李庭毅 李 睿 李文輝 王小平 盛 飛 胡 松 王 麗

抗N－甲 基－D－天 冬 氨 酸 受 體（N－methyl－D－asparate receptor，NMDAR）腦炎是一種新型的自身免疫性腦炎，該病由Dalmau等于2007年首次報(bào)道［1］，迄今為止國(guó)內(nèi)外對(duì)此病報(bào)道少見，該病主要發(fā)生在伴有卵巢畸胎瘤的年輕女性患者中?，F(xiàn)將本院收治的1例抗NMDA受體腦炎患者的臨床資料報(bào)道如下，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

1 臨床資料

患者，女性，20歲，因發(fā)熱5 d，抽搐3 d于2014年3月12日入本院?；颊哂?014年3月7日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫37.8～38.6℃，伴鼻塞、流涕等不適，在社區(qū)醫(yī)院行抗感染治療（具體用藥不詳）后體溫基本正常，3 d前安靜狀態(tài)下突發(fā)尖叫并倒地、意識(shí)不清、雙眼上翻、四肢抽搐、伴尿失禁及舌咬傷，癥狀持續(xù)數(shù)分鐘自行停止，意識(shí)約在抽搐停止后10余分鐘后逐漸恢復(fù)，2 h后抽搐再次發(fā)作，形式與第1次基本相同，遂入當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院，行頭部MRI及腰穿、腦電圖檢查未見明顯異常，診斷為病毒性腦炎，給予抗癲癇間、抗病毒等治療后患者仍間斷抽搐，并出現(xiàn)精神行為異常，主要表現(xiàn)為尖叫、不認(rèn)識(shí)熟悉的人、偏執(zhí)等，隨后轉(zhuǎn)入本院。

入院查體：體溫37.6℃，血壓120／70 mmHg，神志清楚，有幻覺，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約4.0mm，光反射靈敏，鼻唇溝等稱，伸舌不合作，四肢肌力、肌張力基本正常，無病理征，頸強(qiáng)2指，克氏征（－），心肺聽診未見明顯異常。

腰椎穿刺檢查：腦脊液壓力210 mmH20，細(xì)胞數(shù)65×106／L，淋巴細(xì)胞占90%，潘氏試驗(yàn)（－），蛋白0.39 g／L，糖、氯 化 物 正 常，抗 酸 桿 菌（－），隱 球 菌（－），單皰病毒抗體、巨細(xì)胞病毒抗體及EB病毒抗體（－）。

血常規(guī)示淋巴細(xì)胞百分比60%，大小便常規(guī)、血生化、輸血前全套、ENA全套、腫瘤全套、胸片、全腹部彩超未見明顯異常。診斷為病毒性腦炎，給予激素、抗病毒、抗癲癇間等治療1周后患者體溫正常，但仍頻繁抽搐，并出現(xiàn)意識(shí)模糊，于2014年4月19日再次行腰椎穿刺術(shù)：腦脊液壓力130 mmH20，細(xì)胞數(shù)25×106／L，潘氏試驗(yàn)（＋），蛋白0.55 g／L，糖、氯化物正常，抗酸桿菌（－），隱球菌（－），單皰病毒抗體、巨細(xì)胞病毒抗體及EB病毒抗體（－）；復(fù)查頭部MRI平掃及增強(qiáng)檢查未見明顯異常；腦電圖檢查未見明顯異常。

經(jīng)患者家屬同意后將患者腦脊液及血液送武漢康圣達(dá)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所檢測(cè)自身免疫性腦炎抗體，結(jié)果顯示腦脊液抗NMDAR抗體陽性，血清抗NMDAR抗體弱陽性，最終確診為抗NMDA受體腦炎。在激素治療基礎(chǔ)上立即給予丙種球蛋白沖擊治療5 d后患者神志逐漸轉(zhuǎn)清，抽搐發(fā)作次數(shù)減少，但仍有幻覺、對(duì)熟悉的人陌生感，且患者出現(xiàn)口－舌－面異?；顒?dòng)，治療2周后患者對(duì)熟悉的人陌生感消失，但幻覺及口－面－舌異常活動(dòng)仍未減輕，再次給予丙種球蛋白沖擊治療5 d，并給予強(qiáng)的松15 mg／d維持，抗癲癇間藥物給予丙戊酸鈉及拉莫三嗪，抽搐及幻覺消失，口－面－舌異?；顒?dòng)明顯減輕后患者帶藥出院，隨訪3月患者一直服用抗癲癇間藥物及激素，患者基本恢復(fù)正常。

2 討 論

2.1 病因及發(fā)病機(jī)制 目前抗NMDA受體腦炎的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清，NMDAR是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸離子型受體的亞型，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和神經(jīng)元回路的形成中發(fā)揮重要作用，一旦NMDAR在神經(jīng)細(xì)胞過度激活后就會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞免疫機(jī)制，從而產(chǎn)生抗NMDAR抗體，隨后出現(xiàn)抗NMDAR相應(yīng)的臨床表現(xiàn)［2］。在現(xiàn)階段的文獻(xiàn)報(bào)道中腫瘤尤其是畸胎瘤與本病密切相關(guān)［3，4］，文獻(xiàn)認(rèn)為腫瘤可表達(dá)NMDAR，從而打破免疫平衡，表現(xiàn)出相應(yīng)的癥狀和體征。最近也有人認(rèn)為感染和遺傳機(jī)制與抗NMDA受體腦炎發(fā)病亦相關(guān)，尤其是在未發(fā)現(xiàn)腫瘤證據(jù)的情況下［5］。本研究中患者未發(fā)現(xiàn)腫瘤、感染和遺傳證據(jù)，發(fā)病機(jī)制不清。

2.2 臨床表現(xiàn) 根據(jù)Titulaer等對(duì)577例患者的臨床資料研究表明，抗NMDA受體腦炎的平均患病年齡為21歲，211例（37%）患者年齡小于18歲，81%的患者為女性，伴發(fā)畸胎瘤的發(fā)病率隨年齡的增加而升高［6］。抗NMDA受體腦炎的臨床表現(xiàn)多樣而無特異性，各學(xué)者根據(jù)患者不同時(shí)期的臨床表現(xiàn)不同大致分為5期，即（1）前驅(qū)期：發(fā)病前2周可出現(xiàn)一系列非特異性癥狀，包括發(fā)熱、咳嗽、腹瀉、惡心、嘔吐等癥狀；（2）神經(jīng)精神癥狀期：主要表現(xiàn)為頭痛、抽搐、精神行為異常等；（3）無反應(yīng)期：主要表現(xiàn)為言語減少、抵制睜眼、甚至昏迷等；（4）運(yùn)動(dòng)障礙期：主要表現(xiàn)為口－面－舌的不自主運(yùn)動(dòng)，其他運(yùn)動(dòng)障礙還可出現(xiàn)舞蹈樣運(yùn)動(dòng)、手足細(xì)小運(yùn)動(dòng)、角弓反張等；（5）恢復(fù)期：恢復(fù)期是一個(gè)緩慢的過程，越后出現(xiàn)的癥狀越先恢復(fù)。此外，患者還可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂的一系列癥狀，如高熱、心率失常、血壓異常、勃起功能異常、呼吸循環(huán)功能異常及衰竭等。若診斷和治療不及時(shí)，患者可在無反應(yīng)期死亡［7，8］。本例患者臨床表現(xiàn)多樣而不典型，經(jīng)歷了上述5期，極易誤診。

2.3 輔助檢查 （1）腦脊液檢查：可檢測(cè)出抗NMDAR抗體，陽性率為100%，亦為確診的依據(jù)［7，9］；腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)可正常或輕度升高、蛋白定量可正?；蜉p度升高；（2）血液學(xué)檢查：85%的患者血清抗NMDAR抗體可為陽性表現(xiàn)［7，9］，血常規(guī)及血生化等檢查無特異性；（3）頭部影像學(xué)檢查：表現(xiàn)無特異性，可完全正常，亦可隨病情的發(fā)展在大腦皮層、邊緣系統(tǒng)、基底節(jié)、小腦、腦干等處出現(xiàn)異常信號(hào)改變；（4）腦電圖檢查：可無異常，亦可出現(xiàn)廣泛棘波、尖波、棘慢波等，Schmitt等的報(bào)道認(rèn)為，視異常“δ刷”為抗NMDA受體腦炎的特征性腦電圖表現(xiàn)，但出現(xiàn)原因不清［10］。本例患者2次頭部MRI平掃及增強(qiáng)檢查均為陰性，腦脊液一般檢查與病毒性腦炎相似，最終靠腦脊液及血液抗NMDAR抗體檢查陽性得以確診。

2.4 治療及預(yù)后 抗NMDA受體腦炎目前尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)文獻(xiàn)將治療分為一線免疫治療、二線免疫治療及腫瘤切除（有腫瘤患者），一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白靜脈用藥、血漿置換；二線免疫治療主要為免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、利 妥 昔 單 抗 等［6，7，11］。在Titulaer等 的 研 究 中472例患者經(jīng)一線免疫治療或腫瘤切除，其中251（53%）名患者4周內(nèi)癥狀改善，一線治療未改善的221名患者接受二線治療后癥狀亦有所改善。故在明確診斷后一線免疫治療后癥狀無明顯改善者，可行二線免疫治療［6，12］?？筃MDA受體腦炎是嚴(yán)重但可治愈的疾病，預(yù)后大多較好，預(yù)后主要取決于明確診斷的時(shí)間［13］。本例患者在明確診斷后接受了2輪丙種球蛋白沖擊治療，預(yù)后良好。

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