李 倩， 曹 莫

綜 述

西醫(yī)治療黃褐斑的方法總結(jié)

李 倩， 曹 莫

黃褐斑； 全身治療； 局部治療； 激光治療

黃褐斑是一種常見(jiàn)的影響亞洲人面部外觀的皮膚病，主要發(fā)生于雙面頰部、顴部、鼻部及額部的黑色素沉著斑，嚴(yán)重影響患者心理及生活質(zhì)量。其發(fā)病機(jī)制不詳，現(xiàn)代西方醫(yī)學(xué)認(rèn)為黃褐斑與雌激素[1]、紫外線照射[2]、遺傳因素[3]、化妝品[4]使用不當(dāng)、婦科炎癥等有關(guān)，此外還與氧自由基[5]、局部微生態(tài)環(huán)境等有關(guān)。最重要的發(fā)病因素是陽(yáng)光和遺傳因素。在治療黃褐斑方面，我們要從原發(fā)病入手，但往往黃褐斑的發(fā)生原因非單一性，目前尚無(wú)特效藥，但首先必須避免日曬和停止口服避孕藥。黃褐斑的組織學(xué)上表現(xiàn)為以表皮內(nèi)為主的黑素增多和黑素細(xì)胞活性增強(qiáng)，部分病變也可累及真皮。根據(jù)其深淺，可以分為表皮型、真皮型、混合型及不確定型。電鏡顯示，患處皮膚中的黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)都有數(shù)目眾多的黑素小體沉積以及增大的樹(shù)狀突結(jié)構(gòu)，患部的黑素細(xì)胞胞質(zhì)中有更多的線粒體、高爾基體、粗糙的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核糖體。其治療措施主要從抑制黑色素細(xì)胞增生，防止黑色素顆粒形成，加速黑色素顆粒降解及降低黑色素細(xì)胞活性等方面入手。鑒于其易反復(fù)、治療難等特點(diǎn)，對(duì)其治療一直是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)西醫(yī)方法在治療黃褐斑方面也取得了一定的進(jìn)步?，F(xiàn)綜述如下。

1 全身治療

1.1 氨甲環(huán)酸

氨甲環(huán)酸是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，其是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，最初作為止血藥用于臨床中，因其具有抗炎和抑制黑素合成的作用[6]，臨床上用來(lái)治療黃褐斑。其已被證明能夠擾亂黑色素細(xì)胞和角化細(xì)胞之間的相互作用[7]，可能機(jī)制是抑制紫外線誘導(dǎo)角化細(xì)胞胞漿素活動(dòng)。從理論上講,氨甲環(huán)酸可以抑制角質(zhì)細(xì)胞纖溶酶原,進(jìn)而減少花生四烯酸的數(shù)量，影響前列腺素的合成,最終使酪氨酸酶失活，從而達(dá)到消退色素，治療黃褐斑的目的[8]。

自1979年日本首次報(bào)道氨甲環(huán)酸可以治療黃褐斑以來(lái)，氨甲環(huán)酸作為治療黃褐斑的藥物已經(jīng)逐漸被醫(yī)學(xué)界和大眾所認(rèn)同。2012年，D Karn等將260例患者分成兩組進(jìn)行研究，一組應(yīng)用傳統(tǒng)治療聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸3個(gè)月，每天2次，每次口服250 mg；另一組僅應(yīng)用傳統(tǒng)治療，并追蹤隨訪至治療后3個(gè)月，結(jié)果表明，聯(lián)合氨甲環(huán)酸的一組可以快速去除病變，并使效果得以鞏固。2012年，JI Na給25例女性患者口服氨甲環(huán)酸2片，每日3次，并結(jié)合局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸軟膏每日涂抹2次，外用8周，其中22例患者完成了研究，組織學(xué)分析顯示，表皮色素沉著顯著降低,血管數(shù)量和肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。

1.2 維生素C、E

其能深色氧化型色素還原成淺色還原型色素，并且可將多巴醌還原成多巴，組織黑色素代謝的氧化過(guò)程，進(jìn)而抑制黑色素形成[9]。維生素E可以對(duì)過(guò)氧化脂質(zhì)產(chǎn)生抑制作用，兩者具有協(xié)同作用。其特點(diǎn)是起作用較緩慢，療程較長(zhǎng)?？蛇m用于化妝品使用不當(dāng)造成的黃褐斑。

1.3 谷胱甘肽

是一種抗氧化劑，是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸三種氨基酸組成的三肽化合物，分子中含有活性巰基，為酪氨酸酶中銅離子的絡(luò)合劑，其能抑制酪氨酸酶的生成，從而抑制黑色素的形成。臨床上常與維生素C、氨甲環(huán)酸按一定比例聯(lián)合應(yīng)用，取得了良好的效果。

2 局部治療

2.1 藥物治療

2.1.1 氨甲環(huán)酸 由于全身應(yīng)用氨甲環(huán)酸有可能引起月經(jīng)量過(guò)少、血栓、腦膜刺激癥狀等不良反應(yīng)，近年來(lái)，有學(xué)者開(kāi)始研究局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸。 2006年，Lee等[10]首先報(bào)道使用局部微針注射氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的臨床觀察，通過(guò)對(duì)85例患者進(jìn)行了前瞻性研究，局部麻醉后于皮損處注射0.05 ml氨甲環(huán)酸(4 mg/ml)，1周1次，重復(fù)12周，結(jié)果MASI降低具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Li等[8]通過(guò)對(duì)豬模型上的色素沉著行局部注射研究表明，皮內(nèi)注射氨甲環(huán)酸有效，且無(wú)刺激和過(guò)敏反應(yīng)。而且局部皮損內(nèi)注射可以減少口服用藥所帶來(lái)的不良反應(yīng)及外用藥物的透皮吸收障礙等不足[6]。李大寧等[11]將止血環(huán)酸注射于黃褐斑動(dòng)物模型皮損內(nèi)，觀察到黑素細(xì)胞的數(shù)量無(wú)明顯變化，黑素含量減少；說(shuō)明止血環(huán)酸不影響黑素細(xì)胞的數(shù)量，可能是通過(guò)影響黑素細(xì)胞的功能，抑制黑素表達(dá)，為臨床外用治療黃褐斑提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。目前，臨床上有局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸原液進(jìn)行治療，取得了一定的療效，但停用后復(fù)發(fā)率較高，有待進(jìn)一步研究。

2.1.2 三藥聯(lián)合 目前,研究最多應(yīng)用最廣的是三藥組合，在過(guò)去的30年中，我們一直沿用Kligman三重組合公式(5%氫醌、0.1%維A酸和0.1%地塞米松)，考慮高濃度維 A 酸的刺激性，調(diào)整為 4%氫醌、0.5%維 A 酸和0.01%氟輕松，Grimes 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)調(diào)整后的三藥組合比單獨(dú)用4%苯二酚會(huì)取得更滿意的效果。

但這種三藥聯(lián)合方法真的安全嗎？Majid[13]對(duì)在過(guò)去1年中，至少用過(guò)3周2%對(duì)苯二酚,0.025%維甲酸,1%莫美他松的60例黃褐斑患者進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果顯示，51.7%患者使用了聯(lián)合治療時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出3周，約36.7%的患者認(rèn)為無(wú)效，43.3%的患者出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張(26例)、皮膚萎縮(19例)、多毛癥(17例)、痤瘡狀發(fā)疹(11例)等類(lèi)固醇誘導(dǎo)的不良反應(yīng)。

2.1.3 維A酸 維A酸屬于角質(zhì)溶解劑，對(duì)酪氨酸羥化酶、多巴氧化酶及二羥基吲哚氧化酶等的活性都有抑制作用，從而降低黑色素形成，減輕皮膚色素沉著。但對(duì)正常人黑色素細(xì)胞中的酪氨酸酶活性和黑色素成分都無(wú)影響。臨床上常應(yīng)用全反式維A酸。Ghersetich等[14]用不同參數(shù)評(píng)估10%維A酸治療黃褐斑前后變化，顯示有中度或顯著改善，而且耐受性良好。

2.1.4 氫醌霜 氫醌對(duì)酪氨酸羥化反應(yīng)有拮抗和抑制作用，同時(shí)還有還原劑作用，抑制酪氨酸酶反應(yīng)后黑色素生成過(guò)程中的氧化反應(yīng)，其作用機(jī)制是通過(guò)抑制多巴酪氨酸酶酶，抑制黑色素的轉(zhuǎn)化。其還能抑制脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)在黑色素細(xì)胞的合成和降解，是最常用的局部治療黃褐斑的藥物。單用效果欠佳，多采用復(fù)方制劑。

2.1.5 植物提取物 Tadokoro等[15]通過(guò)對(duì)48例女性志愿者試驗(yàn)研究表明，蘭花豐富的植物提取物在美白肌膚以及治療黃褐斑方面具有類(lèi)似于維生素C衍生物的作用。

2.1.6 化學(xué)剝脫 可以破壞一部分表皮和/或真皮，皮膚發(fā)生重新代謝，使真皮的膠原蛋白和黏多糖重新修復(fù)。化學(xué)剝脫的主要成分包括果酸、檸檬酸、水楊酸[16]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)臨床上多采用高濃度果酸(20%～70%)即a-羥酸(AHAs)作為黃褐斑的輔助治療，其機(jī)制可能為表皮重塑、脫落加速和抑制黑素形成。

2.1.7 VitC導(dǎo)入 向藝等[17]采用調(diào)Q-1064激光聯(lián)合左旋VitC超聲導(dǎo)入對(duì)32例黃褐斑患者進(jìn)行治療，所有患者治療3個(gè)月后，顯效21例(65.6%);有效9例(28.1%);無(wú)效2例,總有效率為93.7%。此種方法治療黃褐斑安全有效。

2.2 激光治療

近年來(lái)，關(guān)于激光治療黃褐斑的報(bào)道較多，但療效不一，存在諸多爭(zhēng)議，尤其是較高劑量激光所致的光熱效應(yīng)，是否會(huì)激活黑色素分泌色素顆粒，導(dǎo)致“激光光斑反應(yīng)”現(xiàn)象的發(fā)生，需要進(jìn)一步深入研究。Watanabe等研究表明，激光在高劑量下可能誘發(fā)更嚴(yán)重的損傷，這種表皮炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致花生四烯酸釋放和氧化后形成前列腺素和白三烯[18]，這些炎癥介質(zhì)通過(guò)刺激表皮層的黑素細(xì)胞，并改變黑素細(xì)胞和相關(guān)免疫細(xì)胞的活性[19]，甚至可以導(dǎo)致黑素合成增加，形成激光光斑反應(yīng)，亦稱為“光激惹”。目前能作用于黑色素的激光有：Q開(kāi)關(guān)Nd:YAG 1064 nm、Q開(kāi)關(guān)紅寶石激光、Q開(kāi)關(guān)翠綠寶石、點(diǎn)陣激光、強(qiáng)脈沖光等。

2.2.1 Q開(kāi)關(guān)激光 Q開(kāi)關(guān)技術(shù)是在選擇性光熱作用的基礎(chǔ)上，讓能量在20～50 ns釋放出來(lái)，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于黑素小體的熱弛豫時(shí)間(0.5～1.0 μs)，從而對(duì)周?chē)渌M織損傷小。這一瞬間的熱量釋放可以在深達(dá)2 mm處擊碎黑素細(xì)胞和黑素形成細(xì)胞。因此，這種激光被廣泛應(yīng)用于色素性疾病的治療。故有國(guó)內(nèi)外學(xué)者采用大光斑、低能量(2.0～3.0 J/cm)Q開(kāi)關(guān)Nd:YAG多次治療的方法治療淺在性色素增加性疾病，如黃褐斑、炎癥后色素沉著[20-21]，這種新激光治療方法并不會(huì)產(chǎn)生明顯的光熱效應(yīng)，其皮膚體表溫度的升高不足以激活黑色素細(xì)胞[22]。

Q開(kāi)關(guān)Nd:YAG主要的吸收基團(tuán)是黑色素和外源性顆粒，主要適應(yīng)證是皮膚色素增多、藍(lán)黑文身等。其特點(diǎn)是波長(zhǎng)較長(zhǎng)，黑色素對(duì)其的吸收較小，穿透較深，對(duì)深膚色患者的效果相對(duì)較好，但是因?yàn)槠涿}寬短，組織飛濺很大。為盡量避免光激惹現(xiàn)象的產(chǎn)生，目前國(guó)內(nèi)學(xué)者多采用大光斑、小能量、多次反復(fù)的方法[22]。目前，對(duì)Q開(kāi)關(guān)Nd:YAG激光治療色素增加性皮膚病機(jī)制的認(rèn)識(shí)主要還是選擇性光熱作用理論的光致爆破效應(yīng)[23]，這種說(shuō)法并不是很確切。Zhou等[24]提出其機(jī)制可能是減少黑素細(xì)胞黑素合成和增強(qiáng)黑色素分泌。Suh等[25]研究表明，Q開(kāi)關(guān)Nd:YAG治療亞洲表皮型及混合型黃褐斑效果好，且表皮型優(yōu)于混合型。

Q開(kāi)關(guān)紅寶石是最早應(yīng)用的Q開(kāi)關(guān)激光技術(shù)[23]，表皮黑色素對(duì)此激光存在明顯的吸收，深色皮膚發(fā)生色素減退的危險(xiǎn)也大大增加。

Q開(kāi)關(guān)的翠綠寶石是一種固體激光，波長(zhǎng)為755 nm，主要的吸收基團(tuán)同樣是黑色素以及外源性顆粒，主要適應(yīng)證是治療表皮及真皮性黃褐斑。Angsuwarangsee和Polnikorn[26]用超脈沖CO2激光和Q開(kāi)關(guān)翠綠寶石激光的聯(lián)合治療與Q開(kāi)關(guān)翠綠寶石激光單獨(dú)治療黃褐斑做對(duì)比性研究表明，在治療6個(gè)月時(shí)評(píng)價(jià)聯(lián)合治療的一側(cè)的平均MASI和平均MAMI評(píng)分均顯著下降，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而單獨(dú)用Q開(kāi)關(guān)翠綠寶石激光治療一側(cè)的平均MASI和平均MAMI評(píng)分下降，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2 點(diǎn)陣激光 剝脫性點(diǎn)陣激光主要有CO2激光和ER:YAG激光，二者的吸收基團(tuán)均是水。CO2激光治療黃褐斑時(shí)可在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生明顯的效果，且恢復(fù)時(shí)間短。但須注意的是，在亞洲人群中易發(fā)生炎性色素沉著或色素斑加深。Trelles等[27]研究表明，就遠(yuǎn)期效果來(lái)看，10 600 nm激光治療聯(lián)合三藥聯(lián)合組的MASI明顯優(yōu)于單用激光或外用藥治療組。Neeley等[28]報(bào)道,超脈CO2點(diǎn)陣激光在治療難治性真皮型黃褐斑安全有效；ER:YAG激光可以切出狹窄、精確的通道深入真皮層，造成的熱壞死更少，愈合時(shí)間更快[29]。對(duì)表皮型黃褐斑有一定的治療作用。相對(duì)CO2激光來(lái)講，餌激光的不良反應(yīng)較小。

非剝脫性點(diǎn)陣激光是一類(lèi)波長(zhǎng)在1400～1600 nm的近紅外激光。與剝脫性激光不同的是，其不損傷表皮角質(zhì)層，其余表皮組織凝固而非氣化。這樣保留了皮膚的保護(hù)作用，減少感染的概率。隨著醫(yī)療工作者不斷地研究，Karsai等[30]研究證明，非剝脫性1550 nm激光治療黃褐斑無(wú)明顯效果。Polder等[31]首次證實(shí)，1927 nm銩光纖(thuliumfiber)激光治療面部黃褐斑是安全、有效的。

2.2.3 強(qiáng)脈沖光 臨床上主要用于治療表皮型黃褐斑。其作用原理與激光類(lèi)似，也是選擇性光熱作用[32]。強(qiáng)脈沖光穿透皮膚，被組織中的色素顆粒優(yōu)先吸收，由光能轉(zhuǎn)化為熱能，使色素顆粒破壞分解，部分由表皮脫落，表現(xiàn)為皮膚表層形成黑色的薄痂，5～14 d自然脫落；部分由吞噬細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)排出體外，色斑的顏色減淡或恢復(fù)正常膚色。同時(shí)，光作用于皮膚的膠原層，使深層的膠原纖維和彈力纖維重新排列組合，恢復(fù)皮膚彈性與光澤，面部皮膚顯得細(xì)膩光潔[33]。

李遠(yuǎn)宏等[34]報(bào)道256例黃褐斑患者接受了4次強(qiáng)脈沖光優(yōu)化脈沖技術(shù)治療，78.9%的患者獲得了超過(guò)50%的改善，71.1%的患者對(duì)治療效果滿意或非常滿意，認(rèn)為強(qiáng)脈沖光技術(shù)可以有效治療黃褐斑，不良反應(yīng)較小。Yamashita等[35]發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)脈沖光治療后的表皮基底層中的黑素小體迅速移行至皮膚表面，然而部分照射后的黑素小體仍保持著高度活性。Yamashita認(rèn)為，強(qiáng)脈沖光可有效地改變表皮基底層中黑素小體的密度，但仍需要如氫醌或調(diào)Q激光等的后續(xù)治療，以抑制剩余黑素細(xì)胞的活性。

雖然強(qiáng)脈沖光治療疼痛輕微，不良反應(yīng)少，但較激光治療周期長(zhǎng)，可因操作不當(dāng)或能量參數(shù)設(shè)置問(wèn)題出現(xiàn)局部水泡、色素沉著等。

3 結(jié)論及展望

黃褐斑治療方法較多。西醫(yī)在其治療方面取得了一定的療效，但是每一種治療都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。我們?cè)谂R床治療過(guò)程中，要根據(jù)黃褐斑的類(lèi)型及治療方法的優(yōu)缺點(diǎn)，進(jìn)行個(gè)體化治療，并且可以進(jìn)行綜合治療，揚(yáng)長(zhǎng)避短。盡管醫(yī)學(xué)工作者為探索黃褐斑的治療方法做出了很多的貢獻(xiàn)，但目前治療黃褐斑仍然是皮膚科醫(yī)師面臨的難題?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實(shí)，黃褐斑的發(fā)生與很多因素有關(guān)，所以，建議患者做一些相關(guān)檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)病，從而有利于黃褐斑的治療。另外，對(duì)于醫(yī)務(wù)人員來(lái)講，應(yīng)積極探索黃褐斑的治療方法，同時(shí)加大衛(wèi)生宣傳力度，提高患者的護(hù)理意識(shí)，注重生活的調(diào)理。生活有規(guī)律、保證充足的睡眠、注意防曬、避免過(guò)度疲勞；飲食清淡，不吸煙、少食辛辣油炸有刺激的食物，多食新鮮蔬菜和水果等。

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10.3969/j.issn.1673-7040.2014.03.021

2014-01-21)

050041 河北 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 燒傷整形科

李 倩(1981-)，女，河北石家莊人，主治醫(yī)師，碩士研究生.

曹 莫，050041，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 燒傷整形科，電子信箱：caomocm@126.com