高陽 綜述 胡曉潔 林曉曦 審校

·綜述·

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病中血管病變的研究進展

高陽 綜述 胡曉潔 林曉曦 審校

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病是一種常見的常染色體顯性遺傳病，主要由NF1基因突變導致。臨床表現(xiàn)包括皮膚色斑和良性神經(jīng)纖維瘤，病變可累及神經(jīng)、骨骼、血管等多種組織結(jié)構(gòu)。血管病變是NF1的常見并發(fā)癥，患病率和死亡率較高。本文針對NF1中血管性病變的研究進展進行綜述。

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病血管病變機制病理治療

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤（Neurofibromatosis type 1，NF1）是一種常見的常染色體顯性遺傳病，主要由腫瘤抑制基因NF 1的基因突變導致。發(fā)病率約為1/4 000～1/3 500[1]，約一半患者表現(xiàn)為新的自發(fā)突變[2]，發(fā)病情況無明顯的性別差異[3]。NF1可累及皮膚、骨骼、血管等多部位。NF1是高度血管化的病變[4]，血管病變準確的發(fā)生率難以統(tǒng)計，但臨床數(shù)據(jù)顯示，約有0.4%～6.4%的NF1患者出現(xiàn)了血管性病變[5]。因大部分NF1患者的血管病變是無癥狀的[6]，導致了人們對其關(guān)注較少，但血管性病變現(xiàn)在已成為導致NF1高發(fā)病率和高死亡率的重要原因。尤其在青年患者中，血管病變已成為引起患者死亡的重要原因之一。Evans等[7]對1 186名NF1患者數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)，NF1患者的平均壽命較正常人減少了約8歲，而血管病變是其中的重要原因。血管病變可累及全身多部位的血管，如產(chǎn)生狹窄、閉塞導致大腦或內(nèi)臟的梗塞，動脈瘤導致大出血，或者出現(xiàn)動靜脈瘺等多種表現(xiàn)。因此，正確認識疾病的發(fā)生發(fā)展過程、準確診斷疾病和選擇合適的治療方式對疾病的治療和危險并發(fā)癥的預(yù)防具有重要意義。我們通過對Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病中血管性病變的病因、病理表現(xiàn)、臨床特點等進行綜述，以進一步加深對NF1伴發(fā)血管疾病的認識，并探討NF1患者血管性病變的正確處理方法。

1 病因與發(fā)病機制

NF1的發(fā)生是由位于長染色體11.7q11.2上的NF1基因的雜合性突變所導致的[8]。目前發(fā)現(xiàn)的NF1基因的突變數(shù)超過1 200個，但尚未發(fā)現(xiàn)明確的突變熱點，多數(shù)的散發(fā)病例攜帶有自身特異性的突變位點。同時，同一家系不同家庭成員的突變位點及突變類型也存在差異[9]。NF1基因是一種腫瘤抑制基因，mRNA含有60個外顯子，編碼神經(jīng)纖維瘤蛋白[10]。神經(jīng)纖維瘤蛋白由2 818個氨基酸組成，可在機體的多個器官和組織中進行表達，如平滑肌細胞、血管內(nèi)皮細胞和雪旺氏細胞等。其主要的功能單位是Ras-GTP酶激活相關(guān)蛋白（Ras-GTPase-activating protein-related domain，GRD），通過加速結(jié)合狀態(tài)的Ras-GTP水解而下調(diào)Ras的激活形式-鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白（Guanine nucleotide binding protein，GNBP）的活性，從而抑制Ras的活性[11]。當NF1基因發(fā)生突變后，神經(jīng)纖維瘤蛋白的量降低，對Ras的抑制作用減弱，Ras活性的異常增高，從而導致NF1的發(fā)生[12]。

NF1引起血管病變的主要病因，是由于血管壁異常細胞

的過度增生導致的纖維增生，平滑肌消失，而后發(fā)生纖維變性和平滑肌結(jié)節(jié)的增生。這些異常增殖的細胞來源根據(jù)S-100的不同，可能來自血管平滑肌細胞、外周細胞或者雪旺氏細胞[13]。免疫組化研究證實，在引起的腎動脈、腸系膜動脈和頸動脈病變中，增生的細胞來源于血管內(nèi)的平滑肌，但另一些病變血管的免疫組化研究結(jié)果并非如此。還有人認為在血管周圍的神經(jīng)纖維、神經(jīng)節(jié)瘤組織也可引起大、中動脈血管壁的變性。Norton等[15]認為平滑肌細胞（Vascular smooth muscle cell，VSMCs）和血管內(nèi)皮細胞中存在著神經(jīng)纖維瘤蛋白。Hanmilton等[16]認為，神經(jīng)纖維瘤蛋白的功能改變可能是導致NF1患者發(fā)生血管病變的原因之一。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，在初級血管平滑肌細胞中，神經(jīng)纖維瘤蛋白同樣發(fā)揮著Ras信號通路的負調(diào)控性因子作用。當NF1基因突變導致的神經(jīng)纖維瘤蛋白含量降低時，其對Ras通路的抑制作用減弱，血管平滑肌的生成異常，進而導致血管病變的發(fā)生。通過對雜合型（Nf+/-）小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，異常激活的Ras信號通路能夠?qū)е滦律难軆?nèi)膜增厚并最終導致血管腔的狹窄[17]。通過利用神經(jīng)纖維瘤蛋白表達患者的血管內(nèi)皮細胞和發(fā)生NF1雜合性突變（Nf1+/-）的小鼠模型，建立了一個體外獨立的Ras通路，即Ras-Erk通路。研究證明，Ras-Erk通路受到神經(jīng)纖維瘤蛋白的嚴格調(diào)控，能夠通過限制VSMCs的增殖和遷移來維持血管內(nèi)平滑肌的穩(wěn)定。在Ras-Erk通路中神經(jīng)纖維瘤蛋白能夠通過特定的生長因子，來調(diào)節(jié)血管內(nèi)新生內(nèi)膜和平滑肌細胞的增殖。當神經(jīng)纖維瘤蛋白不足時會導致Ras-Erk通路的過度活化，進而導致血管壁中內(nèi)皮細胞、VSMCs和周細胞對血管生成因子的過度反應(yīng)，最終導致管壁成分過度的遷移和增殖[17-18]。血管壁的穩(wěn)態(tài)是通過血管和骨髓來源的細胞間復(fù)雜的交互作用實現(xiàn)的，而神經(jīng)纖維瘤蛋白能夠調(diào)節(jié)不同細胞類型。Laster等[19]利用cre/lax技術(shù)和造血干細胞移植技術(shù)分別刪除血管內(nèi)皮細胞，平滑肌細胞和骨髓來源細胞上NF1基因的1個等位基因，進而判斷哪個細胞系在疾病的發(fā)生中是起主要作用的。結(jié)果證明，骨髓來源細胞（Bone marrow–derived cells，BMDCs）內(nèi)NF1基因的雜合子失活是唯一與雜合型（Nf+/-）小鼠體內(nèi)新生內(nèi)膜生成有關(guān)的細胞。同時，通過對沒有明顯血管疾病表現(xiàn)的NF1患者的外周血進行分析發(fā)現(xiàn)，炎性細胞和炎性因子的聚集現(xiàn)象可能與血管的炎癥和閉塞有關(guān)。雜合型（Nf+/-）小鼠模型中內(nèi)皮細胞多具有正常的功能和表型，但這些細胞對于環(huán)境的改變多表現(xiàn)為放大性反應(yīng)。成年的NF1患者的外周血中多具有正常數(shù)量的內(nèi)皮源性集落形成細胞，但是這些細胞表現(xiàn)為Erk活性增高以及對血管生成因子的增殖和遷移的反應(yīng)性增加[11]。研究發(fā)現(xiàn)，這種表型正常但對血管生成因子反應(yīng)性增高的現(xiàn)象，與Schwann細胞、巨噬細胞和肥大細胞的作用密切相關(guān)[20-21]。

2 病理

幾乎所有的NF1患者都并發(fā)有血管的病變，NF1也可引起全身血管病變[13]。根據(jù)血管病變的位置可以將NF1患者發(fā)生的血管病變分為兩類，一類是神經(jīng)纖維瘤內(nèi)血管發(fā)生的病變，一類是與腫瘤不直接關(guān)聯(lián)部位的血管病變。腫瘤內(nèi)的血管病變主要來自于鄰近腫瘤細胞的侵犯和組織的壓迫。而神經(jīng)纖維瘤外的血管病變，即通常意義上的血管病變，是指血管壁發(fā)生的內(nèi)在變化。Reubi在1945年最早描述了這些病變的病理表現(xiàn)[11]。1988年Sobaba等[22]將NF1相關(guān)的腦血管病變分為三類：狹窄、動脈瘤和兩者的混合型，認為兒童大部分都患有狹窄性病變（約89%），近幾年的研究中也證實絕大多數(shù)的兒童患有顱內(nèi)血管的狹窄或閉塞[23-25]。NF1患者病變血管的光鏡下特點，表現(xiàn)為血管內(nèi)膜增厚，中膜平滑肌減少，彈性成分降低，管壁脆性增加，支持、連接功能下降。Arbiser等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)纖維瘤瘤體中，微血管的分布較正常皮膚明顯增多。同時還發(fā)現(xiàn)，腫瘤外周部位的血管較中心區(qū)域更密集；免疫組化檢測顯示，vW因子和血管內(nèi)皮生長因子在腫瘤組織中明顯增多，提示NF1的腫瘤組織具有較高的血管增殖潛力。但并未觀察到血管數(shù)量與腫瘤大小之間的直接相關(guān)性。最近的免疫組化和電子顯微鏡的研究表明，NF1內(nèi)膜的增殖細胞主要起源于平滑肌細胞[26]。

有研究認為，患者血管的病理改變?nèi)Q于管徑的大小，大血管為壁內(nèi)雪旺氏細胞纖維化所致，小血管是由于血管中膜層發(fā)育不全所致[9]。依據(jù)病變血管的口徑和發(fā)生機制的不同，Greene等[13]將血管病變分為大、小血管病變兩種類型，大血管包括大動脈、頸動脈和近端腎動脈等，主要表現(xiàn)為動脈壁外膜包繞腫瘤組織，內(nèi)膜增厚，中層平滑肌成分減少變薄和彈性纖維的破裂，出現(xiàn)管腔的狹窄；小血管病變主要指外周血管的病變，指由于中膜層發(fā)育不全而導致的狹窄或閉塞，與神經(jīng)組織無關(guān)。組織學上可見累及的血管有多發(fā)性結(jié)節(jié)性增生，超顯微下發(fā)現(xiàn)這些結(jié)節(jié)來源于血管壁內(nèi)平滑肌?；颊呖赏瑫r發(fā)生這兩種血管病變。

從組織病理上，Salyer等[27]將小血管的病變分為4種類型：①單純血管內(nèi)膜型，表現(xiàn)為內(nèi)膜梭形細胞增生，中膜變薄，外膜狹窄或正常；②血管內(nèi)膜動脈瘤型，表現(xiàn)為內(nèi)膜玻璃樣增厚，中膜平滑肌不規(guī)則消失或彈性纖維斷裂，外膜正?；蛴行用}瘤；③動脈周圍結(jié)節(jié)型，表現(xiàn)為中膜和外膜之間向內(nèi)膜突起的神經(jīng)纖維性結(jié)節(jié)，導致血管狹窄；④上皮型，表現(xiàn)為管壁梭形細胞增生，管腔進行性狹窄，最終完全閉塞。其中單純內(nèi)膜型和內(nèi)膜動脈瘤型又可歸為循環(huán)型，動脈周圍結(jié)節(jié)型又稱為結(jié)節(jié)型，上皮型又稱為彌散型。實際上4種類型是存在重疊的，可將其視為同一病理變化在不同階段的表現(xiàn)。

3 臨床表現(xiàn)

NF1可侵犯全身多個器官和臟器。疾病發(fā)展緩慢，癥狀隨年齡增長逐漸出現(xiàn)，性別間不存在顯著差異[11]。NF1患者的血管病變多是不明顯的，但可涉及多重血管，癥狀多出現(xiàn)在兒童時期或青年期，且一旦出現(xiàn)多是致命性的[28]。Reubi[30]最先對NF1患者發(fā)生血管病變時的臨床表現(xiàn)進行了描述。此后在對NF1患者的長期隨訪中，逐漸發(fā)現(xiàn)了一系列因發(fā)生血管性病變而出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，其中典型表現(xiàn)包括動脈的狹窄、閉塞，動脈瘤，假性動脈瘤，破裂和動靜脈瘺。這些病變可發(fā)

生于全身各處血管，大、中口徑的血管易受損害，腎血管最易累及[30]。其中腎動脈的狹窄較動脈瘤更為常見，并以高血壓為主要的臨床表現(xiàn)[28]。高血壓是NF1患者出現(xiàn)血管性病變時的一種重要臨床表現(xiàn)，其在NF1患者中的發(fā)病率較之正常人群更高，可發(fā)生于各個年齡階段。高血壓癥狀有時是NF1患者存在腎動脈狹窄，主動脈縮窄和嗜鉻細胞瘤時所表現(xiàn)出的癥狀。腎動脈病變及其導致的高血壓在兒童中更為常見[31]。病變累及心、腦和其他主要血管時可產(chǎn)生嚴重后果，甚至危及生命[32-35]。頸內(nèi)動脈病變較少見，但易發(fā)生自發(fā)性破裂或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[26]。腦血管病的代表性病變部位，是頸內(nèi)動脈、大腦中動脈和大腦前動脈，狹窄部位的毛細血管擴張在血管造影上出現(xiàn)煙霧樣表現(xiàn)，稱之為Moyamoya病，這是一種對腦組織缺氧[36]或放射性損害[37]的應(yīng)答效應(yīng)。腦血管病變早期多無明顯癥狀，但隨著疾病的進展，可導致患者死亡[38]。血管病變不僅發(fā)生在動脈，也可以累及靜脈，尤其是頸內(nèi)靜脈，最易累及并導致嚴重后果[39]。

4 診斷和治療

4.1 診斷

NF1的診斷主要依靠NIH在1987年制定的標準[40]，絕大多數(shù)8歲以上的NF1患者都能滿足這個標準[41]。對于不滿足診斷標準且高度懷疑的NF1患者，突變分析可作為重要的診斷手段[11]?；?qū)W檢測目前已可應(yīng)用于臨床，可早期對可能患有NF1的人群進行突變分析[42]。NF1患者血管性病變的診斷主要依靠患者的臨床表現(xiàn)與影像技術(shù)的結(jié)合。神經(jīng)影像學對于早期發(fā)現(xiàn)NF1患者血管病變具有重要意義[38]。血管造影是診斷血管性病變的重要手段，能夠清晰顯示血管的狹窄、閉塞、動脈瘤等病變。MRA、CT對NF1伴發(fā)血管病變時的診斷也有重要意義。組織病理學診斷可用于疾病的進一步確診，發(fā)現(xiàn)病變血管的成分變化。應(yīng)用各種手段早期發(fā)現(xiàn)患者存在的血管性病變，早期采取相應(yīng)措施，有助于患者疾病的治療并防止意外情況發(fā)生。

4.2 治療

對于伴發(fā)血管病變的NF1，手術(shù)治療及對癥治療仍是目前主要的治療方法。對于有血管病變癥狀或巨大動脈瘤的NF1患者，手術(shù)切除病灶仍然是安全有效的治療方法[43]。對于狹窄、閉塞等病變可采用血管重建、自體血管移植等進行處理。藥物、放射治療可作為輔助手段。目前尚未發(fā)現(xiàn)能夠有效治療血管病變的藥物。在惡性腫瘤中針對血管增生的治療有助于控制腫瘤的發(fā)展[44]，在良性腫瘤如NF1中，針對血管增殖的藥物也可嘗試應(yīng)用于NF1的治療。隨著分子靶向治療研究的進展，針對Ras-Erk通路的特定靶向藥物治療可能是治療NF1患者血管病變的一個方向。Wong等[45]在小鼠模型上，應(yīng)用貝伐單抗阻斷VEGF通路治療神經(jīng)鞘瘤，發(fā)現(xiàn)抗-VEGF治療能夠促進腫瘤細胞的凋亡和壞死，降低血管和腫瘤組織的增長速度。放射治療可能會增加第二腫瘤的風險，經(jīng)過顱腦部放射治療的NF1患者發(fā)生Moyamoya病的幾率較未行放射治療患者明顯升高[46]。因此，對于顱腦部行放射性治療的NF1患者，應(yīng)注意預(yù)防顱內(nèi)血管病變的發(fā)生。

基因治療是未來治愈NF1的最佳選擇，早期進行基因篩查有利于疾病的預(yù)防和治療。目前，基因突變分析已可應(yīng)用于疾病的早期診斷，但尚未能應(yīng)用于疾病的治療。盡管NF1的基因位點早已發(fā)現(xiàn)，但由于其突變量過大且特異性差，使得難以確定突變與臨床表現(xiàn)的對應(yīng)關(guān)系，且針對NF1患者血管性病變的突變亦未見報道。尋找導致血管性病變的基因位點將是預(yù)防和根治血管病變的重要方向。

綜上所述，NF1是一種累及全身多系統(tǒng)、多器官的疾病，嚴重損害了患者健康，降低了生活質(zhì)量。NF1中的血管病變是其重要的臨床表現(xiàn)之一，嚴重影響患者健康并危及患者生命。隨著技術(shù)的發(fā)展和研究的深入，對NF1血管性病變的發(fā)病機制和病理變化有了進一步的認識，為早期發(fā)現(xiàn)病變和防止意外情況發(fā)生提供了可能。目前，手術(shù)仍是主要的治療手段，針對病變發(fā)生通路的靶向性治療是疾病治療的新方向，最終在基因?qū)用姘l(fā)現(xiàn)導致血管病變發(fā)生的突變位點將是徹底治愈疾病的希望。

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Research Progress of Vascular Abnormalities in NF1

Gao Yang,HU Jiaojie,LIN Xiaoxi.
Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People's Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011, China.Corresponding author:HU Xiaojie(E-mail:hxjie2002@hotmail.com);LIN Xiaoxi(E-mail:linxiaoxi@126.com).

【Summary】Neurofibromatosis type 1 is a common autosomal dominant condition caused by heterozygous mutations of the NF1 gene.The most frequent clinical manifestations are alterations of skin pigmentation and benign neurofibromas,but patients with NF1 may also develop nervous system tumors,skeletal abnormalities,or vascular disease.Vascular abnormalities is a common complication of NF1 and may lead to a high morbidity and mortality.The new findings of vascular abnormalities NF1were reviewed in this paper.

Neurofibromatosis type 1;Vascular abnormalities;Pathogenesis;Pathology;Therapy

R732.2

B

1673－0364（2014）04－0218－04

200011上海市上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科。

胡曉潔（E-mail：hxjie2002@hotmail.com）；林曉曦（E-mail：linxiaoxi@126.com）。

2014年5月4日；

2014年6月20日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2014.04.013