通過胎盤屏障，母體給予麻黃堿、去氧腎上腺素、阿托品、抗組胺類藥物等均可轉(zhuǎn)運至胎兒［4］。臨床研究顯示，無論應(yīng)用微泵持續(xù)輸注［16］(麻黃堿維持4 g·L-1，去氧腎上腺素維持50 mg·L-1)或分次推注［17］(麻黃堿每次 5 ～10 mg，去氧腎上腺素每次50～100 μg)的方式維持母體基礎(chǔ)血壓，顯示兩者對治療低血壓同樣有效，與麻黃堿組相比，去氧腎上腺素組的胎兒酸中毒發(fā)生率更低。

3 胎盤屏障通透性研究方法

3.1 人類研究

3.1.1 在體研究 上述測定胎兒與母體血藥濃度比(F/M ratio)的方法，能夠用來反映母體與胎兒循環(huán)中的血藥濃度情況。除此之外，通過獲取胎盤標(biāo)本測定胎兒與胎盤血藥濃度比、母體與胎盤血藥濃度比，通過獲取羊水標(biāo)本測定胎兒與羊水血藥濃度比、母體與羊水血藥濃度比，也能夠間接反映血藥濃度情況。

3.1.2 離體研究 包括胎盤子葉灌注模型(單側(cè)開放循環(huán)、雙側(cè)閉合循環(huán))、滋養(yǎng)層組織培養(yǎng)等。

胎盤子葉灌注模型［18］選取剛娩出的、完整的健康人胎盤，用灌流液沖洗，模擬人體子宮內(nèi)各種條件建立母體和胎兒的血液循環(huán)，在母體側(cè)灌流液中加入一定濃度的待測藥物，待平衡一段時間后，從胎兒側(cè)灌流液中抽取樣本，即可測得藥物的濃度以確定其胎盤通透性。

滋養(yǎng)層組織的研究樣本包括:胎盤切片、合體滋養(yǎng)層組織切片、微絨毛膜囊泡、亞細胞結(jié)構(gòu)如微粒體等。前三者廣泛運用于評估藥物的胎盤通透性研究，而微粒體樣本多運用于研究藥物的代謝。

3.2 動物實驗

3.2.1 在體實驗 目前大多選擇在體血管插管法，能夠?qū)崟r獲得動物母體與胎兒血藥濃度。選用犬類［19］、羊類［20］、靈長類［21］等體型較大的動物建立模型，將妊娠動物麻醉后行股動靜脈或頸動靜脈置管，同時對胎兒進行股動靜脈置管，待麻醉恢復(fù)動物蘇醒后，可于分娩時采集血樣行血藥濃度測定，能夠?qū)游锏奶ケP屏障通透性研究提供可靠的數(shù)據(jù)。

3.2.2 離體實驗 滋養(yǎng)層組織培養(yǎng)能夠研究藥物在胎盤組織中的吸收能力，間接反映胎盤通透性情況。植入后全胚胎培養(yǎng)方法將動物胚胎組織完整取出，暴露于不同的處理因素，一段時間后評估胚胎的各項數(shù)據(jù)及檢測指標(biāo)。

3.3 影像學(xué)研究 研究認(rèn)為，超聲造影技術(shù)中使用的造影劑在正常情況下不能透過胎盤屏障［22］。有學(xué)者運用實時超聲造影連續(xù)脈沖對比技術(shù)(CPS)合并SonoVue造影劑，利用造影劑與紅細胞相似的流變學(xué)特征，計算造影劑灌注的各種參數(shù)，實時評估胎盤血流灌注的情況［23］。還有學(xué)者運用PET和MRI配準(zhǔn)技術(shù)［24］，利用18F-FDG示蹤劑對待測藥物進行標(biāo)記，通過全身顯影的方法將解剖與功能相結(jié)合，提供藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的信息。

3.4 藥物濃度測定方法 科研及臨床廣泛應(yīng)用的血藥濃度測定方法包括高效液相色譜法(HPLC)、氣相色譜法(GC)、色譜質(zhì)譜聯(lián)用法(LC-MS，LC-MS/MS，GC-MS，GC-MS/MS)和熒光分光光度法等。由于以上方法只能提供時間點的藥物濃度信息，數(shù)據(jù)分散，容易造成信息丟失。有學(xué)者進行了實時監(jiān)測呼氣中丙泊酚及其揮發(fā)性代謝物的可行性研究，利用質(zhì)子遷移反應(yīng)-質(zhì)譜(PTR-MS)技術(shù)［25］和離子分子反應(yīng)-質(zhì)譜(IMR-MS)技術(shù)［26］，研究呼氣中低濃度(ppb級)待測藥物的含量，無疑對無創(chuàng)靜脈麻醉藥物監(jiān)測技術(shù)方面提供了全新的思路。

4 總結(jié)與展望

全身麻醉藥物對新生兒影響的研究是麻醉學(xué)、產(chǎn)科學(xué)、兒科學(xué)密切關(guān)注的話題?？偨Y(jié)現(xiàn)有的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的全身麻醉藥物都能夠通過胎盤屏障，對新生兒產(chǎn)生潛在的神經(jīng)毒性，在今后的研究中，應(yīng)當(dāng)以提供準(zhǔn)確的全身麻醉藥物胎盤轉(zhuǎn)運的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)為目標(biāo)，為評估準(zhǔn)確的暴露時間和暴露劑量提供參考。隨著全身麻醉藥物在產(chǎn)科麻醉中應(yīng)用的不斷增加，對全身麻醉藥物胎盤轉(zhuǎn)運情況的研究將在麻醉學(xué)、產(chǎn)科學(xué)和兒科學(xué)中發(fā)揮積極的作用，為指導(dǎo)臨床安全用藥提供重要參考。

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