張新剛, 張?zhí)m萍

(蘭州市第一人民醫(yī)院兒科，蘭州 730050)

肺泡微石癥(pulmonary alveolar microlithiasis，PAM)是一種常染色體隱性遺傳性疾病，以肺泡內(nèi)磷酸鈣鹽微結(jié)石廣泛沉積為主要特征的肺部少見疾病。1856年Fridrich首次描述此病，1918年Harbitz首先報道，1933年Tlidveppen對此命名。Mariotta等[1]分析世界范圍內(nèi)已報道的576例PAM，其中42.7%來自歐洲，40.6%來自亞洲，181例(31.8%)有家族史，雙親多為近緣血統(tǒng)結(jié)婚。PAM分為散發(fā)病例和家族聚集性兩類，60%為家族同胞之間，多是近親結(jié)婚。國內(nèi)117例中，67例來自31個家庭，5例有近親結(jié)婚史，有一家系4例的報道[2]。超過1/3的患者有家族史，家族性男女患病率相同[3]。散發(fā)病例中男性患病率高于女性(63.4%)，PAM發(fā)病年齡分布廣泛，范圍自早產(chǎn)嬰兒至80歲老人，國外多見于10～30歲，國內(nèi)的平均發(fā)病年齡在30歲左右，病變可能在嬰兒期就已經(jīng)開始[4]，新生兒有確診病例報道[5]。此病除人類患病外，在貓、狗、綿羊、猩猩等動物中均有報道[1]?，F(xiàn)就兒童肺泡微石癥的發(fā)病機制及診斷和治療方面的進展做一綜述。

1 發(fā)病機制

肺泡微石癥發(fā)病機制尚不明確，發(fā)病機制有以下3種學(xué)說：①肺泡表面先天代謝障礙，肺泡表面堿性親合力增加，導(dǎo)致鈣和磷酸鹽在堿性環(huán)境下沉積下來；②肺泡內(nèi)異常的炎癥反應(yīng)、刺激和感染引起肺泡滲出，其后液體吸收引起鈣化形成或肺泡內(nèi)黏多糖使局部鈣鹽沉著；③鈣代謝紊亂疾病在肺部的表現(xiàn)。PAM可能和肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞過度表達磷脂質(zhì)，血漿蛋白滲出，巨噬細(xì)胞對肺泡磷脂質(zhì)清除障礙等因素有關(guān)。有研究報道散發(fā)病例患者與油印墨及含鈣鹽的煙草等有害物質(zhì)接觸有相關(guān)性[6]，但環(huán)境因素在PAM發(fā)生的作用還須進一步研究[3]。

近期研究證實PAM是由SLC34A2基因變異導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳病[7]。SLC34是一類溶解物攜帶家族，包括SLC34A1、SLC34A2和SLC34A3，分別編碼蛋白稱為磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白系NaPi-Ⅱa、NaPi-Ⅱb和NaPi-Ⅱc，是磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運子或鈉離子依賴的磷酸鹽轉(zhuǎn)運子[8],具有維持內(nèi)環(huán)境無機磷酸鹽平衡作用。SLC34A2基因全長21 033 bp,包括12個外顯子，應(yīng)用全基因組單核苷酸多態(tài)性分析法，Huqan等[9]在縮小的區(qū)域內(nèi)同樣選取SLC34A2作為侯選基因，發(fā)現(xiàn)被研究者均發(fā)生突變，應(yīng)用連鎖分析法將致病基因定位于4p 15.31-p15.1。SLC34A2屬于溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白家族SLC34，不同患者(家系)SLC34A2的基因遺傳變異位點不同[10]。鐘有清等[11]對國內(nèi)PAM患者家系的基因分析研究發(fā)現(xiàn)SLC34A2突變位點均在SLC34A2基因的第8外顯子，有純合突變(c.A910T)和內(nèi)含子2中的rs4697597。

磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白NaPi-Ⅱb主要作用是維持機體無機磷平衡，在肺、小腸等多個部位中均有表達，特異性表達于肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞[12]，使肺泡中磷酸鹽載體能夠吸收降解磷脂釋放出的磷酸鹽并重新加以利用，在體內(nèi)無機磷的平衡中起著極其重要的作用。肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞產(chǎn)生的表面活性物質(zhì)主要成分是二棕櫚酰卵磷脂，可降低肺泡表面張力，通常可被肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞降解，產(chǎn)生的磷被SLC34蛋白清除。當(dāng)SLC34A2基因發(fā)生突變時，改變了其在肺泡Ⅱ型細(xì)胞上表達蛋白NaPi-Ⅱb的正常功能，蛋白失去正常的磷轉(zhuǎn)運功能，引起肺泡腔內(nèi)和肺間質(zhì)鈣、磷沉積，形成了主要成分為磷酸鈣的小結(jié)石，磷鹽及其鈣螯合物沉積形成微石，最終導(dǎo)致PAM。

2 病 理

本病主要侵犯肺臟，外觀見肺硬，觸之有沙礫感，切面呈細(xì)沙紙紋理樣改變，主要分布在中下肺[13]。鏡下以兩肺肺泡廣泛分布，主要化學(xué)成分為鈣磷酸鹽及少許鐵鎂的微小結(jié)石，合并間質(zhì)纖維化改變?yōu)樘卣鳌７闻萸粌?nèi)可見無數(shù)直徑O．01～3.0 mm的鈣化結(jié)節(jié)，呈同心圓層狀排列，如洋蔥皮樣同心圓鈣鹽結(jié)構(gòu)，磷酸鈣鹽的層狀沉積為本病的典型特點，對本病最具診斷價值。有時可見周圍的細(xì)支氣管壁增生及炎性細(xì)胞浸潤。

早期肺泡壁結(jié)構(gòu)正常，支氣管上皮和肺泡上皮增生，肺泡間隔纖維組織輕至中度增生，伴有少量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，肺功能正常；到后期肺泡壁增厚，肺泡間隔增寬，纖維組織增生，較多炎細(xì)胞浸潤，肺泡壁毛細(xì)血管床顯著減少，引起肺泡腔明顯擴張，肺泡腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)大小不等的紫紅色鈣化小體沿肺泡壁散在分布，過碘酸雪夫染色小體呈紅色，具有診斷意義。肺功能不全并發(fā)肺動脈硬化、肺動脈高壓和肺心病，最終呼吸循環(huán)衰竭等[14]。

3 臨床表現(xiàn)和診斷

本病起病隱匿，早期無癥狀，多數(shù)患者健康體查時偶然發(fā)現(xiàn)，病程進展緩慢。故兒童期確診較為困難，大部分成人后才表現(xiàn)出臨床癥狀。早期可能無任何臨床癥狀或臨床癥狀輕微，表現(xiàn)為氣短，活動后氣促，隨著肺泡微石累及范圍增大，臨床癥狀逐漸加重，但半數(shù)患者雙肺受到廣泛累及時仍會沒有明顯臨床癥狀，肺功能測定大多正常，后期可能逐漸出現(xiàn)明顯氣短、氣急，少見癥狀為咯血，伴有周圍性發(fā)紺，病程長者出現(xiàn)杵狀指、雙下肺爆裂音等體征；晚期可能并發(fā)肺間質(zhì)纖維化、肺氣腫、肺心病、氣胸等。肺功能檢查出現(xiàn)順應(yīng)性減低、限制性通氣功能障礙及小氣道功能障礙。

PAM影像學(xué)表現(xiàn)及臨床影像學(xué)表現(xiàn)因為病變侵犯累及病理部位不同常表現(xiàn)不一，多由病人個體的反應(yīng)不一致[15]。常于體檢X線胸片檢查發(fā)現(xiàn)本病，其在PAM診斷中的作用十分重要[3]。早期X線胸片可能無異常[16]，后期典型表現(xiàn)為“暴風(fēng)雪”或“沙暴”征：可見雙肺對稱，彌漫性或沙樣小結(jié)節(jié)浸潤，直徑

胸部MRI表現(xiàn)為彌散性云霧狀，T1WI呈略高信號，T2WI呈低信號，粗大條索狀T1W1稍高，T2W1高信號為尚未完全成熟的肺內(nèi)纖維化[18]。肺泡內(nèi)氣體質(zhì)子密度低，使空間分辨率低，對鈣化不敏感， MRI在本病的診斷作用有限,MRI灌注成像對PAM的診斷作用更大。Itok等[19]進行正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET/CT)檢查發(fā)現(xiàn)肺部脫氧葡萄糖(FDG)濃聚，在散發(fā)鈣化部位顯著，最高標(biāo)準(zhǔn)吸收值(SUV)達7.3，但病理檢查未見局部炎癥反應(yīng)，所以FDG的濃聚和炎癥無關(guān)，可能和未受累及的肺泡上皮細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運體(GULT)表達增加有關(guān)，其具體機制需要更多的相關(guān)研究進行探討。骨核素閃爍顯像檢查表現(xiàn)為肺部攝取99mTc二磷酸鹽增高[2]，這一特征對診斷有重要意義。

肺功能檢查在很長時間內(nèi)保持在正常范圍，隨著病情的發(fā)展，微結(jié)石破壞肺泡結(jié)構(gòu)以及肺間質(zhì)纖維化，逐漸表現(xiàn)出限制性通氣功能障礙和彌散功能下降，F(xiàn)EV和肺活量下降，殘氣量和肺總量降低，肺功能測定可能出現(xiàn)限制性通氣功能障礙及小氣道功能障礙[20]。實驗室檢查中血鈣、磷等一般在正常范圍內(nèi)，但血漿表面活性物質(zhì)A(SFA)及表面活性物質(zhì)D(SFD)可能升高，因此是隨訪PAM的良好指標(biāo)，但因肺間質(zhì)纖維化和肺泡蛋白沉積癥等疾病也可能出現(xiàn)SFA和SFD升高，用于PAM鑒別診斷的價值有限。痰液中很少能直接找到特征性的微結(jié)石，肺泡灌洗液可沖洗出沙粒樣物質(zhì)。國內(nèi)方平[21]應(yīng)用經(jīng)支氣管鏡肺活檢(TBLB)檢查診斷彌漫性肺間質(zhì)性疾病(DILD)，對PAM、肺癌、肺結(jié)核和結(jié)節(jié)病診斷意義較大。

PAM影像學(xué)表現(xiàn)典型，而臨床癥狀輕微，臨床的分離現(xiàn)象高度提示診斷PAM，通過肺組織活檢病理確診。本病應(yīng)與粟粒性肺結(jié)核、塵肺、肺含鐵血黃素沉著癥、熱帶嗜酸粒細(xì)胞增多癥、結(jié)節(jié)病等相鑒別。需要注意的是PAM可合并粟粒性肺結(jié)核，影像學(xué)表現(xiàn)有時容易與PAM混淆，導(dǎo)致對本病的誤診率增高。結(jié)節(jié)病和矽肺也會出現(xiàn)影像學(xué)檢查和臨床癥狀分離的現(xiàn)象，但結(jié)節(jié)病在影像學(xué)上有結(jié)節(jié)大小不均勻、密度較低的特點；矽肺常有明確粉塵接觸史；代謝性的肺鈣化最常見于慢性腎功能衰竭血液透析的患者；營養(yǎng)不良性肺鈣化常繼發(fā)于肺部感染(結(jié)核、組織胞漿菌和毛霉菌等)，通過病史和影像學(xué)表現(xiàn)與PAM比較，較易鑒別。

PAM常合并肺動脈高壓(PAH)，但發(fā)病率低，多死于呼吸衰竭，故合并嚴(yán)重PAH者少見[12]。長期PAH可引起心肌肥厚、心室重塑，導(dǎo)致肺源性心臟病。心包周圍的胸膜發(fā)生嚴(yán)重的鈣化時，心臟活動受到限制，心功能進一步下降[16]。Terada[14]對1例40年病史患者進行尸檢，發(fā)現(xiàn)右心室擴張明顯，心肌肥厚(10 mm)，肺泡內(nèi)形成微結(jié)石，肺泡壁纖維性增厚，免疫組化顯示肺毛細(xì)血管床較正常肺組織減少約1/10，肺毛細(xì)血管的減少在PAM合并PAH中起重要作用。PAM可引發(fā)氣胸[22]、合并交感神經(jīng)節(jié)、附睪及前列腺等處的鈣化，亦有PAM并發(fā)腎結(jié)石的報道，SLC34A2在腎臟也有表達，其機制是否和SLC34A2基因變異有關(guān)尚不清楚。

4 治療及預(yù)后

目前肺泡微石癥缺乏有效的治療方法。吸氧可改善缺氧癥狀，增加活動耐力，癥狀嚴(yán)重者可嘗試CPAP治療，從而改善肺換氣功能，并需要注意預(yù)防呼吸道感染，一旦發(fā)生積極治療。羥乙磷酸鈉對PAM的療效尚難以定論,但國外有應(yīng)用羥乙磷酸鈉治療PAM且療效較佳的報道[23]。全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和肺泡灌洗通常無效。肺移植術(shù)是PAM發(fā)展至末期較為有效的治療方法，且PAM肺移植成功的病例報道較為多見[24-25]，有報道1例PAM肺移植后已存活了10年之久[25]，但器官排斥反應(yīng)、術(shù)后肺部感染及手術(shù)時機的選擇都是影響移植后生存時間的重要因素。PAM和無機磷代謝密切相關(guān)，臨床應(yīng)用調(diào)節(jié)磷酸鹽代謝的藥物也許能給PAM治療帶來希望[26]。PAM的致病基因SLC34A2的發(fā)現(xiàn)使基因治療成為希望。由于PAM多被偶然發(fā)現(xiàn)，故難以對其病程進行描述，有些病例臨床癥狀和影像學(xué)檢查多年無變化(22～44年)，但多數(shù)在確診后10～15年內(nèi)死于呼吸衰竭。

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