關(guān)鍵詞：甲狀腺功能亢進(jìn)癥；抗甲狀腺藥物（ATD）；白細(xì)胞減少；粒細(xì)胞減少；粒細(xì)胞缺乏；發(fā)病機(jī)制；治療進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R557文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1007-2349（2013）01-0066-03

甲狀腺功能亢進(jìn)癥是指甲狀腺呈現(xiàn)高功能狀態(tài)，產(chǎn)生和釋放過(guò)多的甲狀腺激素所致的一組疾病。常用的治療方法有3種：抗甲狀腺藥物、放射性同位素碘和手術(shù)治療[1]。國(guó)內(nèi)目前以抗甲狀腺藥物（ATD）為首選方法，主要使用甲巰咪唑（MMI）和丙基硫氧嘧啶（PTU），而其最常見(jiàn)的副作用為白細(xì)胞減少（外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4.0×109/L）、粒細(xì)胞減少（中性粒細(xì)胞數(shù)<2.0×109/L）甚至粒細(xì)胞缺乏（中性粒細(xì)胞數(shù)<0.5×109/L）。有文獻(xiàn)顯示，約5%的甲亢患者使用抗甲狀腺藥物治療時(shí)可能出現(xiàn)白細(xì)胞減少，而0.2%～0.5%的患者甚至可能發(fā)生粒細(xì)胞缺乏[2]。嚴(yán)重者可伴重癥感染而危及生命。西醫(yī)治療一般為減量或停藥、使用升白細(xì)胞的藥物，必要時(shí)給予抗生素或糖皮質(zhì)激素等，待白細(xì)胞上升至正常水平后改為行放射性I131或手術(shù)治療。近年來(lái)，中醫(yī)中藥在治療抗甲狀腺藥物致白細(xì)胞減少方面的研究取得了一定的進(jìn)展，為預(yù)防、治療此副作用提供了更多的手段。本文擬從中西醫(yī)2方面做一概述。

IotcAw9kLjzyaa3/+Q49Xw==1西醫(yī)治療

1.1ATD致白細(xì)胞減少的機(jī)制

1.1.1藥物對(duì)骨髓的毒性作用ATD可選擇性抑制骨髓粒細(xì)胞核酸代謝，導(dǎo)致粒細(xì)胞成熟障礙。

1.1.2藥物的免疫因素藥物作為半抗原與患者白細(xì)胞自身蛋白質(zhì)或附著的蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，使骨髓造血細(xì)胞破壞或成熟受阻，也可直接破壞成熟粒細(xì)胞。如有文獻(xiàn)報(bào)道，PTU誘導(dǎo)的抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體陽(yáng)性與粒細(xì)胞缺乏之間可能存在一定關(guān)聯(lián)[3]。

1.1.3遺傳易感性日本學(xué)者TamaiH等[4]研究發(fā)現(xiàn)，人類白細(xì)胞抗原（HLA）DRb1*08032等位基因與MMI導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥之間存在明顯的相關(guān)性，提示本癥的出現(xiàn)可能存在遺傳易感性。

1.2ATD致白細(xì)胞減少的特點(diǎn)

1.2.1臨床表現(xiàn)一般僅白細(xì)胞減少可無(wú)明顯臨床癥狀。粒細(xì)胞缺乏者常表現(xiàn)為上呼吸道癥狀，如發(fā)熱、咽痛、寒戰(zhàn)等，可伴有咳嗽咳痰；體格檢查除體溫升高、咽充血外，還可見(jiàn)到扁桃體腫大及頸部淋巴結(jié)腫大等。臨床多診斷為急性咽炎、急性扁桃體炎等[5]。如出現(xiàn)明顯的畏寒發(fā)熱癥狀，或體溫持續(xù)高于39℃以上，應(yīng)考慮重癥感染可能。

1.2.2出現(xiàn)時(shí)間ATD誘導(dǎo)的白細(xì)胞減少（包括粒細(xì)胞缺乏），可發(fā)生在服藥的任何時(shí)間，如有文獻(xiàn)報(bào)道可在服用PTU的半年后發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥[6]，亦有發(fā)生于應(yīng)用MMI后的210 d[7]，但臨床上仍以2～12周最常見(jiàn)，故在此期間應(yīng)積極監(jiān)測(cè)血常規(guī)[8]。

1.2.3ATD類型與劑量應(yīng)用MMI和PTU均可致白細(xì)胞減少。有研究表明[9]，粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生率與MMI的起始劑量明顯相關(guān)：起始劑量為30 mg/d，粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生率為4.11%；起始劑量為20 mg/d時(shí)，其發(fā)生率為4.54%；起始劑量為15 mg/d時(shí)，其發(fā)生率為0.36%。高劑量MMI組的粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生率比低劑量組高10倍。有關(guān)PTU的報(bào)道不一。2種藥中哪一種更易發(fā)生白細(xì)胞減少目前尚有爭(zhēng)議，多數(shù)研究顯示MMI較PTU更易發(fā)生白細(xì)胞減少。

1.2.4實(shí)驗(yàn)室檢查外周血、骨髓象及細(xì)菌培養(yǎng)等是診斷及治療的關(guān)鍵。外周血常規(guī)可見(jiàn)白細(xì)胞數(shù)或中性粒細(xì)胞數(shù)減少或缺乏。發(fā)生粒細(xì)胞缺乏時(shí)，骨髓涂片可見(jiàn)核細(xì)胞增生減低，粒細(xì)胞系統(tǒng)明顯減少等現(xiàn)象。血培養(yǎng)可見(jiàn)銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等致病菌[10]。

1.3ATD致白細(xì)胞減少的治療

1.3.1是否需停用ATD各文獻(xiàn)對(duì)停藥的判斷標(biāo)準(zhǔn)不一，徐艷等[11]治療服用ATD后出現(xiàn)白細(xì)胞減少的患者，對(duì)白細(xì)胞數(shù)≥3.0×109/L且中性粒細(xì)胞數(shù)≥1.5×109/L者，視病情停用ATD；對(duì)白細(xì)胞數(shù)<3.0×109/L或中性粒細(xì)胞數(shù)<1.5×109/L者，立即停用ATD，并采用相應(yīng)的升白細(xì)胞藥物治療；David等[12]則認(rèn)為中性粒細(xì)胞<1×109/L時(shí)，應(yīng)立即停藥，如果中性粒細(xì)胞>1.0×109/L，可暫不停藥，密切觀察血常規(guī)，使用效果可靠的升白細(xì)胞藥物，在嚴(yán)密觀察下繼續(xù)ATD治療，經(jīng)一段時(shí)間后中性粒數(shù)可能回升。

1.3.2ATD致白細(xì)胞減少患者可予升白胺、利血生、鯊肝醇、維生素B4等升白細(xì)胞。升白胺為鹽酸小檗堿，具有刺激髓細(xì)胞增殖作用，能提高造血干細(xì)胞集落因子的水平，間接促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞和粒細(xì)胞的增殖；利血生具有促進(jìn)細(xì)胞氧化還原作用，用于治療放、化療引起的白細(xì)胞減少癥等；鯊肝醇為甘油合成藥，具有白細(xì)胞增生作用；維生素B4是核酸的活性部分，參與生物體內(nèi)代謝功能，有助于細(xì)胞生成。但此類升白細(xì)胞藥物并不直接刺激中性粒細(xì)胞祖細(xì)胞分化，所以效果較緩慢。

1.3.3ATD致粒細(xì)胞缺乏患者所有患者在診斷粒缺后均應(yīng)立即停用抗甲狀腺藥物，住院治療。治療包括單間保護(hù)隔離（如有條件應(yīng)入住無(wú)菌層流病房，可減少患者感染機(jī)會(huì)），在血培養(yǎng)結(jié)果明確之前即須經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗生素抗感染，粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療和β受體阻滯劑普萘洛爾治療。此外，由于硫脲類藥物之間存在交叉過(guò)敏現(xiàn)象，因此發(fā)生粒缺的患者不能再次試用任何硫脲類抗甲狀腺藥物[6]。

1.3.3.1關(guān)于G-CSF治療G-CSF是一種多肽的細(xì)胞生長(zhǎng)因子，可特異地調(diào)節(jié)粒細(xì)胞的增殖與分化，增強(qiáng)成熟粒細(xì)胞的功能，廣泛的用于各種原因引起的粒細(xì)胞減少，且較為安全有效。關(guān)于G-CSF的劑量，目前并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。用量范圍可在75～300 μg，1次/d。應(yīng)用G-CSF后，需每24 h監(jiān)測(cè)外周血白細(xì)胞及粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。療程與白細(xì)胞下降的程度有關(guān)，一般需給藥到粒細(xì)胞計(jì)數(shù)完全恢復(fù)正常后停藥[13]。

1.3.3.2關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療目前尚有爭(zhēng)議。有主張應(yīng)用者認(rèn)為糖皮質(zhì)激素可減輕免疫反應(yīng)物對(duì)粒細(xì)胞系祖細(xì)胞的抑制和中毒癥狀，且能促進(jìn)骨髓中性粒細(xì)胞向外周釋放，可在應(yīng)用廣譜抗生素的前提下使用。如蔡曉頻等[6]用起始劑量為潑尼松30～40 mg/d或氫化可的松200 mg/d，病情穩(wěn)定后漸減量至停用。如有繼發(fā)霉菌感染者，使用抗霉菌藥氟康唑。不主張應(yīng)用者[13]認(rèn)為糖皮質(zhì)激素雖也能改善粒細(xì)胞減少的狀況，但與G-CSF相比，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)效果不肯定。且在ATD誘導(dǎo)的粒細(xì)胞缺乏合并感染時(shí)，糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致感染擴(kuò)散，風(fēng)險(xiǎn)較大。

2中醫(yī)治療

2.1專家經(jīng)驗(yàn)

2.1.1益氣補(bǔ)血解氏[14]認(rèn)為，抗甲狀腺藥物引起的白細(xì)胞減少癥，結(jié)合甲亢整個(gè)的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，常辨證為寒涼藥物損傷脾胃，使氣血生化乏源，因而氣血不足，以致白細(xì)胞數(shù)減少。因此用益氣生血法為其正治。故臨床常在辨證用藥的基礎(chǔ)上合用八珍湯加減，以使氣旺血生，療效滿意。孟氏認(rèn)為抗甲狀腺藥物所致的白細(xì)胞減少屬中醫(yī)“虛勞”范疇，主要因心脾兩虛、氣血不足所致，以八珍湯加味（八珍湯+黃芪+阿膠、雞血藤、女貞子、龜板膠）聯(lián)合西藥利血生治療，與單用利血生組對(duì)照，治療組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組[15]。孫氏[16]以益氣升白湯（八珍湯加減：黃芪30 g，黨參15 g，白術(shù)15 g，當(dāng)歸15 g，雞血藤20 g，熟地20 g，枸杞子15 g，茯苓12 g，甘草6 g，大棗10枚）為主，中西醫(yī)結(jié)合（結(jié)合升白胺片、維生素B4）治療Graves病患者服抗甲狀腺藥物后出現(xiàn)的粒細(xì)胞減少癥30例，亦取得顯著療效。也有臨床報(bào)道應(yīng)用黃芪注射液、生脈注射液及參麥注射液等[17][18]靜脈制劑益氣生血，結(jié)果亦證實(shí)可防止和糾正由抗甲狀腺藥物引起的白細(xì)胞減少。

2.1.2養(yǎng)陰補(bǔ)血馮氏[19]認(rèn)為甲亢治療過(guò)程中出現(xiàn)白細(xì)胞減少，應(yīng)歸屬于中醫(yī)“腎陰虛”范疇。其病機(jī)分析為腎陰不足，髓減骨弱，骨骼失養(yǎng)；而腎主骨，腎陰虧虛，虛熱內(nèi)生進(jìn)而產(chǎn)生一系列臨床癥狀。治療的基本方法為滋補(bǔ)腎陰；代表方劑為六味地黃丸。其以六味地黃丸聯(lián)合維生素B4治療甲亢患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的白細(xì)胞減少，與對(duì)照組僅服維生素B4比較，證實(shí)加用六味地黃丸更為安全、有效。王氏[20]治療甲亢患者應(yīng)用ATD后出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥23例，在對(duì)照組應(yīng)用西藥利血生、肌苷升白細(xì)胞的基礎(chǔ)上，對(duì)治療組加用參芪片（由人參、黃芪、當(dāng)歸、枸杞子、澤瀉、熟地黃、鹿角膠、菟絲子、天麻等組成）補(bǔ)腎益精生血，治療組顯效率和總有效率均優(yōu)于對(duì)照組。林氏[21]亦認(rèn)為，甲亢病人稟賦不足，潛在肝腎陰虛，此是本病發(fā)病的內(nèi)在或先天遺傳因素；而精神因素如盛怒、緊張、憂慮等因素引起其氣滯、火熱、痰瘀之癥相互交結(jié)而成甲亢。當(dāng)并發(fā)白細(xì)胞減少癥時(shí)，肝腎之陰津、營(yíng)血、精髓之不足顯得更突出，古人認(rèn)為“腎主骨生髓，藏精”、“血為精所化”，“肝藏血”，“肝腎同源”。今人認(rèn)為腎與造血關(guān)系最為密切。補(bǔ)腎藥可促進(jìn)造血干細(xì)胞的增殖，有利于血細(xì)胞的生成，故用大菟絲子飲加減（組成：菟絲子、女貞子、枸杞子、熟地、何首烏、山萸肉、旱蓮草、桑椹、補(bǔ)骨脂、肉蓯蓉、雞血藤）滋養(yǎng)肝腎，填精補(bǔ)血，治療甲亢者服他巴唑后出現(xiàn)的白細(xì)胞減少，療效滿意。

2.2中藥提取物治療張氏等[22]報(bào)道以地榆升白片（地榆提取物）治療抗甲狀腺藥物致白細(xì)胞減少安全有效，證實(shí)了地榆升白片可以刺激骨髓造血，改善骨髓象，還可以促進(jìn)骨髓微循環(huán)，改善造血微環(huán)境，升高白細(xì)胞作用確切。李氏等[23]認(rèn)為《本經(jīng)》記載女貞子“味苦平，主補(bǔ)中，安五臟，養(yǎng)精神，除百病”，現(xiàn)代研究亦證實(shí)其能從調(diào)節(jié)免疫、細(xì)胞轉(zhuǎn)化增殖等多個(gè)方面使白細(xì)胞計(jì)數(shù)上升，故用扶正女貞素片（女貞子提取物）與利血生對(duì)照治療甲亢患者服用抗甲狀腺藥物后出現(xiàn)的白細(xì)胞減少，結(jié)果顯示兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)情況無(wú)明顯差別，但治療組白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至正常的時(shí)間明顯短于對(duì)照組，可縮短病程，減輕患者負(fù)擔(dān)。

3展望

綜上所述，抗甲狀腺藥物致白細(xì)胞減少時(shí)，西醫(yī)治療不需辨證，但缺乏十分有效的治療手段，而一旦出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，應(yīng)用G-CSF等藥物療效確切。而中醫(yī)采取辨證論治的手段，能為抗甲狀腺藥物所致白細(xì)胞減少的患者提供個(gè)體化的治療方案，預(yù)防或減少抗甲狀腺藥物的副作用。但目前仍存在試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠科學(xué)、循證證據(jù)不夠充分、基礎(chǔ)研究不夠深入等問(wèn)題，推廣難度較大，仍需要大量臨床科學(xué)數(shù)據(jù)及基礎(chǔ)研究支撐，才能更有利于抗甲狀腺藥物的安全應(yīng)用，亦更有利于甲亢患者的疾病康復(fù)。

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（收稿日期：2012-10-22）