郭章寶， 葉茂斌， 陳 博， 徐 莉， 薛 崢， 卜碧濤， 唐榮華

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430030

線粒體腦肌?。╩itochondrial encephalomyopathy）是一種由線粒體DNA 或核DNA 缺陷導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能障礙，使呼吸鏈或氧化磷酸化紊亂，導(dǎo)致ATP生成不足引起的肌肉疾病。本病有十余種類型，但以由Pavlakis等［1］在1984年首次描述的線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（Mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis and stroke－like episodes syndrome，MELAS）最為常見。患者預(yù)后差別較大，常死于反復(fù)感染，卒中樣發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)，但早期難以診斷，早期診斷和及時治療能延緩疾病進程，改善生活質(zhì)量［2］。本文通過對我科6 例確診為MELAS的臨床資料進行回顧性分析，旨在加深對本病的認識，提高早期診斷水平。

1 臨床資料

1.1 6例患者的主要臨床資料

2007 年6 月到2012 年9 月我科確診為MELAS的6例患者的主要臨床資料見表1。

1.2 典型病例

1.2.1 一般情況 患者，男，9歲，因突發(fā)“左上肢無力7d、口角抽搐1d”于2012年9月27日入院。左上肢無力、靈活性差，伴有吐字不清，癥狀呈持續(xù)性，1d前出現(xiàn)口角不自主抽搐，伴有面肌痙攣，每天發(fā)作10余次，每次持續(xù)數(shù)分鐘，可自行緩解，發(fā)作后未訴明顯不適。來我院急診就診，行頭顱CT 示右側(cè)額顳葉及左側(cè)枕葉、雙側(cè)頂葉可見多發(fā)性低密度影，收住入院。發(fā)病以來，無畏寒、寒顫，睡眠食欲欠佳，大小便可。既往史：自幼學(xué)習(xí)成績差，不會進行10以內(nèi)運算，不會寫名字，出生時順產(chǎn)，無缺氧及窒息病史，無產(chǎn)傷病史。無傳染病接觸史，無食物及藥物過敏史，無外傷史。家族史：患者外婆（Ⅰ2）有糖尿病和癲癇病史，患者媽媽（Ⅱ2）有糖尿病、耳聾病史和身材矮小，患者妹妹（Ⅲ2）有類似病史。患者家系圖譜見圖1。

表1 6例MELAS的主要臨床資料Table 1 The main clinical data of the 6cases of MELAS

圖1 患者家系圖譜Fig.1 Family pedigree of a MELAS patient

1.2.2 入院查體 體溫36.2℃，脈搏90次／min，呼吸20次／min，血壓81／56 mmHg，發(fā)育遲緩，身材矮小，身高95cm，體重18kg。淺表淋巴結(jié)無腫大，全身皮膚黏膜無黃染、皮疹、出血點及瘀斑，心肺未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，反應(yīng)遲鈍，吐字不清，認知功能檢查不配合。顱神經(jīng)檢查未見異常，左上肢肌力4級，肌張力增高，余肢體肌力5 級，肌張力正常。腱反射活躍對稱，病理征陰性，感覺及共濟運動陰性。

1.2.3 輔助檢查 ①血乳酸8.79 mmol／L 升高（正常范圍：0.50～2.20mmol／L）。心臟彩超正常。腦電圖中－重度異常（高幅慢波及δ波）。②影像學(xué)檢查，2012年9月27日頭顱CT 示右側(cè)額顳葉及左側(cè)枕葉、雙側(cè)頂葉多發(fā)性低密度影。2012年10月4日頭顱CTA 正常。頭顱MRI示右側(cè)顳頂葉、島葉，左側(cè)頂枕葉大片狀長T1長T2信號灶（圖2A、B），T2FLAIR 序列亦呈高信號（圖2C、E），增強掃描病變呈腦回樣強化（圖2G），DWI序列右側(cè)顳頂葉及島葉陳舊病灶呈高信號，左側(cè)活動期病灶呈低信號（圖2F），左側(cè)枕葉病變低信號。頭顱MRS示右側(cè)顳頂葉病變區(qū)NAA 峰降低，NAA／Cr＝0.90，可見明顯升高的乳酸峰（圖2D，TE＝35ms）和倒置的乳酸峰（圖2H，TE＝144 ms）；左側(cè)枕葉病變區(qū)NAA 峰降低，NAA／Cr＝0.78，乳酸峰升高。

1.2.4 基因檢測 對線粒體 mtDNA 基因A3243G、T3271C、A8344G 和T8356C 突變位點進行檢測?；颊撸á?）、媽媽（Ⅱ2）和妹妹（Ⅲ2）存在A3243G 突變，其余檢測位點未見異常。見圖3。

1.2.5 肌肉活檢 電鏡示部分肌細胞膜下線粒體顯著增多，形態(tài)不規(guī)則，大小不一（圖4A）。蘇木精－伊紅染色：有數(shù)量較多（約10%）的肌纖維呈破碎紅纖維（RRF）樣。Gomori染色：部分肌纖維呈典型RRF 樣外觀（圖4B）。NADH 染色：有較多濃染或萎縮肌纖維，呈RRF 樣外觀。SDH 染色：約30%肌纖維呈RRF 樣外觀，肌束膜血管著色（SSVs）（圖4C）。COX 染色：約30%肌纖維異常染色，有少數(shù)呈RRF，肌束膜血管著色。余染色未見明顯異常。

圖2 患者頭顱磁共振檢查結(jié)果Fig.2 Brain MRI images of a MELAS patient

圖3 基因檢測發(fā)現(xiàn)mtDNA 基因A3243G 突變Fig.3 Identification of the mtDNA A3243G mutation in a MELAS patient

圖4 患者電鏡和病理切片檢查結(jié)果Fig.4 Electron microscopic and pathological results of a MELAS patient

2 治療

患者確診后均給予大量維生素、ATP 針劑、輔酶Q10、丁苯酞軟膠囊改善代謝，并給予抗癲癇等對癥支持治療，出院時患者癥狀均改善。

3 討論

線粒體疾病是母系遺傳性疾病，從家系圖譜能證實。但因“異質(zhì)性”（在不同的組織和不同的時間mtDNA 突變的比率不同）和“閾效應(yīng)”（突變達到一定的水平才能出現(xiàn)臨床癥狀）導(dǎo)致它可散在發(fā)病，且臨床表現(xiàn)千差萬別，難以早期診斷［3］。典型的MELAS一般以青少年發(fā)病常見，臨床表現(xiàn)以腦卒中樣發(fā)作、癲癇、肌無力、精神異常、偏頭痛等常見，有些出現(xiàn)耳聾、視力下降、糖尿病、發(fā)育遲緩和心臟病等［4－5］。MELAS最初診斷標(biāo)準(zhǔn)：①40歲以前腦卒中樣發(fā)作；②臨床有癲癇發(fā)作或癡呆等腦病表現(xiàn)；③血乳酸增高或肌肉活檢顯示有RRF證據(jù)［6］。本組病例平均發(fā)病年齡27.33歲，以青少年發(fā)病多見，2例患者40歲以后發(fā)病?；颊咭约o力或行走不穩(wěn)首診，其中2例以卒中樣發(fā)作起病，臨床還出現(xiàn)抽搐、視力下降、發(fā)育遲緩、身材矮小、腦病、精神異常、糖尿病等表現(xiàn)。腦電圖檢查的4例患者出現(xiàn)異常改變，6例患者均出現(xiàn)血乳酸升高。

本組患者病灶分布廣泛，以顳頂葉多見，血管檢查均未見異常。典型病例患者頭顱CT 示多發(fā)低密度灶，頭顱MRI表現(xiàn)為T1WI低信號，T2WI高信號、FLAIR 成像高信號，增強呈腦回樣強化，稱為本病特征性的影像學(xué)改變“層狀壞死”。結(jié)合文獻報道［7］，青少年出現(xiàn)病灶與血管分布不一致的卒中，應(yīng)考慮MELAS。隨著影像學(xué)發(fā)展，磁共振波譜成像（MRS）是目前唯一用以研究活體組織器官代謝和生化變化的方法，它比CT 或MRI能更早發(fā)現(xiàn)病灶，是臨床診斷線粒體疾病的重要手段［8－9］。典型病例患者MRS觀察到病變區(qū)域（右側(cè)顳頂葉、左側(cè)枕葉），甚至正常的腦實質(zhì)（雙側(cè)基底節(jié)區(qū)）出現(xiàn)乳酸峰升高（TE＝35ms）和乳酸峰倒置（TE＝144ms），病變區(qū)NAA／Cr及NAA 峰值降低，Cho及Cr峰值正常，與國外文獻報道一致［3，10］。乳酸峰的出現(xiàn)及升高是局部腦組織氧化磷酸化過程受阻或缺氧的敏感指標(biāo)，它提示代謝性疾病，再結(jié)合臨床表現(xiàn)可早期作出診斷，故不能行肌肉活檢或基因檢測的患者應(yīng)盡早行MRS檢查。

本病確診依賴肌肉活檢時在肌肉纖維中發(fā)現(xiàn)破碎紅纖維（RRF）。RRF是細胞供能下降，線粒體受刺激大量增生、聚集所致，它可見于多發(fā)性肌炎、肌營養(yǎng)不良等疾?。?1］。Petty 等［12］認為，RRF 超過4%可以診斷線粒體肌病。本組患者肌肉活檢組織的電鏡觀察發(fā)現(xiàn)線粒體數(shù)量增多，形態(tài)不規(guī)則，病理染色后均找到RRF，且比例都超過4%，有的患者高達30%。

然而，考慮到活體組織取材的局限性、損傷性和RRF分布的隨機性，對于臨床上高度懷疑MELAS可考慮基因檢測［13］。目前已公布MELAS 相關(guān)mtDNA 突變30種以上（www.mitomap.org），其中80%MELAS 病例由mtDNA 的A3243G 突變引起［14］，故mtDNA 的A3243G 點突變又稱MELAS突變，但mtDNA A3243G 點突變具有明顯的臨床異質(zhì)性，臨床多為非MELAS表現(xiàn)，如糖尿病、耳聾、心肌病、腎病等。本組病例，3例行基因檢測，2例檢測到A3243G 點突變，1例未檢測到突變，考慮與檢測位點不完全有關(guān)，故臨床通過增加基因檢測位點提高陽性率。

該病目前尚無有效治療方法。首先是對癥治療，如用藥物控制癲癇發(fā)作。患者應(yīng)避免選用丙戊酸類抗癲癇藥物，因為這類藥會損傷細胞色素氧化酶的質(zhì)子泵，加重氧化磷酸化損傷，同時因其肝毒性會引起肝功能衰竭［15－16］。其次增加線粒體供能的藥物治療：輔酶Q10、艾地苯醌、L－精氨酸、二氯乙酸及維生素等藥物均可改善MELAS患者的臨床癥狀，但都缺乏大樣本的臨床試驗研究［3］。文獻也報道運動康復(fù)訓(xùn)練及生酮飲食可改善肌無力，但具體效果研究尚少［17］。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，線粒體移植可能會成為一個更有前景的有效治療手段［18］。

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