董大千 韋冠 邵蓉

摘要：

了解抗菌藥物說(shuō)明書(shū)中兒童用藥項(xiàng)標(biāo)注情況。方法：對(duì)某兒童醫(yī)院正在使用的抗菌藥物說(shuō)明書(shū)中兒童用藥項(xiàng)按抗菌藥物種類、劑型、生產(chǎn)廠家和基本藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：抗菌藥物說(shuō)明書(shū)中兒童用藥事項(xiàng)存在標(biāo)注模糊的情況；兒童用法用量項(xiàng)的標(biāo)注不夠具體明確；對(duì)兒童藥代動(dòng)力學(xué)和新生兒用藥的標(biāo)注率偏低，年齡段劃分混亂。結(jié)論：加強(qiáng)兒童臨床試驗(yàn)研究和兒童用藥數(shù)據(jù)補(bǔ)充，進(jìn)一步規(guī)范藥品說(shuō)明書(shū)的管理，確保安全合理地指導(dǎo)兒童用藥。

關(guān)鍵詞：

抗菌藥物說(shuō)明書(shū)；兒童用藥；標(biāo)注情況

中圖分類號(hào)：

TB

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1672-3198（2014）01-0186-02

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

抽取整理截止2013年8月1日某兒童醫(yī)院正在使用的抗菌藥物88種，其中口服制劑32種，注射制劑56種。國(guó)外（包括合資）廠家生產(chǎn)抗菌藥物22種，國(guó)內(nèi)廠家生產(chǎn)的抗菌藥物66種。

1.2 調(diào)查方法和項(xiàng)目

參考《化學(xué)藥品和治療用生物制品說(shuō)明書(shū)規(guī)范細(xì)則》（以下簡(jiǎn)稱《規(guī)范細(xì)則》）和《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》對(duì)抗菌藥物進(jìn)行分類，對(duì)說(shuō)明書(shū)中兒童用藥、兒童用法用量、兒童用藥事項(xiàng)和兒童藥代動(dòng)力學(xué)等標(biāo)注項(xiàng)分別按抗菌藥物種類、劑型、生產(chǎn)廠家和基本藥物（參照《國(guó)家基本藥物目錄》（2012版））進(jìn)行分類并統(tǒng)計(jì)分析，另外對(duì)新生兒、早產(chǎn)兒用藥標(biāo)注情況和兒童用藥劑量換算情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)研究。

2 結(jié)果

2.1 抗菌藥物說(shuō)明書(shū)兒童用藥項(xiàng)目標(biāo)注情況

抗菌藥物說(shuō)明書(shū)按抗菌藥物種類統(tǒng)計(jì)其中的兒童用藥項(xiàng)目的標(biāo)注情況（見(jiàn)表1），相同廠家相同品種不同劑量規(guī)格者不重復(fù)統(tǒng)計(jì)。

抗菌藥物說(shuō)明書(shū)中多數(shù)標(biāo)注了兒童用藥及兒童用法用量，而標(biāo)注兒童藥代動(dòng)力學(xué)的說(shuō)明書(shū)卻比較少，僅有28.4%，藥動(dòng)學(xué)的相關(guān)研究多集中在青霉素類、β-內(nèi)酰胺類、頭孢菌素類、碳?xì)涿瓜╊?、頭孢菌素類及抗真菌類藥物，且這幾類抗菌藥物說(shuō)明書(shū)的標(biāo)注率也不是很高。

兒童用藥事項(xiàng)的標(biāo)注中，詳細(xì)標(biāo)注了兒童用藥事項(xiàng)的說(shuō)明書(shū)將兒童用藥同成人用藥進(jìn)行區(qū)別，并詳細(xì)標(biāo)注兒童用藥的適應(yīng)癥、用法用量、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)等。但是詳細(xì)標(biāo)注兒童用藥事項(xiàng)的說(shuō)明書(shū)較少，多數(shù)說(shuō)明書(shū)對(duì)兒童用藥事項(xiàng)的標(biāo)注是不明確或未確定。標(biāo)注兒童禁用或慎用的說(shuō)明書(shū)占17.1%，標(biāo)注遵醫(yī)囑或用量酌減的說(shuō)明書(shū)占4.5%。

2.2 不同劑型抗菌藥物說(shuō)明書(shū)兒童用藥項(xiàng)目標(biāo)注情況

抗菌藥物說(shuō)明書(shū)中按口服劑型和注射劑統(tǒng)計(jì)兒童用藥項(xiàng)目標(biāo)注情況，其中口服制劑共32份，注射制劑56份（見(jiàn)表2）。

兒童用藥標(biāo)注率基本相同。在標(biāo)注兒童用法用量和兒童藥動(dòng)學(xué)項(xiàng)目上，注射制劑的標(biāo)注率要高于口服制劑的。在兒童用藥事項(xiàng)的標(biāo)注方面，標(biāo)注不明確和詳細(xì)標(biāo)注項(xiàng)兩種劑型標(biāo)注率基本相同，但在兒童禁用或慎用的標(biāo)注上，注射制劑的標(biāo)注率要明顯高于口服制劑，而口服制劑對(duì)兒童用藥遵醫(yī)囑或用量酌減的標(biāo)注較多。

2.3 不同廠家抗菌藥物說(shuō)明書(shū)兒童用藥項(xiàng)目標(biāo)注情況

抗菌藥物說(shuō)明書(shū)按國(guó)內(nèi)廠家和國(guó)外廠家（包括合資）統(tǒng)計(jì)兒童用藥項(xiàng)目標(biāo)注情況，其中屬于國(guó)內(nèi)廠家生產(chǎn)的藥品說(shuō)明書(shū)66份，國(guó)外廠家生產(chǎn)的藥品說(shuō)明書(shū)22份（見(jiàn)表3）。

在兒童用藥和兒童用法用量?jī)身?xiàng)標(biāo)注上，國(guó)內(nèi)和國(guó)外的抗菌藥物說(shuō)明書(shū)標(biāo)注率基本相同。在標(biāo)注兒童藥動(dòng)學(xué)項(xiàng)目上，國(guó)外的抗菌藥物說(shuō)明書(shū)標(biāo)注率要略高于國(guó)內(nèi)的。在兒童用藥事項(xiàng)的標(biāo)注上，國(guó)外抗菌藥物說(shuō)明書(shū)的詳細(xì)標(biāo)注率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于國(guó)內(nèi)的，國(guó)內(nèi)抗菌藥物說(shuō)明書(shū)則在兒童用藥事項(xiàng)上不明確的標(biāo)注率高于國(guó)外的。

2.4 屬于基本藥物的抗菌藥物說(shuō)明書(shū)兒童用藥項(xiàng)目標(biāo)注情況

抗菌藥物說(shuō)明書(shū)中所涉及的抗菌藥物屬于國(guó)家基本藥物有29種，相關(guān)的兒童用藥項(xiàng)目標(biāo)注情況見(jiàn)表4。

屬于基本藥物的抗菌藥物說(shuō)明書(shū)中兒童用藥項(xiàng)和兒童用法用量項(xiàng)的標(biāo)注率同88份抗菌藥物說(shuō)明書(shū)的整體標(biāo)注率基本相同，兒童藥動(dòng)學(xué)項(xiàng)的標(biāo)注率要略低于整體標(biāo)注率。兒童用藥事項(xiàng)的標(biāo)注上，也同88份抗菌藥物說(shuō)明書(shū)的整體標(biāo)注率相一致。

2.5 抗菌藥物說(shuō)明書(shū)中兒童用藥劑量換算情況

抗菌藥物說(shuō)明書(shū)中，準(zhǔn)確給出兒童用藥劑量的有79份，給藥劑量的確定方式有按體重、按體重和癥狀、按年齡和體重、按年齡、體重及癥狀和直接給出劑量五種。其中直接給出劑量的兩份藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)注為兒童服用的常規(guī)劑量，并無(wú)其他說(shuō)明。

2.6 新生兒用藥標(biāo)示情況

兒童自出生至28天之間，屬于新生兒期，這個(gè)時(shí)期易受細(xì)菌或真菌感染，如產(chǎn)后皮膚和臍部易受葡萄球菌感染，腸道易受大腸桿菌感染，上呼吸道易受鏈球菌感染等。在新生兒用藥方面同兒童其他時(shí)期用藥有很大差別，藥物說(shuō)明書(shū)應(yīng)該單獨(dú)就新生兒用藥進(jìn)行標(biāo)示。在抗菌藥物說(shuō)明書(shū)中，明確標(biāo)示新生兒用藥的說(shuō)明書(shū)13份，標(biāo)示率僅為15.5%，標(biāo)示兒童用藥，但標(biāo)示新生兒禁用或慎用的說(shuō)明書(shū)23份，標(biāo)示率為27.4%。

3 討論

3.1 兒童用藥事項(xiàng)標(biāo)注需進(jìn)一步完善

抗菌藥物說(shuō)明書(shū)中兒童用藥項(xiàng)的標(biāo)注依然存在未按《規(guī)范細(xì)則》要求進(jìn)行標(biāo)注的情況。多數(shù)說(shuō)明書(shū)對(duì)兒童用藥事項(xiàng)的標(biāo)注是不明確或未確定，且以國(guó)產(chǎn)藥物說(shuō)明書(shū)居多。國(guó)外抗菌藥物說(shuō)明書(shū)對(duì)兒童用藥項(xiàng)目的標(biāo)示則更完整，這與國(guó)外相關(guān)法律法規(guī)對(duì)兒童藥品說(shuō)明書(shū)的嚴(yán)格要求和規(guī)范管理以及企業(yè)自身的高度責(zé)任感分不開(kāi)。標(biāo)注兒童禁用或慎用的說(shuō)明書(shū)占17.1%，且注射制劑的標(biāo)注率要明顯高于口服制劑，這是由于注射制劑在安全性方面有較多不確定性，注射制劑在表述上須更加嚴(yán)謹(jǐn)。

3.2 進(jìn)一步規(guī)范兒童用法用量項(xiàng)的標(biāo)注

絕大多數(shù)的抗菌藥物說(shuō)明書(shū)都標(biāo)注了兒童用法用量，但在內(nèi)容表述上只是列出了用藥劑量和用藥方法，并未對(duì)計(jì)量方法、用藥次數(shù)以及療程期限進(jìn)行表述。注射制劑在配置方法、輸注濃度、輸注速度等方面的標(biāo)注也存在內(nèi)容欠缺或過(guò)于簡(jiǎn)單的現(xiàn)象。

在兒童用藥劑量換算方面，由于兒童在不同年齡階段的生理特殊性，不能機(jī)械地根據(jù)成人劑量進(jìn)行換算，否則極易因藥物過(guò)量而產(chǎn)生毒性反應(yīng)或因給藥劑量不足而不能達(dá)到用藥效果。抗菌藥物說(shuō)明書(shū)的標(biāo)注主要以體重或年齡為換算指標(biāo)，但年齡段的不同和個(gè)體差異可能導(dǎo)致用藥劑量的偏高或偏低，因此說(shuō)明書(shū)上應(yīng)提示注明兒童用藥劑量原則上不超過(guò)成人的最低劑量。

3.3 兒童臨床試驗(yàn)資料缺乏

抗菌藥物說(shuō)明書(shū)中兒童藥代動(dòng)力學(xué)的標(biāo)注較少，且藥動(dòng)學(xué)的相關(guān)研究多集中在青霉素類、β-內(nèi)酰胺類、頭孢菌素類、碳?xì)涿瓜╊惿?，可能與這些藥物較高的使用頻率和重視程度有關(guān)，另外注射制劑的兒童藥動(dòng)學(xué)標(biāo)注要多于口服制劑，國(guó)外抗菌藥品說(shuō)明書(shū)對(duì)于兒童藥動(dòng)學(xué)的標(biāo)注要多于國(guó)內(nèi)，但整體關(guān)于兒童藥動(dòng)學(xué)的標(biāo)注率不高，表明目前抗菌藥物兒童用藥仍缺乏科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究資料。目前兒童用藥基本上都是成人用藥經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐成熟后，外延到被允許用于兒童的，缺乏專門針對(duì)兒童的療效和安全性方面的數(shù)據(jù)。國(guó)內(nèi)很多藥物在上報(bào)審批時(shí)，經(jīng)常會(huì)使用國(guó)外對(duì)此藥進(jìn)行的兒童臨床試驗(yàn)資料。

3.4 屬于基本藥物的抗菌藥物說(shuō)明書(shū)有關(guān)兒童用藥項(xiàng)的標(biāo)注不理想

隨著我國(guó)基本藥物制度的實(shí)施，基本藥物越來(lái)越受到重視，結(jié)合抗菌藥物使用的普遍性，有必要對(duì)屬于基本藥物的抗菌藥物說(shuō)明書(shū)中有關(guān)兒童用藥項(xiàng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)研究。屬于基本藥物的抗菌藥物說(shuō)明書(shū)中關(guān)于兒童用藥事項(xiàng)和兒童用法用量項(xiàng)的標(biāo)注率同抗菌藥物說(shuō)明書(shū)的整體標(biāo)注率基本相同，詳細(xì)標(biāo)注兒童用藥事項(xiàng)的說(shuō)明書(shū)偏少，反映了屬于基本藥物的抗菌藥物在說(shuō)明書(shū)中有關(guān)兒童用藥項(xiàng)的標(biāo)注上沒(méi)有特殊的重視，尤其在藥動(dòng)學(xué)項(xiàng)目的標(biāo)注上標(biāo)注率低于抗菌藥物的整體標(biāo)注水平。

3.5 應(yīng)加強(qiáng)新生兒用藥項(xiàng)目的標(biāo)注和規(guī)范年齡段劃分的一致性

目前我國(guó)新生兒感染性疾病的發(fā)病率和病死率仍占新生兒疾病的首位，尤其是細(xì)菌性感染，所以抗菌藥物的使用是非常必要的，但抗菌藥物說(shuō)明書(shū)中關(guān)于新生兒用藥項(xiàng)的標(biāo)注沒(méi)有得到應(yīng)有的重視，應(yīng)該在加強(qiáng)兒童臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)對(duì)新生兒用藥的相關(guān)研究，增加抗菌藥物說(shuō)明書(shū)上關(guān)于新生兒用藥的標(biāo)注內(nèi)容。

兒童年齡段的表述在抗菌藥物說(shuō)明上也存在不一致的現(xiàn)象，特別在兒童用法用量項(xiàng)上的表述上，容易給醫(yī)生和患者造成誤導(dǎo)。因此應(yīng)該統(tǒng)一兒童年齡段的劃分，借鑒世界衛(wèi)生組織和其他國(guó)家對(duì)兒童年齡段的劃分，同時(shí)結(jié)合我國(guó)兒童生長(zhǎng)發(fā)育和疾病譜特點(diǎn)，制定出適合我國(guó)兒童的年齡段劃分標(biāo)準(zhǔn)。

4 思考與建議

我國(guó)抗菌藥物說(shuō)明書(shū)在標(biāo)注上出現(xiàn)的諸多問(wèn)題根源在于兒童用藥品種和劑型的稀少及針對(duì)兒童用藥的臨床試驗(yàn)資料的匱乏，相關(guān)部門應(yīng)當(dāng)借鑒其他國(guó)家先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況，盡快建立相關(guān)的法律法規(guī)，通過(guò)專利和市場(chǎng)保護(hù)等手段來(lái)激勵(lì)醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)兒童用藥。同時(shí)還應(yīng)對(duì)兒童臨床試驗(yàn)的開(kāi)展給予相應(yīng)的政策支持，要求新上市藥物進(jìn)行兒童用藥的數(shù)據(jù)補(bǔ)充，健全兒童用藥再評(píng)價(jià)體系等，促進(jìn)兒科臨床試驗(yàn)體系的建立和完善。藥品監(jiān)督管理部門還應(yīng)該進(jìn)一步規(guī)范說(shuō)明書(shū)的管理，要求廠家定期對(duì)說(shuō)明書(shū)內(nèi)容進(jìn)行修訂，保證標(biāo)注項(xiàng)的完整和準(zhǔn)確，確保安全合理地指導(dǎo)兒童用藥。

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