王明鋼 段 斐 周 軍 于寶占

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)是多種原因引起的一組骨病，骨組織有正常的鈣化，鈣鹽與基質(zhì)呈正常比例，以單位體積內(nèi)骨組織量減少為特點(diǎn)的代謝性骨病變。隨著我國(guó)老年人口的增加，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率處于上升趨勢(shì)，在我國(guó)乃至全球都是一個(gè)值得關(guān)注的健康問(wèn)題［1］。本研究對(duì)比仙靈骨葆膠囊、骨化三醇膠丸聯(lián)合應(yīng)用與阿侖膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松癥的臨床效果，以為臨床醫(yī)師優(yōu)選治療方案提供依據(jù)。本試驗(yàn)為隨機(jī)、單盲、組間相互對(duì)照臨床試驗(yàn)。

資料與方法

1.材料:選取河北省徐水縣原發(fā)性女性骨質(zhì)疏松癥患者90 人，使用雙能X 線(xiàn)吸收測(cè)定法(DEXA)測(cè)量腰椎及尺橈骨遠(yuǎn)端骨密度、10 分法疼痛量表測(cè)定其疼痛程度、全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血液堿性磷酸酶后，隨機(jī)分為兩組，每組45 人，分別使用骨化三醇膠丸、仙靈骨葆膠囊，阿侖膦酸鈉治療6 個(gè)月，對(duì)比骨密度、疼痛感覺(jué)、堿性磷酸酶指標(biāo)改善情況，并加以統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。(1)患者納入標(biāo)準(zhǔn)［2］:患者女性，年齡55 ～92歲，骨密度(bone mineral density，BMD)≤-2.5，伴發(fā)/不伴發(fā)骨痛;或至少一處脆性骨折(尺橈骨遠(yuǎn)端、腰椎、股骨近端等)病史。(2)患者排除標(biāo)準(zhǔn):①繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者，如服用激素，甲狀旁腺功能障礙等;②合作性差患者;③生化檢查異常;④對(duì)仙靈骨葆、骨化三醇或阿侖膦酸鈉過(guò)敏患者。

2.方法:(1)90 名患者從01 編到90 號(hào)，采用數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組，每組45 例，將兩組隨機(jī)分為骨化三醇膠丸+仙靈骨葆膠囊(A 組)、阿侖膦酸鈉治療組(B 組)，各組就診患者按事先編號(hào)逐一入組，入組后觀察治療6 個(gè)月。(2)兩組患者基本資料比較:各指標(biāo)P 值均＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示分組均衡，具有可比性(表1、表2)。A 組:每日口服骨化三醇膠丸，0.25μg，每日2 次;同時(shí)口服仙靈骨葆膠囊，3 粒，每日2 次。骨化三醇膠丸:0.25μg ×10 粒膠丸，生產(chǎn)廠家:上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100056。仙靈骨葆膠囊:0.5g×30 粒，生產(chǎn)廠家:貴州同濟(jì)堂制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025337。B 組:阿侖膦酸鈉片10mg，晨起口服，每日1 次。阿侖膦酸鈉片:10mg×6 片/盒，生產(chǎn)廠家:石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980109。兩組均每日補(bǔ)充碳酸鈣500mg，每日1 次(步長(zhǎng)碳酸鈣咀嚼片，0.5g ×36 粒，生產(chǎn)企業(yè):陜西步長(zhǎng)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H61020054)。

表1 兩組患者年齡、閉經(jīng)時(shí)長(zhǎng)、體重、身高比較(±s)

表1 兩組患者年齡、閉經(jīng)時(shí)長(zhǎng)、體重、身高比較(±s)

分組 n 年齡(歲) 閉經(jīng)時(shí)長(zhǎng)(年) 體重(kg) 身高(cm)A 組38 65.4 ±7.3 15.6 ±6.4 54.3 ±7.4 153 ±6.2 B 組 36 64.7 ±8.2 15.2 ±7.1 55.1 ±8.7 151 ±5.9 t 0.132 0.316 0.208 1.062 P 0.369 0.097 0.167 0.351

表2 兩組治療前疼痛指數(shù)VAS、骨密度BMP(g/cm2)及骨特異性堿性磷酸酶B-ALP(μg/L，±s)

表2 兩組治療前疼痛指數(shù)VAS、骨密度BMP(g/cm2)及骨特異性堿性磷酸酶B-ALP(μg/L，±s)

分組 疼痛指數(shù) 骨密度(g/cm2)L1 ～4股骨近端 橈骨遠(yuǎn)端骨特異性堿性磷酸酶(μg/L)063 26.2 ±3.0 B 組(n=36) 5.33 ±1.17 0.842 ±0.048 0.725 ±0.061 0.572 ±0.067 26.6 ±2.5 t 0.358 0.519 0.473 0.420 0.701 P A 組(n=38) 5.45 ±1.54 0.836 ±0.055 0.732 ±0.066 0.578 ±0.0.722 0.606 0.638 0.676 0.485

3.評(píng)價(jià)指標(biāo):(1)骨密度(bone mineral density，BMD):使用雙能X 線(xiàn)吸收測(cè)定法(DEXA)測(cè)量腰椎及尺橈骨遠(yuǎn)端、股骨近端骨密度，儀器為:通用電氣醫(yī)療系統(tǒng)(中國(guó))有限公司，X 射線(xiàn)骨密度儀DPX Bravo 型。(2)疼痛指標(biāo):疼痛以10 分視覺(jué)量表法，1 分疼痛最輕，10 分疼痛最重，由患者自行打分。(3)骨特異性堿性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，B-ALP):使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定治療前后血液中骨堿性磷酸酶水平，儀器為:HITACHI 7080 型。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:定量資料均符合正態(tài)性檢驗(yàn)，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。基線(xiàn)期對(duì)各指標(biāo)做方差齊性檢驗(yàn)做分組均衡性分析，組內(nèi)前后比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 19.0 軟件，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.隨訪(fǎng)結(jié)果:A 組有2 例服藥兩周后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，退出實(shí)驗(yàn);3 例出現(xiàn)頸胸部皮疹難以耐受退出;2 例失訪(fǎng);實(shí)際完成實(shí)驗(yàn)38 例。B 組3 例因發(fā)生鼻炎并拒絕注射治療退出，3 例出現(xiàn)頭暈、惡心癥狀退出，2 例出現(xiàn)多發(fā)皮疹退出，1 例失訪(fǎng);實(shí)際完成實(shí)驗(yàn)36例。

2.治療6 個(gè)月后效果:見(jiàn)表3、表4。組內(nèi)比較，兩組治療前后疼痛指數(shù)、骨特異性堿性磷酸酶變化均有顯著性(P ＜0.05)。組間比較，兩組間疼痛指數(shù)、骨特異性堿性磷酸酶變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。但A 組疼痛緩解時(shí)間普遍比B 組靠前。組內(nèi)比較，兩組治療前后多部位BMD 值均有顯著性改善變化(P ＜0.01)，提示治療有效。組間比較，A 組數(shù)值改善更加明顯，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＞0.05)。

表3 6 個(gè)月后兩組疼痛指數(shù)VAS、骨密度BMP 與骨特異性堿性磷酸酶B-ALP 數(shù)值

表4 治療6 個(gè)月后兩組疼痛指數(shù)VAS、骨密度BMD、骨特異性堿性磷酸酶B-ALP 變化情況

討 論

骨質(zhì)疏松癥女性多于男性，常見(jiàn)于絕經(jīng)后婦女和老年人。此病發(fā)病緩慢，以骨骼疼痛、易于骨折為特征，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。其治療周期漫長(zhǎng)，花銷(xiāo)昂貴，已成為全球性公共健康問(wèn)題。

本研究中，B 組阿侖膦酸鈉使用6 個(gè)月后，患者多部位骨密度、疼痛感覺(jué)、骨特異性堿性磷酸酶等指標(biāo)均有明顯改善，證實(shí)該藥治療骨質(zhì)疏松癥患者，不單可使骨質(zhì)量(骨結(jié)構(gòu)、骨力學(xué)性能)明顯提高，能有效降低骨質(zhì)吸收破壞，而且使臥床老人減輕骨痛，明顯改善生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥，與多篇報(bào)道結(jié)果一致［3～5］。

阿侖膦酸鈉在消化道中能分解出氨基，對(duì)消化道產(chǎn)生強(qiáng)烈的刺激作用，因此要求早餐前站立服用，并飲用大量水，30min 內(nèi)患者不得躺臥，這對(duì)伴有嚴(yán)重骨痛造成了較大困難。即使這樣，B 組該藥消化道癥狀發(fā)生率達(dá)6 人(13%)，對(duì)比A 組消化道癥狀2 人(4%)。

本研究A 組骨化三醇+仙靈骨葆口服治療骨質(zhì)疏松癥患者6 個(gè)月后，患者骨密度平均提高4.1%(0.088g/cm2)，與治療前相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＜0.01)。與B 組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＞0.05)。骨化三醇的化學(xué)名為1，25(OH)2D3，是對(duì)骨和鈣代謝最具有生物學(xué)作用的一種活性VitD，通過(guò)促進(jìn)腸道、腎小管對(duì)鈣的重吸收，直接抑制甲狀旁腺激素(PTH)合成和分泌，促進(jìn)骨形成。有研究認(rèn)為骨化三醇對(duì)增加脊椎骨質(zhì)效果較好，但對(duì)髖部作用不明顯［6］。本研究中，骨化三醇與仙靈骨葆合用，腰椎密度增加5.9%，股骨近端增加6.4%，橈骨遠(yuǎn)端增加5.8%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。

祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎主身之骨髓”，骨質(zhì)疏松是腎中精氣不足的表現(xiàn)。按照“虛則補(bǔ)之”的治則，骨質(zhì)疏松癥的治療當(dāng)以“補(bǔ)腎陽(yáng)”、“益精氣”為主要治療原則?；谶@一理論，仙靈骨葆用淫羊藿為主要藥物，配以續(xù)斷、補(bǔ)骨脂、知母、丹參等制得的具有補(bǔ)腎壯骨、補(bǔ)腎壯陽(yáng)作用的中藥合劑。其中君藥淫羊藿具有調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌、阻止體內(nèi)雌激素持續(xù)下降功能;續(xù)斷補(bǔ)肝腎、善治腎虛腰痛，并行血脈，能續(xù)筋接骨，愈合骨折;丹參能夠活血通絡(luò)，養(yǎng)血止痛;諸藥合用共起活血通絡(luò)、滋補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋壯骨之功效［7］。其主要作用機(jī)制為阻止體內(nèi)雌激素持續(xù)下降而阻止骨量繼續(xù)丟失［8］;其內(nèi)含的主要有效成分淫羊藿苷可升高人成骨細(xì)胞中骨形成蛋白2(BMP -2)mRNA 的表達(dá)，促進(jìn)骨生成有關(guān)，但單獨(dú)使用該藥，起效較慢［9］。吳文等［10］觀察到單獨(dú)使用該藥+鈣劑6 個(gè)月時(shí)骨密度無(wú)明顯變化，12 個(gè)月才出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加。本研究中采用中西醫(yī)聯(lián)合用藥方法，兩藥相互協(xié)同，起效時(shí)間明顯縮短。

骨特異性堿性磷酸酶B-ALP 反映骨轉(zhuǎn)換率，骨質(zhì)疏松癥患者骨快速轉(zhuǎn)換，骨吸收大于骨生成，治療前數(shù)值均較高，治療有效時(shí)數(shù)值下降。A、B 兩組均顯示此明顯變化，與骨密度增加是一致的，提示了治療的有效性。本研究中A 組疼痛改善時(shí)間(4 周左右)明顯早于B 組(6 周左右)，可能與骨化三醇+仙靈骨葆不但能顯著改善患者骨質(zhì)，而且仙靈骨葆膠囊含有丹參等活血通絡(luò)藥物，可以起到促進(jìn)組織內(nèi)致炎致痛物質(zhì)盡早吸收而有關(guān)。但在6 個(gè)月后兩組患者在疼痛感覺(jué)改善方面比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。A 組采用口服法攝藥，無(wú)特殊要求，患者耐受性好，不良反應(yīng)輕微，未發(fā)現(xiàn)肝腎損壞、異常結(jié)石鈣化等嚴(yán)重并發(fā)癥，僅2例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、3 例皮疹，停藥后癥狀很快緩解。

綜上所述，筆者認(rèn)為骨化三醇聯(lián)合仙靈骨葆是治療原發(fā)骨質(zhì)疏松癥的一種有效、方便的治療方案，值得臨床采納推廣。當(dāng)然，本研究尚存在樣本略小，觀察周期仍較短的局限性，尚待進(jìn)一步完善。

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