鄭賢炳 郭 勇 浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院 杭州 310006

活血化瘀中藥抗腫瘤作用治療窗探討

鄭賢炳 郭 勇 浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院 杭州 310006

惡性腫瘤；中藥；活血化瘀；治療窗

惡性腫瘤目前已成為危害人類健康的首要疾病。中醫(yī)藥廣泛應用于對于惡性腫瘤的治療，主要治療原則有：扶正補益法、活血化瘀法、清熱解毒法和軟堅散結法[1]。多數(shù)觀點認為，活血化瘀法可以通過改善腫瘤患者微循環(huán)障礙和血液高凝狀態(tài)、直接或間接抑殺腫瘤細胞、抑制腫瘤轉移血管形成、對放化療增敏及增強機體免疫力等多方面起到抑制腫瘤復發(fā)轉移的作用。但也有學者擔心活血化瘀會通過疏通腫瘤周圍組織血管、促進腫瘤血管生成、加速腫瘤細胞增殖等方面使腫瘤加快轉移。筆者認為，活血化瘀法存在著抑制和促進腫瘤復發(fā)轉移的雙重作用，因此，研究活血化瘀法抗腫瘤有效治療窗，合理應用活血化瘀中藥尤為關鍵。

1 血瘀證解讀

1.1活血化瘀與高凝狀態(tài) 惡性腫瘤患者存在血液高凝狀態(tài)，其與腫瘤造成血管內皮細胞損傷、凝血系統(tǒng)激活、血小板激活與聚集、抗凝活性降低等因素有關[2]。其中，血小板對腫瘤的轉移起到關鍵作用，活化的血小板能與腫瘤細胞、纖維蛋白等形成包被體[3-4]，這種新生成的癌栓使腫瘤細胞能夠抵御血流的高剪切力，并在機體免疫防御系統(tǒng)的攻擊下存活下來。惡性腫瘤細胞參與活化聚集血小板的過程，而形成的微小癌栓則進一步加重血液的高凝狀態(tài)。高凝狀態(tài)下血流緩慢，血流淤滯使癌細胞從血管軸心向管壁遷移，并停留在管壁上，增加了腫瘤細胞向組織侵襲的機會，從而發(fā)生遠處轉移和擴散[5]。

多數(shù)觀點認為腫瘤患者的血液高凝狀態(tài)與中醫(yī)學的“血瘀證”具有相關性。有研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪注射液能夠使惡性腫瘤患者血小板數(shù)量、平均體積下降，高切變率下全血黏度降低，血漿6-k-PGF-α濃度增加，并據(jù)此認為川芎嗪注射液能影響血小板功能而改善血液高凝狀態(tài)[6]。事實上，活血化瘀法確實可以通過抗凝、抑制血小板活性、促纖溶、抗血栓等方面改善腫瘤患者血液流變性，降低血黏度，清除微循環(huán)障礙，從而減少腫瘤的復發(fā)轉移[7]。

1.2反瘀血論 腫瘤為一種復雜的全身性疾病，我們必須對其局部病灶和全身循環(huán)血液中的微小癌栓分開加以認識。微小癌栓引起的腫瘤患者血液高凝狀態(tài)主要是針對其外周的血液循環(huán)狀況，而對于腫瘤病灶本身，從瘀論治卻難以得到支持。腫瘤通過分泌大量的血管內皮生長因子（VEGF），刺激新生毛細血管生成，使腫瘤組織相對正常組織有更豐富的血流量[8]，并不斷地從血液中吸取養(yǎng)分促進自身生長，其內部的血流速度要遠快于正常組織，這與腫瘤患者外周血流緩慢情況迥異。其次，從構成上看，我們認為瘀血多為血行脈外，而腫瘤內部為腫瘤細胞及其支持骨架構成，并無瘀血塊[9]。

腫瘤的轉移過程，包括原發(fā)瘤的增殖、脫落；腫瘤細胞侵入微血管或淋巴管；與血小板互相作用,形成微小癌栓附著在內皮表面；移出血管，增殖并血管化形成轉移灶[10-11]，其中腫瘤細胞的黏附作用是轉移的重要環(huán)節(jié)。轉移的發(fā)生首先需要腫瘤細胞從原發(fā)黏附部位脫離，故黏附可抑制轉移[12]。而就腫瘤患者局部病灶內部血流加快的狀況同外周血高凝狀態(tài)的異質性而言，活血化瘀在改善外周血高凝狀態(tài)、降低血黏度、減少腫瘤細胞與外周血管內皮細胞黏附的同時，是否參與了促進腫瘤細胞從原發(fā)病灶脫離并加速其轉移，從目前活血化瘀對腫瘤復發(fā)轉移的雙重作用來看，也值得關注。

2 活血化瘀中藥應當適量應用

在中醫(yī)活血化瘀類藥物中存在著各種活血強度不一的藥物，而對同一種藥物或其提取物進行的諸多實驗研究中，也存在著實驗劑量的差異性。筆者認為，這種藥味、藥量的差異是決定實驗最終結果是促進還是抑制腫瘤轉移的重要因素。周麗紅等[13]以0.5mg/（kg·d）、1mg/（kg·d）、2mg/（kg·d）給三組荷C26腸癌小鼠尾靜脈注射丹參酮ⅡA1周，發(fā)現(xiàn)三個劑量的丹參酮ⅡA均能明顯抑制瘤體的生長、微血管生成和的表達。陳堅等[14]以1mg/（kg·d）、5mg/（kg·d）、10mg/（kg·d）3種劑量的丹參酮ⅡA磺酸鈉給荷胃癌裸鼠腹腔注射，連續(xù)2周，結果發(fā)現(xiàn)低劑量組瘤重低于對照組，中高劑量組瘤重反而明顯增加，三個干預組微血管密度（MVD）、血管內皮生長因子（VEGF）表達上調。盡管兩個實驗得出了兩種截然相反的結果，但我們發(fā)現(xiàn)，后一個實驗所用的藥物劑量和作用時間要大于前一個實驗。根據(jù)兩個實驗的結果，活血化瘀法治療腫瘤，似乎存在著低劑量抑制腫瘤轉移而高劑量促進轉移的可能[15]。同時，更有進一步的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，益氣生血方劑中活血化瘀強度與氣血雙虧型胃癌轉移率之間存在著較強的正相關，提示氣血雙虧型胃癌轉移率隨活血化瘀作用加強而增高[16]。因此，活血化瘀中藥應當適量應用。

3 活血化瘀中藥應當辨證應用

辨證論治是中醫(yī)治療疾病的精華所在，血瘀證本身就是一個復合證型，在寒凝、熱毒、痰濁、外傷或氣虛、氣滯、陰虛、陽虛等內外致病因素作用下，產生氣虛血瘀、氣滯血瘀、寒凝血瘀、熱毒血瘀等不同亞型。因此，對于腫瘤患者，不能一味地運用活血化瘀法，仍當根據(jù)患者表現(xiàn)出來的血瘀癥狀辨證用藥。研究發(fā)現(xiàn)，對于氣血雙虧型胃癌患者，其血小板數(shù)量和聚集性下降，纖維蛋白含量及凝血功能降低，纖溶增強。過多地應用活血化瘀中藥會更加削弱血小板對血管內皮的營養(yǎng)作用[17]，使抵御瘤細胞侵入及穿出血管的內皮細胞和基底膜完整性破壞且不易被修復，從而使腫瘤更加容易轉移。另有研究對紅細胞免疫低下的BALB/C小鼠使用活血化瘀方藥，結果發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥物對腫瘤轉移的抑制作用很大程度上取決于紅細胞免疫功能的正常與否[18]。因此，筆者認為機體免疫力是影響腫瘤復發(fā)轉移的重要因素，對于虛證患者，不宜過多使用活血化瘀中藥。

4 活血化瘀藥應當配伍應用

活血化瘀藥存在耗氣破血之弊，大量使用活血化瘀藥必然造成血管內皮細胞損傷，甚至造成血管破裂出血，這樣更容易使腫瘤細胞侵出血管，在組織中生長、繁殖。同時，過多地應用活血化瘀藥會損傷脾胃，損傷人體正氣而削弱對腫瘤的抵抗力。有研究發(fā)現(xiàn)三棱、莪術可能促進移植性肝癌大鼠VEGF的表達，配伍白芍、黃芪后，則能降低模型大鼠血清VEGF的表達，抑制腫瘤生長[19]。通過同白芍、黃芪的配伍，以益氣養(yǎng)陰緩解三棱、莪術的烈性，充分發(fā)揮了三棱、莪術的正面功效，起到抑制腫瘤生長的作用。因此，我們認為活血化瘀不應單獨使用，只有通過復方配伍趨利避害，才能發(fā)揮其抗腫瘤轉移的作用。

5 活血化瘀中藥配合化療應用

現(xiàn)代醫(yī)學觀點認為，乏氧的腫瘤細胞能分泌低氧誘導因子，促進血管內皮生長因子的分泌，從而誘導腫瘤血管生成，使腫瘤獲得充足的供養(yǎng)并不斷生長。血管正?；碚揫20]認為，適量的抗血管生成藥的應用可以促使腫瘤血管正?；黾友鞴?，改善乏氧狀態(tài)，并通過血管的疏通使抗腫瘤藥物能充分地到達腫瘤組織從而發(fā)揮治療效果。該理論充分解釋了抗血管生成藥同化療聯(lián)用的效果大于單用的臨床事實。

一些新的觀點認為，適量的活血化瘀中藥同樣具有促腫瘤血管正?；淖饔肹21]。對燈盞細辛的實驗研究發(fā)現(xiàn)，該藥有促腫瘤“良性血管生成”的作用，表現(xiàn)為血管均勻擴張，密度適度增加，無灶性出血，無結構紊亂，為清除致癌因子和增加局部免疫應答提供了血流疏散和沖洗的條件[22]。

活血化瘀中藥可以同化療配合應用。有研究運用活血化瘀法（丹參、桃仁、蛇舌草、三棱、莪術等）配合化療治療消化道腫瘤39例[23]，其抑瘤率、生存率均明顯高于單純化療組。因此，筆者認為，通過活血化瘀中藥疏通血管、增加良性血管增生，使免疫分子及化療藥物能充分到達腫瘤組織，從而提高化療的抗腫瘤作用。

6 活血化瘀中藥分階段應用

臨床實踐發(fā)現(xiàn)，對惡性腫瘤的治療大致可分為圍手術期、輔助放化療期、隨訪觀察期及晚期姑息治療期4個階段[24]。而中醫(yī)藥，尤其是活血化瘀中藥在各階段發(fā)揮的作用不一。圍手術期，活血化瘀藥可以改善手術所造成的氣滯血瘀癥狀，但術后患者多氣陰耗傷，因此該階段扶正益氣養(yǎng)陰藥的配伍必不可少；輔助治療期，主要是輔助化療階段，化療可以進一步殺滅組織及循環(huán)血液中殘存的癌細胞，活血化瘀中藥通過疏通血管，減少血小板參與的微小癌栓的形成，使殘存的癌細胞充分暴露在化療藥物和機體免疫分子的作用下，從而起到化療增敏作用；隨訪期，此時患者體內仍可能存在著極少量的腫瘤細胞，其證候狀況較為復雜，該階段運用活血化瘀藥尤須符合辨證，盡管患者可能表現(xiàn)出來的血瘀癥狀并非因腫瘤本身引起，但我們可以通過祛邪以扶正，調體質，改善內環(huán)境，提高機體免疫力從而減少腫瘤細胞的種植；姑息期，該階段患者的身體狀況存在著較大的差別，此時活血化瘀藥物的運用應把握三點原則，即在血管正?；碚摰闹笇屡浜匣?，嚴格辨證的基礎上斟酌藥物劑量，充分考慮患者一般情況的前提下注意扶正。

7 小結

活血化瘀法存在著抑制和促進腫瘤復發(fā)轉移的雙重作用，其原因可能與腫瘤患者局部病灶與全身血液循環(huán)的異質性及腫瘤患者的不同體質對于活血化瘀劑量的耐受差異等因素相關。因此，活血化瘀法的應用應當把握其有效治療窗，只有在充分考慮用藥劑量、辨證、配伍、配合化療及分階段應用的前提下才能發(fā)揮其抗腫瘤作用。

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2013-07-11

修回日期：2013-08-18

郭勇，Tel：13588887292