吳甦潛 徐建江

單純皰疹病毒性角膜炎(herpes simplex keratitis，HSK)是當(dāng)今最嚴(yán)重的角膜感染性疾病之一，在美國的發(fā)病率約為11.8/105［1］。目前已知可致HSK的病原體為單純皰疹病毒-1型(herpes simplex virus-1，HSV-1)與單純皰疹病毒 -2型(herpes simplex virus-2，HSV-2)，其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明晰。現(xiàn)今對其發(fā)病機(jī)制的研究大多以小鼠及家兔為對象的研究，但兩者發(fā)病時的嚴(yán)重程度均與人類有不少差別。

1 HSV-1

HSV-1引起的HSK占主要部分，為國內(nèi)外最常見的致盲眼病之一。其發(fā)病機(jī)制與病毒的侵入、轉(zhuǎn)移、潛伏、復(fù)發(fā)等環(huán)節(jié)有關(guān)，同時與人體的免疫應(yīng)答相關(guān)。

1.1 初次感染與入侵 HSV-1一般通過直接接觸進(jìn)入宿主黏膜組織，其最具可能的儲存宿主是口腔，此后病毒進(jìn)入感覺神經(jīng)末梢，從而侵入神經(jīng)系統(tǒng);此外HSV-1也可通過飛沫傳播接觸眼表結(jié)構(gòu)或通過角膜移植造成感染。HSV-1進(jìn)入角膜的過程由粘連蛋白-1(nectin-1)、皰疹病毒侵入載體(herpes virus entry mediator，HVEM)以及配對免疫球蛋白樣2型受體-α(paired immunoglobulin-like type 2 receptor-alpha，PILR-α)介導(dǎo)［2］。HSV-1對角膜的易感性與HSV-1株的來源及其被感染者基因構(gòu)成［3］、免疫應(yīng)答、淚膜結(jié)構(gòu)與功能的完整性［4］有關(guān)。

HSV-1進(jìn)入細(xì)胞后，通過病毒宿主關(guān)閉(virion host shutoff，VHS)蛋白降解宿主細(xì)胞內(nèi)的信使 RNA(messenger RNA，mRNA)，從而關(guān)閉其原有的蛋白質(zhì)合成過程。此后HSV-1的DNA被釋放進(jìn)入細(xì)胞核。根據(jù)HSV-1裂解基因表達(dá)時段的不同，通常將其DNA上的基因及其最后合成的蛋白分作3期:極早期(immediate early，IE)、早期(early，E)和晚期(late，L)。其中感染細(xì)胞蛋白0(infected cell protein 0，ICP0)是極早期主要的調(diào)節(jié)蛋白，它可通過與染色質(zhì)重塑酶的相互作用激發(fā)病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制;通過阻止組蛋白去乙?；?histone deacetylation，HDAC)從而刺激基因表達(dá)［5］。ICP4能夠上調(diào)早期基因、晚期基因表達(dá)，從而延續(xù)病毒復(fù)制;同時抑制潛伏相關(guān)轉(zhuǎn)錄子(latency-associated transcript，LAT)的表達(dá)，避免病毒提前進(jìn)入潛伏狀態(tài)［3］。HSV-1初次感染角膜時，其快速、有效的復(fù)制能力一定程度上幫助延長了HSK的病程，并為之后的潛伏和復(fù)發(fā)做了準(zhǔn)備。HSV-1初次感染中，溫和的自然免疫為主要應(yīng)答機(jī)制，因此多數(shù)HSK的初發(fā)患者鮮有明顯癥狀;但若缺少獲得性免疫，仍無法清除病毒［4］。HSV-1的 DNA 及其傳感器 IFI-16［6］通過樹突細(xì)胞(dendritic cell，DC)上的Toll樣受體(Toll like receptor，TLR)識別(通常為 TLR3，7，9)［4］后激活 DC。Frank等［7］發(fā)現(xiàn)被激活后的DC能夠釋放或上調(diào)一系列多種功能的趨化因子和細(xì)胞因子，從而引起自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞及炎癥單核細(xì)胞聚集至角膜并進(jìn)行病毒清除。NK細(xì)胞的聚集很可能與趨化因子CXCL9，10和自身表面的受體CXCR3相互作用有關(guān)［8］。DC也能釋放1型干擾素參與控制HSV-1的復(fù)制［9］。近期Kim等［10］發(fā)現(xiàn)，除了DC之外，NK細(xì)胞及廣泛存在于角膜的CD11b+肥大細(xì)胞也會通過TLR2識別與HSV-1有關(guān)的病原體相關(guān)分子模型(pathogen-associated molecular pattern，PAMPs)或通過暴露于 γ 干擾素(interferon γ，IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)從而被激活。

1.2 潛伏與再活化 HSV有存在于宿主特定部位同時不進(jìn)行蛋白合成——即潛伏的能力，HSK也隨即進(jìn)入潛伏期。HSV-1在神經(jīng)系統(tǒng)最常見的潛伏部位是三叉神經(jīng)節(jié)，此外還有脊髓、膝狀體、前庭神經(jīng)、迷走神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)以及睫狀神經(jīng)節(jié)等部位［3］。有研究［11］表明HSV-1在三叉神經(jīng)節(jié)的潛伏與宿主的年齡、性別無關(guān)。目前HSV-1潛伏的機(jī)制為病毒、神經(jīng)元、CD8+T細(xì)胞三者互相作用的過程。整個過程大體可分建立潛伏、維持潛伏、再活化3個階段［12］。Bloom 等［13］近期發(fā)現(xiàn) HSV-1在感染或轉(zhuǎn)運(yùn)時就開始建立潛伏。當(dāng)HSV-1內(nèi)除LAT外其他轉(zhuǎn)錄都停止后，潛伏建立完成［3，12］。LAT與HSV-1的潛伏及在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的生存息息相關(guān)，其作用尚未被完全了解，但很可能是通過下調(diào)IE、E、L基因的表達(dá)，抑制病毒在神經(jīng)元內(nèi)的復(fù)制，增加HSV-DNA的數(shù)目，抑制HSV-1凋亡［14］等途徑達(dá)到。HSV在潛伏的維持期不合成新的蛋白，因而難以被免疫系統(tǒng)識別，因此患者處于潛伏期時幾乎無任何癥狀。近年來針對HSK相關(guān)微小RNA(micro RNA，miRNA)的研究解釋了部分HSV-1的潛伏機(jī)制。Umbach等［15］通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，LAT是4種miRNA的前體。其中一種miRNA(miR-H2-3p)在神經(jīng)節(jié)內(nèi)能夠抑制ICP0表達(dá)，從而阻止其調(diào)控HSV-1的DNA復(fù)制;另一種未知來源的miRNA(miR-H6)則能夠抑制ICP4的表達(dá)。之后Kramer等［16］通過小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，上述miRNA對于潛伏的維持并非必須，而可能是潛伏的促發(fā)因素。

HSV-1在三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)復(fù)制并建立潛伏時相應(yīng)的免疫應(yīng)答，同樣以自然免疫為主:CXCL10和CCL2通過TLR-9信號通路引起肥大細(xì)胞和δT細(xì)胞在神經(jīng)節(jié)浸潤［4］;肥大細(xì)胞產(chǎn)生的IL-12誘導(dǎo)γδT細(xì)胞產(chǎn)生并釋放IFN-γ。鼠類研究發(fā)現(xiàn)，受感染的神經(jīng)節(jié)周圍有CD8+T細(xì)胞包繞，這些細(xì)胞能夠通過以下2種途徑阻止HSV-1再活化:一種是合成并釋放 IFN-γ阻止HSV-1基因表達(dá);另一種是釋放裂解顆粒進(jìn)入受感染的神經(jīng)元，進(jìn)而阻止 HSV-1再活化。進(jìn)入細(xì)胞的裂解顆粒并非如CD8+T細(xì)胞通常的殺傷機(jī)制那樣，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡從而殺滅神經(jīng)元。這可能與LATs抑制HSV-1凋亡的作用有關(guān)［17］。Reddy等［18］發(fā)現(xiàn)HSV-1在三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)的潛伏時間以及再活化的時機(jī)與CD8+T細(xì)胞表面的受體Tim-3及其配體Gal9的相互作用有關(guān);觀察發(fā)現(xiàn)缺乏兩者相互作用時，病毒的潛伏時間有所延長。此外，臨床研究［19］發(fā)現(xiàn)HSV-1潛伏在人體內(nèi)的三叉神經(jīng)節(jié)周圍有CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞包繞。這些T細(xì)胞可能與復(fù)發(fā)后引起的特異性獲得性免疫應(yīng)答有關(guān)。

盡管有很多報道指出，人們總是能夠在不同時段從被感染者的角膜中，檢測到病毒蛋白很低的HSV-1，但角膜是否是HSV-1潛伏的場所一直飽受爭議。爭論的關(guān)鍵在于HSV-1究竟是以潛伏的形式存在于角膜中，還是僅僅作為感染或轉(zhuǎn)移途中經(jīng)過的場所［20］。Polcicova等［21］曾構(gòu)造一個能夠在角膜里復(fù)制，然后轉(zhuǎn)運(yùn)出去，但不能從感覺神經(jīng)節(jié)回到角膜的HSV突變體。鼠類研究的結(jié)果顯示宿主的角膜炎嚴(yán)重度與對照組并無顯著區(qū)別，提示HSK也可能由一直潛伏或持續(xù)存在于角膜的病毒所引起。

HSV-1的再活化可以自然產(chǎn)生，也可以由某些因素誘發(fā)。有研究［22］提出HSV-1的再活化包括2個步驟:①裂解基因的去抑制;②病毒全基因的表達(dá)。后者可通過病毒蛋白16(viral protein 16，VP16)加強(qiáng)。HSV-1的再活化和ICP0再次高表達(dá)有關(guān)［23］。目前已知能夠誘發(fā)人體內(nèi)的HSV-1再活化的環(huán)境因素有發(fā)熱、風(fēng)、暴曬、創(chuàng)傷以及三叉神經(jīng)節(jié)相關(guān)的外科措施等［3］。除此之外，白介素(interleukin，IL)-6、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(ciliary neurotrophic factor，CNTF)及胸苷激酶(thymidine kinase，TK)能夠刺激HSV-1再活化;而LAT和神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)能夠抑制HSV-1的再活化。

1.3 復(fù)發(fā)與再次感染 再活化的HSV-1和HSV-2在角膜所誘發(fā)的免疫應(yīng)答迅速而頻繁;雖然其中大多次數(shù)的免疫應(yīng)答不會引起明顯的臨床癥狀，但再活化的HSV還是可以導(dǎo)致HSK的復(fù)發(fā)。角膜及其附近感覺神經(jīng)分布較為密集，因而角膜是HSV-1相關(guān)疾病復(fù)發(fā)最頻繁的場所之一。由于復(fù)發(fā)引起的免疫應(yīng)答屬于獲得性免疫應(yīng)答，因此HSK開始復(fù)發(fā)的過程較為短暫，并且能夠?qū)е陆悄せ|(zhì)層不可逆的損傷，造成嚴(yán)重且反復(fù)發(fā)作的臨床癥狀，包括角膜混濁、新生血管形成等，甚至導(dǎo)致失明。能夠增加HSK復(fù)發(fā)風(fēng)險的因素，有先前的基質(zhì)型角膜炎史;而與年齡、性別、種族、季節(jié)、心理因素，甚至上皮型角膜炎和非眼部的HSV-1感染史都無關(guān)。還有學(xué)者［3］認(rèn)為，與HSK復(fù)發(fā)有關(guān)的因素，包括免疫應(yīng)答狀態(tài)以及病毒和宿主雙方的基因構(gòu)成。此外有研究［24］表明IFN-λ的低表達(dá)可能與HSK復(fù)發(fā)有關(guān)。

HSK的復(fù)發(fā)除了因HSV-1的再活化外，還可能由于不同來源的HSV-1在相同部位的再次感染。穿透性角膜移植術(shù)(penetrating keratoplasty，PKP)可能是再次感染的危險因素;此外HSV-1對治療藥物(多為阿昔洛韋)產(chǎn)生耐藥［25］也可能是引發(fā)HSV-1再次感染的原因之一。

角膜新生血管(corneal vascularation，CV)是HSK的一大特征性臨床表現(xiàn)，尤其見于復(fù)發(fā)的角膜基質(zhì)型HSK，常在復(fù)發(fā)1 d后就開始發(fā)生。正常的角膜能夠保持無血管的特性部分依靠其攜帶的可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1(soluble vascular endothelial growth factor-1，sVEGF-1)與血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)結(jié)合，抑制新生血管形成［26］。HSV-1侵犯角膜后，中性粒細(xì)胞迅速浸潤，由此產(chǎn)生金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)，從而使得sVEGF-1數(shù)量減少［27］。此后，多由VEGF-1與VEGFR-2結(jié)合使得新生血管形成［27］，VEGF-3和4與VEGFR-3結(jié)合使得新生淋巴管形成［28］。其中VEGF可能是由被感染后的細(xì)胞產(chǎn)生IL-6以及TLR-9被激活后驅(qū)使相鄰的正常細(xì)胞產(chǎn)生。近期Suryawanshi等［27］發(fā)現(xiàn)γδT細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17A也能驅(qū)使相鄰的正常細(xì)胞產(chǎn)生VEGF-1。HSV-1相關(guān)抗原通過新生成的淋巴管進(jìn)入附近的淋巴結(jié)，激活T細(xì)胞和B細(xì)胞;被激活的T細(xì)胞通過新生成的小血管進(jìn)入角膜［4］。由于CV缺乏獨(dú)立的內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞，因而炎癥細(xì)胞很容易侵入角膜基質(zhì)，引起視功能不全。

近期研究發(fā)現(xiàn)，CV的形成也受一些miRNA控制。其中miR-132可能由早期CV相關(guān)免疫反應(yīng)時分泌的IL-17所刺激產(chǎn)生，它可抑制Ras-GAP蛋白的表達(dá)，而Ras-GAP對于VEGF的功能有負(fù)調(diào)控作用。因此miR-132能夠促進(jìn)VEGF信號通路，推進(jìn) CV 進(jìn)程［29］。

因強(qiáng)烈的獲得性免疫應(yīng)答所致的角膜基質(zhì)損傷是導(dǎo)致視覺障礙和失明的主要原因。它主要由輔助T(helper T，Th)1細(xì)胞、Th17細(xì)胞及中性粒細(xì)胞間的相互作用而引發(fā)。Th1細(xì)胞首先進(jìn)入角膜基質(zhì)，通過CCL20介導(dǎo)Th17細(xì)胞的趨化作用。中性粒細(xì)胞則是釋放氧自由基等組織損傷因子的主要來源。Suryawanshi等［30］通過小鼠實驗發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞釋放的IL-17在角膜損傷中存在關(guān)鍵作用，可能是促進(jìn)中性粒細(xì)胞趨化和釋放組織損傷因子的因素。當(dāng)敲除IL-17的受體后，角膜損傷程度大大減輕。

近期研究發(fā)現(xiàn) HSK所致角膜損傷也受 miRNA調(diào)控。Mulik等［31］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)敲除miR-155后，感染HSK的個體的角膜損傷顯著減輕。miR-155的作用可能在于促進(jìn)CXCL1等中性粒細(xì)胞趨化因子的釋放以及抑制IL-10等抗炎因子的產(chǎn)生。

2 HSV-2

HSV-2引起的HSK發(fā)病率雖低于HSV-1，但由于HSV-2可通過性傳播及母嬰傳播，因而能夠引起新生兒HSV感染性疾病。調(diào)查［32］顯示13% ～20%感染HSV的新生兒有眼部感染的表現(xiàn)。而對于嬰幼兒而言，HSV-2比HSV-1更具神經(jīng)毒性。此外，由于HSV-2的感染與人類免疫缺陷病毒的傳播密切相關(guān)，因而HSV-2感染性疾病又被歸為一種性傳播疾病。

HSV-2的感染及宿主應(yīng)答的機(jī)制與HSV-1極為相似，同樣分為病毒的侵入、轉(zhuǎn)移、潛伏、復(fù)發(fā)等環(huán)節(jié)。和HSV-1類似，HSV-2也可以直接侵犯進(jìn)入角膜，這一過程可能由HVEM介導(dǎo)。關(guān)于HSV-2的潛伏，Richter等［33］在36具生前感染史不詳?shù)氖w頭頸部采集了神經(jīng)節(jié)，他們對包括三叉神經(jīng)節(jié)在內(nèi)的8類神經(jīng)節(jié)進(jìn)行了HSV-1、HSV-2、水痘-帶狀皰疹病毒(varicellazoster virus，VZV)篩查，結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)一處顯示HSV-2陽性。HSV-2能否潛伏于三叉神經(jīng)節(jié)仍然沒有結(jié)論;相比之下，脊神經(jīng)節(jié)是公認(rèn)的HSV-2最常潛伏的神經(jīng)節(jié)［34］。另外有研究［35］發(fā)現(xiàn)HSV-1與HSV-2通常潛伏于不同的神經(jīng)節(jié)亞群，這可能與兩者LAT位置與序列的差異有關(guān)。

3 結(jié)語

HSK的發(fā)病機(jī)制，本質(zhì)上是HSV的毒力、侵襲力與宿主機(jī)體免疫力“角力”的過程;其中包含大量復(fù)雜的環(huán)節(jié)，涉及多類細(xì)胞和分子。近年來，HSK的發(fā)病機(jī)制有了諸多研究進(jìn)展，尤其是近期對于TLR和miRNA的廣泛研究，使得HSV引發(fā)的自然和獲得性免疫應(yīng)答機(jī)制及其調(diào)控因素有了進(jìn)一步的認(rèn)識。與此同時，HSV與宿主的關(guān)系以及兩者“角力”的機(jī)制，仍然需要更完整的認(rèn)識，尤其在分子免疫應(yīng)答、病毒分子結(jié)構(gòu)等方面仍需要深入探究［4］。這樣才可在臨床治療中，做到既能抑制HSV的復(fù)制和毒性，又能阻止過強(qiáng)的免疫反應(yīng)造成角膜損傷，從而達(dá)到兩者的平衡點。

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