呂彩萍（綜述） 陳愛華（審校）

綜 述

他汀類藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展

呂彩萍（綜述） 陳愛華（審校）

作者單位：650500 云南省，昆明醫(yī)科大學(xué)附屬甘美醫(yī)院心內(nèi)科

他汀類藥物； 臨床應(yīng)用； 安全性

他汀類藥物，英文名稱statins，是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑。經(jīng)過大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，他汀類藥物目前比較肯定的作用包括調(diào)脂、改善血管內(nèi)皮功能、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抗血小板聚集及血栓形成、穩(wěn)定斑塊和抗炎作用等。隨著2013年度國內(nèi)外多項(xiàng)指南的更新，他汀類藥物被視為高膽固醇脂血癥，心腦血管疾病防治的基石[1]。他汀類藥物臨床應(yīng)用的范圍越來越廣泛，應(yīng)用的安全性越來越受到關(guān)注，本文就其臨床應(yīng)用作一綜述。

1 他汀類藥物的藥理作用

1.1 調(diào)脂作用 他汀類藥物通過多種途徑發(fā)揮調(diào)脂作用[2,3]。其主要途徑是：HMG-CoA還原酶是肝細(xì)胞合成膽固醇過程中限速酶，他汀類藥物通過抑制該酶作用阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，有效地減少膽固醇的合成[3]，從而降低總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，升高高密度脂蛋白膽固醇水平。

1.2 多效性 隨著對他汀類藥物的不斷研究，其藥理作用的多效性逐漸呈現(xiàn)[4]，它具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥和氧化反應(yīng)、減少血小板黏附和血管平滑肌細(xì)胞增殖、提高一氧化氮的生物利用度、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、抑制心肌肥厚、抗心律失常等效果[4]。

2 他汀類藥物的臨床應(yīng)用

2.1 循環(huán)系統(tǒng)疾病

2.1.1 動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 他汀類藥物被認(rèn)為是防控心血管疾病及高危人群的基石，其調(diào)制作用及非調(diào)質(zhì)作用即“多效性”在冠心病的預(yù)防及治療領(lǐng)域發(fā)揮了非常重要的作用。在2HPS研究[5]中，隨機(jī)雙盲給予辛伐他?。?0 mg/d）或安慰劑。結(jié)果示：辛伐他汀組主要血管事件降低24%，絕對危險(xiǎn)降低5.4%，全因死亡降低13%，其中血管事件導(dǎo)致的死亡下降17%。急性冠脈綜合征（ACS）是死亡率最高的冠心病，近年來相關(guān)指南尤其是2013年全球發(fā)布的指南充分肯定了他汀類藥物在ACS患者治療中的基石地位，特別是ACS極高?；颊吒鼞?yīng)該積極推薦早期啟動(dòng)他汀類治療。2011年美國PCI指南推薦PCI術(shù)前使用大劑量他汀治療以降低圍手術(shù)期心血管事件。PCI術(shù)前應(yīng)采用較大劑量的他汀類藥物才能達(dá)到圍手術(shù)期的心臟保護(hù)作用[6]，只有應(yīng)用阿托伐他汀40 mg或相當(dāng)于阿托伐他40 mg以上劑量的他汀類藥物才具有保護(hù)作用，常規(guī)劑量不具有心肌保護(hù)作用[7]。多數(shù)研究中大劑量他汀類藥物均在PCI術(shù)前12～24 h即已應(yīng)用；如果是已經(jīng)服用他汀類藥物的PCI患者，術(shù)前的再次負(fù)荷量多在PCI術(shù)前2 h以上。總的來說急性期強(qiáng)調(diào)的是劑量的強(qiáng)化治療，而急性期過后則強(qiáng)調(diào)達(dá)標(biāo)，即LDL＜70 mg/dl或降幅＞50%，目的是降低近、遠(yuǎn)期心血管事件和死亡，最終改善ACS患者預(yù)后。

2.1.2 心律失常 他汀類藥物可能對心肌電生理有益，資料顯示可能與其“多效性”有關(guān)，通過抗炎、改變離子通道、延緩心肌重構(gòu)、改善自主神經(jīng)功能等實(shí)現(xiàn)其抗心律失常作用。已有的臨床及實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示，他汀類藥物對心房顫動(dòng)、缺血性心臟病并發(fā)室性心律失常和非缺血性室性心律失常均有抑制作用[8]。目前有較多的臨床試驗(yàn)證實(shí)，他汀類藥物可以明顯減少房顫的發(fā)生、復(fù)發(fā)和維持。Siu等[9]對62例持續(xù)時(shí)間＞3個(gè)月的孤立性房顫患者進(jìn)行電轉(zhuǎn)復(fù)后隨訪平均3年8個(gè)月，發(fā)現(xiàn)復(fù)律前服用他汀類藥物組和未服用組的復(fù)發(fā)率分別為40%和84%，表明他汀類藥物可有效降低孤立性房顫復(fù)律后的復(fù)發(fā)率。梁海雁等[10]選擇持續(xù)性房顫患者64例，電復(fù)律后，隨機(jī)分為胺碘酮組和他汀組（瑞舒伐他汀聯(lián)用胺碘酮）。結(jié)果表明，他汀組維持心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)后竇性心律的作用優(yōu)于單用胺碘酮。他汀類藥物被廣泛應(yīng)用于心血管領(lǐng)域，其預(yù)防心律失常發(fā)生作用已經(jīng)得到了證實(shí)。不斷探討他汀類藥物的抗心律失常作用，可使眾多心律失?；颊攉@得更多的利益。

2.1.3 高血壓及其引起的心肌肥厚 他汀類藥物對血壓和心室重構(gòu)均具有有益的調(diào)節(jié)作用。李吶等[11]在高血壓的治療病例中，評估聯(lián)用他汀類藥物及不聯(lián)用他汀類藥物的療效區(qū)別，并評估他汀類藥物在高血壓病例合并或不合并高脂血癥，療效有無不同。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用他汀類藥物后，高血脂和血脂正常的高血壓患者均較未聯(lián)用他汀類藥物的高血壓患者血壓降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且這種降壓作用與血脂濃度的改變無關(guān)。但它只能作為降壓輔助用藥，不能單獨(dú)使用。瑞舒伐他汀可以通過下調(diào)心肌肥厚相關(guān)標(biāo)志因子ANF和β-MHC mRNA表達(dá)，以及下調(diào)心肌肥厚信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中P-GATA4/GATA4蛋白的比值，即瑞舒伐他汀可通過抑制GATA4轉(zhuǎn)錄因子的活化來抑制心肌肥厚的發(fā)生，延緩心室重構(gòu)。

2.2 內(nèi)分泌疾病 糖尿病：近年來他汀類藥物在2型糖尿病心血管風(fēng)險(xiǎn)中的關(guān)鍵地位被逐漸確立，這與其降脂作用“多效性”有關(guān)。研究證實(shí)了早期多因素強(qiáng)化干預(yù)在降低心血管并發(fā)癥及死亡率方面的益處，其中早期多因素強(qiáng)化干預(yù)包括應(yīng)用藥物對血糖、血壓、血脂等方面的干預(yù)治療并爭取達(dá)到目標(biāo)值。具有里程碑意義的CARDS研究有力推動(dòng)了2007年美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）指南的更新。指南明確推薦“糖尿病患者LDL-C控制的目標(biāo)值為＜2.6 mmol/L；年齡＞40歲的糖尿病患者，無論其基線LDL-C水平多高，均應(yīng)使用他汀類藥物使LDL-C降低30%以上[12]。GREACE研究糖尿病亞組是針對冠心病合并糖尿病患者的亞組研究，313例患者隨機(jī)接受阿托伐他?。ㄆ骄?4 mg/d）或常規(guī)治療。3年隨訪結(jié)果顯示，阿托伐他汀組所有事件或死亡顯著降低59%，表明阿托伐他汀能大幅降低冠心病合并糖尿病患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[13]。

2.3 呼吸系統(tǒng)疾病

2.3.1 肺動(dòng)脈高壓 他汀類藥物治療肺動(dòng)脈高壓的具體作用機(jī)制尚未明確，但可能與其“多效性”有關(guān)。他汀類藥物通過抑制其靶點(diǎn)Rho GTPase，上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS），改善肺血管的收縮；通過多種信號通路，包括離子穩(wěn)態(tài)、內(nèi)皮素1，5-羥色胺、骨形成蛋白、Rho激酶和低氧誘導(dǎo)因子1，改善肺血管重構(gòu)[14]；抑制低密度脂蛋白（LDL）的氧化，從而抑制血管的炎癥反應(yīng)。Girgis等[15]用辛伐他汀2 mg·kg-1·d-1對大鼠肺動(dòng)脈高壓的模型進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，辛伐他汀明顯降低肺動(dòng)脈高壓，同時(shí)抑制了肺血管的結(jié)構(gòu)重構(gòu)。邢西遷等[16]研究阿托伐他汀對野百合堿（MCT）誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈高壓及肺組織炎癥的治療作用，結(jié)果顯示，阿托伐他汀抑制平均肺動(dòng)脈的升高，減輕MCT誘導(dǎo)的肺部炎癥，抑制肺血管重建。翁金日和關(guān)瑞錦[17]分別用低劑量 2 mg·kg-1·d-1和高劑量 10 mg·kg-1·d-1的瑞舒伐他汀對大鼠肺動(dòng)脈高壓的模型進(jìn)行研究。結(jié)果表明，瑞舒伐他汀可以有效緩解肺動(dòng)脈高壓，減輕右心室肥厚。他汀類藥物可以改善肺動(dòng)脈高壓，合理應(yīng)用改善肺動(dòng)脈高壓的效果更加顯著。

2.3.2 支氣管哮喘 支氣管哮喘（簡稱哮喘）是由多種細(xì)胞（如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的氣道炎癥性疾病。他汀類藥物通過抑制炎癥反應(yīng)、抑制氣道平滑肌增生、免疫調(diào)節(jié)等參與治療哮喘。Huang等[18]在對臺(tái)灣地區(qū)3965例哮喘診斷明確的他汀類藥物服用者和7843例未服用他汀類藥物者7年的隨訪中得出結(jié)論，年齡增長和使用他汀類藥物是降低哮喘住院率的獨(dú)立因素。

2.4 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 腦梗塞：2013年美國心臟學(xué)會(huì)/美國卒中學(xué)會(huì)（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA） 急性缺血性卒中早期管理指南指出，入院前使用他汀藥物的患者住院后急性期繼續(xù)使用是合理的。同時(shí)指出他汀類藥物具有直接的急性神經(jīng)保護(hù)作用[19]，考慮可能與其“多效性”有關(guān)，即保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抗炎、穩(wěn)定斑塊、維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)等作用?？寡缀头€(wěn)定斑塊作用可以抗動(dòng)脈粥樣硬化及減少不穩(wěn)定斑塊所引起的不良事件，改善腦血流灌注可改善急性缺血性卒中預(yù)后，但往往多種作用機(jī)制同時(shí)起效，比如血小板活化與血管炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素，所以其抗炎、抗血小板作用強(qiáng)效發(fā)揮。缺血性腦血管病與動(dòng)脈粥樣硬化、血小板活化功能亢進(jìn)密切相關(guān)。炎癥刺激能加速動(dòng)脈粥樣硬化[20]，缺血性腦血管病能引起全身炎癥反應(yīng)，且動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊與血栓栓塞性缺血事件密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，至少15%～20%的缺血性腦卒中是由于頸動(dòng)脈粥樣硬化所致。他汀除了直接降低膽固醇濃度、縮小斑塊脂核外，還可改變斑塊中膽固醇結(jié)晶的形狀和結(jié)構(gòu)，直接溶解膽固醇結(jié)晶，減少斑塊破裂機(jī)會(huì)，從而縮小和穩(wěn)定頸動(dòng)脈斑塊。2011年脂質(zhì)異常管理指南及2012年中國缺血性卒中/TIA二級預(yù)防指南均一致推薦，缺血性卒中二級預(yù)防應(yīng)規(guī)范他汀類藥物治療[21,22]。在一項(xiàng)急性缺血性卒中的嚙齒類動(dòng)物模型研究已經(jīng)證明，他汀類藥物能減少神經(jīng)元損傷，減小梗死灶體積，其神經(jīng)保護(hù)作用呈劑量依賴性[23]。Blanco等[24]的研究也證實(shí)，在卒中急性期立即啟動(dòng)他汀類藥物治療能明顯改善患者的神經(jīng)功能評分，降低卒中早期神經(jīng)功能缺損的發(fā)生率，減小梗死灶體積。

2.5 其他疾病

2.5.1 高脂血癥 他汀類藥物直接的調(diào)脂作用可治療高脂血癥，降低心血管事件。MEGA是在日本進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)開放盲終點(diǎn)的冠心病一級預(yù)防研究。入選15210例患者總膽固醇220～270 mg/dl，年齡40～70歲（女性為絕經(jīng)后），隨機(jī)分組。治療組在飲食控制基礎(chǔ)上予小劑量普伐他汀10～20 mg/d，對照組則僅給予飲食控制，平均隨訪5.3年。試驗(yàn)結(jié)果示：治療組冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低33%，冠心病和腦卒中降低34%，腦卒中降低35%，總死亡降低32%，所有終點(diǎn)事件均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且安全性良好。MEGA研究提示，在東方人群的一級預(yù)防中，即便是小劑量他汀也可以使心血管事件有較大幅度降低[25]。

2.5.2 腫瘤 他汀類藥物可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Lutski等[26]采用以色利一家大型健康保險(xiǎn)組織（health maintenance organization，HMO）的計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)集進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)使用他汀類藥物與總體癌癥風(fēng)險(xiǎn)下降尤其是造血系統(tǒng)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)。這篇新近發(fā)表于美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）慢性病預(yù)防雜志（Preventing chronic Disease）的文獻(xiàn)探討了成人持續(xù)使用他汀類藥物與原發(fā)性癌癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。張瑞生和何青[27]在持續(xù)他汀類藥物治療與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究中得出結(jié)論：持續(xù)性他汀類藥物治療與癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)；他汀類藥物有助于癌癥的預(yù)防。也有研究證實(shí)辛伐他汀可明顯降低腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)，為惡性腫瘤的治療提供了新的思路。

2.5.3 治療骨質(zhì)疏松癥 該作用是他汀類藥物與降脂作用無關(guān)的新的藥理作用。一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物可伴有髖部骨密度增加和骨折危險(xiǎn)性降低。他汀類藥物可促進(jìn)骨形成，可能影響骨吸收，提高骨密度，影響骨代謝指標(biāo)，降低髖部骨折及其他骨折的風(fēng)險(xiǎn)，這一重大發(fā)現(xiàn)極大地發(fā)展了對骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制及治療的認(rèn)識(shí)。

2.5.4 對腎的保護(hù)作用 他汀類藥物可直接作用于腎臟細(xì)胞，減輕腎小球硬化，延緩腎臟病變進(jìn)展，尤其對糖尿病腎病具有較好的治療作用。其機(jī)制可能是：抑制炎癥反應(yīng)；減少系膜基質(zhì)、層粘連蛋白、透明質(zhì)酸的形成；增加一氧化氮（NO）的生物活性進(jìn)而改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能等。有證據(jù)表明，阿托伐他汀可抑制高糖刺激的腎系膜細(xì)胞增殖，通過抑制AngⅡ、TGF-131的表達(dá)、分泌，降低基質(zhì)蛋白生成和沉積，發(fā)揮其腎臟保護(hù)作用。但是應(yīng)用時(shí)應(yīng)考慮其對腎臟的異質(zhì)性，綜合評價(jià)獲益與風(fēng)險(xiǎn)。

3 他汀治療的安全性

雖然循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示長期他汀治療總體安全性良好，獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。但是不同個(gè)體化他汀治療應(yīng)該考慮肝臟、腎臟、肌肉等副作用，因此對于高齡、肝腎功能異常、曾有過他汀類藥物不良反應(yīng)史的患者，應(yīng)用前需要評估獲益于風(fēng)險(xiǎn)。

3.1 肝臟安全性 所有他汀類藥物都可引起肝酶升高，但是單純肝酶升高并不代表肝臟損傷?；颊叩霓D(zhuǎn)氨酶會(huì)超出正常上限的3倍，多發(fā)生在開始用藥后的3個(gè)月之內(nèi)，呈劑量依賴性，并在降低用藥劑量或停藥后恢復(fù)至用藥前水平，但是已有活動(dòng)性肝炎或嚴(yán)重肝損傷患者應(yīng)慎重評價(jià)獲益與風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

3.2 腎臟安全性 他汀類在腎臟安全方面存在異質(zhì)性[28]。腎功能良好的患者使用他汀是安全的，eGFR＜30 ml·min-1·1.73m-2的患者應(yīng)該慎用。

3.3 肌肉安全性 肌肉相關(guān)不良反應(yīng)（MRSE）包括肌痛、肌炎、肌病、橫紋肌溶解，發(fā)生率1.5%～33.0%。還表現(xiàn)為：血清肌磷酸激酶（CK）升高達(dá)正常高限10倍以上，出現(xiàn)肌紅蛋白血癥和肌紅蛋白尿，嚴(yán)重者因腎功能衰竭而死亡。一旦出現(xiàn)肌肉癥狀并伴有CK＞58×ULN，應(yīng)停止他汀類藥物治療[29]。

3.4 其他安全性

3.4.1 新發(fā)糖尿病 關(guān)于他汀可能增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，在2008年的JUPITER研究首次提出后立即引起大家的關(guān)注。隨后有學(xué)者[30]對既往13項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)研究重新評估新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)后進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示他汀治療組較對照組增加新發(fā)糖尿病患者174例。CORALL研究（2011）監(jiān)測糖尿病患者在接受大劑量他汀治療后血糖的變化也發(fā)現(xiàn)，這些患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）明顯升高?，F(xiàn)在，人們己經(jīng)逐漸接受他汀增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的說法，但是在現(xiàn)有臨床證據(jù)下他汀防治CVD的基石地位并沒有被撼動(dòng)。相對于新增的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，他汀使心血管獲益更大[31]，不過定期監(jiān)測血糖可能是今后他汀使用者需要注意的一個(gè)問題。

3.4.2 新發(fā)腫瘤 大量觀察性研究報(bào)告，低血清膽固醇水平與癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，他汀類藥物降低LDL-C水平是否增加新發(fā)癌癥一直是他汀治療中受關(guān)注的問題。PROSPER研究[32]顯示，老年患者使用普伐他汀后，雖然心血管病死亡率明顯下降，但是新發(fā)癌癥增加25%。有學(xué)者認(rèn)為此研究可能與觀察者年齡有關(guān)，高齡患者本身腫瘤風(fēng)險(xiǎn)較高。許多以心血管死亡為主要終點(diǎn)的大規(guī)模隨機(jī)對照研究，包括普伐他汀和所有他汀試驗(yàn)的薈萃分析均未發(fā)現(xiàn)總的癌癥發(fā)生率增加的趨勢[33]。大量系統(tǒng)性回顧結(jié)果也表明，他汀治療并不增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。從目前的資料看，沒有確鑿證據(jù)顯示他汀類增加新發(fā)腫瘤。

3.4.3 出血性腦卒中 他汀類藥可顯著減少缺血性腦卒中的發(fā)生率，而出血性卒中隨著膽固醇降低而有增加的趨勢。2006年8月公布的強(qiáng)化降低膽固醇水平預(yù)防卒中研究，是全球一項(xiàng)針對卒中后患者應(yīng)用他汀類藥治療預(yù)防卒中再發(fā)的里程碑式研究，結(jié)果提示在降低心腦血管事件的同時(shí)，他汀類藥物干預(yù)組出血性卒中的發(fā)生率略有增加，所以對于腦出血高風(fēng)險(xiǎn)人群的降脂治療，他汀類藥物的使用要慎重，應(yīng)在嚴(yán)格控制腦出血相關(guān)危險(xiǎn)因素，并在密切監(jiān)測的情況下謹(jǐn)慎使用。

綜上所述，他汀類藥物降脂作用和多效性為臨床醫(yī)用提供了廣泛的證據(jù)，臨床應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大。他汀類藥物有著廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值，作為這一系列藥物，每種藥物的作用強(qiáng)度和效果各有差異，所以這類藥物還有許多問題需要認(rèn)真解決和完善。通過不斷研究和發(fā)現(xiàn)他汀類藥物臨床上的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，將會(huì)一步步揭開他汀類藥物許多潛在的應(yīng)用價(jià)值，相信他汀類藥物必將有美好的應(yīng)用發(fā)展前景。

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