王天佑 綜述 林曉曦 審校

葡萄酒色斑光動(dòng)力學(xué)療法的研究進(jìn)展

王天佑 綜述 林曉曦 審校

上世紀(jì)90年代，我國首先開始將光動(dòng)力學(xué)療法（Photodynamic Therapy，PDT）用于葡萄酒色斑（Port Wine Stain，PWS）的治療。PDT由兩大重要因素構(gòu)成：光敏劑、激發(fā)光源。光動(dòng)力學(xué)療法通過直接殺傷細(xì)胞，破壞病灶血管，引發(fā)細(xì)胞凋亡，免疫調(diào)節(jié)等來發(fā)揮作用。因其對(duì)靶組織具有高敏感性，可減少正常組織的損傷。目前，PDT主要用于皮膚外生性疾病和眼、鼻腔、口腔及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等腔道內(nèi)腫瘤的治療。本文就PDT在治療葡萄酒色斑上的應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

光動(dòng)力學(xué)療法葡萄酒色斑光敏劑激發(fā)光源

光動(dòng)力學(xué)療法（Photodynamic Therapy，PDT）是一種通過光敏劑和激發(fā)光源，引起光敏化作用，以殺傷腫瘤或其他病理性組織，從而達(dá)到治療目的的新型醫(yī)療技術(shù)。上世紀(jì)70年代開始用于治療腫瘤。光敏劑在靶組織優(yōu)先聚集，并在合適波長的光源照射下被激發(fā)[1]。但是，PDT殺傷靶組織的具體機(jī)理尚未完全闡明。

光動(dòng)力反應(yīng)主要分為兩類：Ⅰ型反應(yīng)是光敏劑的三重態(tài)直接從靶細(xì)胞中奪取電子以破壞靶組織。Ⅱ型反應(yīng)是受激發(fā)的單態(tài)氧作為高反應(yīng)活性物質(zhì)，與氧化敏感基團(tuán)反應(yīng)，致其氧化失活，最終誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡[2]。Ⅱ型反應(yīng)為其主要反應(yīng)[3]

研究顯示，PDT誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的靶部位是膜性細(xì)胞器，如線粒體、胞質(zhì)膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和溶酶體等。PDT誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可能是酶反應(yīng)過程，而非光化學(xué)的直接作用，凋亡過程可能與胞膜上磷脂酶C和磷脂酶A2的活化相關(guān)[4]。而相關(guān)光敏化作用對(duì)于細(xì)胞基因的影響，目前尚不了解。同時(shí)，研究表明，免疫調(diào)節(jié)作用也參與了PDT的靶細(xì)胞殺滅過程。在氧化失活作用的同時(shí)，部分氧化產(chǎn)物通過某種機(jī)制與生物組織反應(yīng)，產(chǎn)生免疫抑制作用的同時(shí)，尚存的趨化中性粒細(xì)胞參與了對(duì)靶細(xì)胞的破壞作用[5]。在腫瘤光動(dòng)力學(xué)療法中，可觀察到以血管收縮、血流減少或停滯等血管反應(yīng)為主的治療作用，而在葡萄酒色斑的PDT治療中，這種血管反應(yīng)直接產(chǎn)生了治療效果。

1 光敏劑

1904年，Tappeiner發(fā)現(xiàn)光敏劑與激發(fā)光源相互作用殺滅細(xì)胞具有依賴氧的特性，將該現(xiàn)象命名為“Photodynamic”（光動(dòng)力）。上世紀(jì)70年代，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了PDT對(duì)于腫瘤治療的有效性，并開始運(yùn)用于臨床。我國于上世紀(jì)90年代，創(chuàng)造性地將PDT運(yùn)用于葡萄酒色斑的治療，療效良好。

1.1 第一代光敏劑

主要是血卟啉衍生物（HpD）或Photofrin的混合制劑。PhotofrinⅡ（光敏素Ⅱ）、PsD-007（癌光啉）為其代表藥物。因在體內(nèi)代謝速率較慢，臨床治療中需避光4周以上，光毒副作用較大，并且最大激發(fā)波長為630 nm，組織穿透深度有限，無法作用于較深的病灶，使其臨床應(yīng)用受限。

1.2 第二代光敏劑

近20年來出現(xiàn)的更為理想的光敏劑。主要為單體卟啉、卟啉衍生物、中介卟吩類、葉綠素降解產(chǎn)物衍生物、金屬酞菁

等，具有更高的三線態(tài)產(chǎn)率及更長的三線態(tài)壽命。

1.2.1 血卟啉單甲醚（HMME）

HMME是我國自行研制的一種純化的單體卟啉[6-7]，組成單一、代謝迅速，價(jià)格相對(duì)低廉，臨床使用中避光時(shí)間可縮短至7～14 d。治療葡萄酒色斑時(shí)，能有效消除病變部位顏色，且光毒副反應(yīng)較第一代光敏劑少。

1.2.2 BpD-MA

BpD-MA是一種由苯并卟啉單酸環(huán)組成的異構(gòu)混合體。激發(fā)波長為688 nm。臨床應(yīng)用于老年性眼底黃斑病（AMD）[8]的治療。近年來，BpD-MA-PDT運(yùn)用于皮膚惡性腫瘤、風(fēng)濕性疾病的治療已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。該光敏劑結(jié)合576 nm激光在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（鼠背模型）中獲得較好的選擇性血管效應(yīng)，之后的臨床試驗(yàn)也獲得較好的療效及較高的安全性[9]。研究發(fā)現(xiàn)，脈沖染料激光（PDL）的光熱作用結(jié)合BpD-PDT的光毒作用，可提高葡萄酒色斑的治療療效[10]。提示其可能成為葡萄酒色斑的光動(dòng)力學(xué)治療方案之一。

1.2.3 NPe6

NPe6是一種葉綠素降解產(chǎn)物衍生物[11]。在664 nm吸收系數(shù)高，水溶性好。臨床嘗試運(yùn)用于治療中央型支氣管肺癌。有報(bào)道稱，其能較持久地關(guān)閉正常皮膚血管[12]，通過進(jìn)一步研究，可能成為未來PDT治療葡萄酒色斑光敏劑的新選擇。

1.2.4 5-氨基酮戊酸（5-ALA）

5-ALA為常用內(nèi)源性光敏劑，經(jīng)酶作用形成PpIX后發(fā)揮光動(dòng)力作用。該藥物以外用為主，應(yīng)用于治療光化性角化病，已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段；也可用于痤瘡的殺菌治療和多種皮膚腫瘤的治療[13]。將其作為外用光敏劑，運(yùn)用于葡萄酒色斑的PDT治療，療效較好[14]。

1.2.5 竹紅菌素

竹紅菌素為我國研制的一類竹紅菌中提取的稠環(huán)酮類化合物，已應(yīng)用于多種皮膚病的治療。將該藥物用于治療葡萄酒色斑，尚處于實(shí)驗(yàn)階段[15]。

1.3 第三代光敏劑

在第二代光敏劑的基礎(chǔ)上，為獲得更好的靶組織選擇性和穩(wěn)定性，交聯(lián)某些化學(xué)物質(zhì)，即所謂的第三代光敏劑（如交聯(lián)某種針對(duì)腫瘤細(xì)胞的抗體或配體的光敏劑）。在第三代光敏劑的研發(fā)中，納米技術(shù)起到了重要作用[16]。納米粒載體的出現(xiàn)，諸如脂質(zhì)體納米粒、陶瓷納米粒等技術(shù)，極大地減少了光敏劑互相聚集、被機(jī)體吞噬清除的幾率。同時(shí)，納米材料的應(yīng)用，制備出了自身具有光敏性的納米粒載體[17]、轉(zhuǎn)化光源波長[18]或自體發(fā)光[19]的光敏劑，諸如NaYF4：Yb3+、Er3+、CdTe quantum dot等，從而進(jìn)一步解除PDT對(duì)病灶部位及激發(fā)光源的諸多限制。

理想的光敏劑要求：①更高的靶組織特異的聚集性，更低的正常組織聚集性；②更高效，即更高效持久地產(chǎn)生三線態(tài)氧；③更快的代謝率，更短的避光時(shí)間；④性質(zhì)穩(wěn)定，安全，對(duì)機(jī)體無明顯副作用；⑤可通過更長波長的光源激發(fā)，帶來深層次的靶組織的療效。第三代光敏劑目前尚處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，相信會(huì)成為未來光敏劑的主流。

2 激發(fā)光源

光的穿透深度取決于吸收和散射，波長較短的光（300～400 nm）被散射，穿透不超過0.1 mm，600～1200 nm的光穿透更深。而更長波長的光（鉺激光2 940 nm，CO2激光10 600 nm）能量被大量吸收，穿透深度僅為1～20 μm。激發(fā)光源需在光敏劑的可吸收光譜范圍內(nèi)，還可根據(jù)病變深度在該范圍內(nèi)加以調(diào)整。

在葡萄酒色斑的治療中，上世紀(jì)90年代，首先進(jìn)行了氬離子激光（488 nm、514.5 nm）混合譜線及單一譜線光源的嘗試，術(shù)后結(jié)痂、壞死等副作用較大。有研究認(rèn)為，可以使用接近血紅蛋白吸收峰的激發(fā)光源，如銅蒸汽激光（578 nm）[20]、脈沖染料激光（595 nm）。聯(lián)合應(yīng)用該類激光對(duì)畸形血管的光熱作用與PDT的光化學(xué)作用，療效顯著。

而該類激光與光敏劑的吸收峰并不匹配，故而提出了“非熱效應(yīng)激光光動(dòng)力學(xué)療法”，使用波長與光敏劑PsD-007的吸收峰（408 nm）接近的氪激光（413 nm）作為激發(fā)光源，也得到了較好的療效，在數(shù)千例臨床使用的報(bào)道中，未見皮膚破損等不良反應(yīng)[21]。

強(qiáng)脈沖光（IPL）為波長500～1 200 nm的高強(qiáng)度脈沖光。臨床使用中通過不同的濾光裝置，獲取相應(yīng)波長范圍內(nèi)的脈沖光，其光熱作用可以單獨(dú)用來治療葡萄酒色斑。IPL常與外用光敏劑5-ALA（或MAL）合用，用于治療日光性角化病及光老化、中重度炎性痤瘡等[22-23]，效果較單用IPL提高。

歐陽天祥等[24]認(rèn)為，非相干紅光和PsD-007聯(lián)合的光動(dòng)力學(xué)療法可以有效地治療葡萄酒色斑。該方案由于其光敏劑尚為第一代光敏劑，光毒副作用較大，且非相干紅光的能量密度、光照距離等需反復(fù)摸索，故未得到廣泛應(yīng)用。

KTP（倍頻Nd：YAG，532 nm）和第二代光敏劑海姆泊芬（即血卟啉單甲醚，HMME）聯(lián)合治療葡萄酒色斑，在我國已進(jìn)入Ⅱa臨床試驗(yàn)階段，有效率達(dá)90%，并推薦使用5 mg/Kg的高劑量海姆泊芬。但高劑量組色素沉著及脫失率高，瘢痕形成的潛在風(fēng)險(xiǎn)大，KTP的能量密度、脈寬、照射時(shí)間、藥物與激光的匹配等需進(jìn)一步研究調(diào)整[25]。

激發(fā)光源配合光纖、內(nèi)窺鏡及其他介入技術(shù)，可以達(dá)到對(duì)于血管內(nèi)及腔道內(nèi)病灶直接的照射。

3 光動(dòng)力學(xué)療法的臨床應(yīng)用

3.1 給藥方法

葡萄酒色斑光動(dòng)力學(xué)療法的常見給藥方式為靜脈給藥、外用。先將光敏劑原液在前臂內(nèi)側(cè)行皮膚劃痕試驗(yàn)，陽性反應(yīng)表示患者對(duì)該光敏劑過敏，不宜用藥。給藥后按不同推薦時(shí)間行光照。例如，臨床Ⅱb期試驗(yàn)的光敏劑HMME在葡萄酒色斑的試驗(yàn)性治療，以2.5 mg/Kg或5 mg/Kg的劑量，緩慢靜脈推注后20 min，推注開始時(shí)即將病變部位暴露于KTP（532 nm）激光中，持續(xù)20～30 min。而其他目的的光動(dòng)力學(xué)治療，根據(jù)光敏劑充盈病灶的時(shí)間，可有不同的推薦光照時(shí)間。治療完成后，根據(jù)光敏劑代謝時(shí)間，要求避光時(shí)間亦有不同，多為2～4周。

靜脈給藥：一般將光敏劑加入5%GS（250～500 ml）中稀釋后慢滴或慢推。

外用：適宜外用的光敏劑主要為5-ALA。用于治療皮膚腫瘤或痤瘡等炎性病灶，也可用于治療葡萄酒色斑[14]。使用簡(jiǎn)單，護(hù)理方便。

3.2 照射方法

分為外部照射及瘤體內(nèi)照射。多數(shù)體表、黏膜外生性腫瘤或皮膚疾病選擇外部照射的方法。PDT治療葡萄酒色斑，注射光敏劑后，將病變部位暴露于激發(fā)光源中。根據(jù)患者的病變大小、顏色、厚度等調(diào)整光源能量密度、照射功率、光斑大小、照射距離、照射時(shí)間等。在光敏劑海姆泊芬的臨床試驗(yàn)中，使用KTP（532 nm）激光，功率為80～100 mW/cm2，能量密度為96～120 J/cm2（20 min照射組）和144～180 J/cm2（30 min照射組）。在1 216例葡萄酒色斑的回顧性研究中，使用銅蒸汽激光照射，功率為50～100 mW/cm2，能量密度為90～540 J/cm2，光斑直徑2～9 cm。腫瘤光動(dòng)力則可通過光纖介入照射。

故激發(fā)光源的照射參數(shù)需根據(jù)患者葡萄酒色斑的顏色、病灶厚度、部位等作個(gè)性化調(diào)整，而療效則與此密切相關(guān)。在PDT治療葡萄酒色斑的過程中，非病變部位需使用不透光的遮擋物遮擋，醫(yī)患均需佩戴防護(hù)眼鏡。通過對(duì)皮膚病變部位反應(yīng)的檢視，及時(shí)調(diào)整參數(shù)。治療后患者保證嚴(yán)格避光。不同光敏劑因其代謝率不同，避光時(shí)間亦不同。

3.3 適應(yīng)證及療效

主要應(yīng)用于皮膚黏膜外生性腫瘤、腔道內(nèi)腫瘤（如：口腔、鼻腔、呼吸道、消化道、泌尿生殖道）等。

葡萄酒色斑的PDT療效分為4級(jí)。Ⅰ級(jí)完全治愈：紅斑全部消退呈正常皮膚顏色；Ⅱ級(jí)基本治愈：紅斑大部分消退，增厚部變平；Ⅲ級(jí)好轉(zhuǎn)：紅斑顏色變淺，增厚部變??；Ⅳ級(jí)無效：紅斑變化不明顯。而PDT治療葡萄酒色斑的光敏劑、光源、照射參數(shù)多有不同，療效也有不同。大致上，PDT對(duì)于非增厚型葡萄酒色斑的Ⅱ級(jí)以上療效，要明顯好于增厚型葡萄酒色斑；對(duì)于表面顏色為紅色的非增厚型葡萄酒色斑Ⅱ級(jí)以上療效，要明顯好于紫紅色的葡萄酒色斑；而額顳部、頸部、耳后等區(qū)域的療效，要明顯好于其他區(qū)域（包括面部其他區(qū)域及四肢軀干）。其中的機(jī)制目前尚不明確。在非增厚型的葡萄酒色斑PDT治療中，絕大多數(shù)患者有效。Ⅱ級(jí)以上療效占49.7%～82.3%，完全消退率達(dá)10.1%～33.1%。前瞻性臨床Ⅱa期試驗(yàn)中，Ⅱ級(jí)以上療效占84.2%～100%，完全消退率達(dá)31.6%～45%。近期的一項(xiàng)自身對(duì)照研究中，將脈沖染料激光（PDL）585 nm與HMME-PDT進(jìn)行自身對(duì)照，發(fā)現(xiàn)在部分情況下，可以達(dá)到較PDL更好的療效[26]。

3.4 不良反應(yīng)

藥物過敏：注射血卟啉類光敏劑后，部分患者出現(xiàn)過敏性休克表現(xiàn)，或胸悶、心悸等不適。故使用血卟啉類光敏劑之前，需嚴(yán)格執(zhí)行藥物皮試，如皮膚劃痕試驗(yàn)等。排除過敏后方可注射。

疼痛：葡萄酒色斑的PDT治療中，因治療過程需30 min以上，同時(shí)需患者固定體位，故無法自行固定體位的較小年齡患者，可在全麻下行PDT。其他患者可在局部麻醉下治療。也可通過肌注杜冷丁減輕患者疼痛。最新一項(xiàng)研究顯示，口服羥考酮及撲熱息痛并不能緩解治療時(shí)的疼痛[27]。

皮膚光毒反應(yīng)：主要是由于使用血卟啉類光敏劑的PDT治療后的1～4周的避光期內(nèi)，避光不當(dāng)所致。陽光直接照射后出現(xiàn)瘙癢、紅斑、水腫，嚴(yán)重者出現(xiàn)水皰、潰瘍等。預(yù)防辦法即嚴(yán)格避光期管理。發(fā)生光毒反應(yīng)后，可通過服用苯海拉明、撲爾敏、皮質(zhì)激素類藥物緩解。嚴(yán)重光毒反應(yīng)者需積極地對(duì)癥治療[28]。結(jié)構(gòu)單一的HMME組織代謝較快，避光時(shí)間短，發(fā)生皮膚光毒反應(yīng)的可能性相對(duì)較小，是其優(yōu)勢(shì)之一。

熱反應(yīng)：少數(shù)患者在注射血卟啉類光敏劑后出現(xiàn)低于38℃的低熱，2～3 d可自然退熱。

血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高：血卟啉類光敏劑主要通過肝臟代謝。使用血卟啉類光敏劑后，少數(shù)患者出現(xiàn)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，適當(dāng)保肝治療可下降。

潛在的威脅生命的不良反應(yīng)：Houle等[29]報(bào)道了一起使用光敏劑Vertepofrin行PDT治療時(shí)出現(xiàn)威脅生命的不良反應(yīng)。注射后患者出現(xiàn)頭暈、惡心、意識(shí)喪失、癲癇等表現(xiàn)，后即出現(xiàn)無脈、呼吸暫停、紫紺，經(jīng)搶救恢復(fù)。

色素沉著：在葡萄酒色斑的PDT治療中，即使較好地避光，接近半數(shù)患者仍會(huì)出現(xiàn)色素沉著，3個(gè)月左右自然消退。HMME-PDT的患者色素沉著較少，程度較輕，消退較快。

結(jié)痂：葡萄酒色斑的PDT治療中，第二代光敏劑HMME的結(jié)痂率較前一代血卟啉類光敏劑低，厚痂率也較低。但總體仍處于50%左右。痂的形成可能與病變區(qū)治療后淺層真皮內(nèi)血管網(wǎng)的破壞，血流量急劇下降，而導(dǎo)致的表皮缺營養(yǎng)化有關(guān)。

皮膚壞死：葡萄酒色斑的PDT治療中，排除皮膚光毒反應(yīng)所致的潰瘍，極少數(shù)紅斑面積較大的患者可能因過于激進(jìn)的PDT參數(shù)調(diào)整或其他個(gè)人因素，出現(xiàn)大面積的真皮內(nèi)血管網(wǎng)破壞，導(dǎo)致皮膚壞死潰瘍。

瘢痕：兩大原因可能導(dǎo)致瘢痕形成。①結(jié)痂過程中護(hù)理不當(dāng)，導(dǎo)致反復(fù)感染；②大面積的真皮內(nèi)血管網(wǎng)破壞，導(dǎo)致皮膚缺血性壞死后形成。這提示我們，在葡萄酒色斑的PDT治療中，結(jié)痂期護(hù)理及治療中PDT參數(shù)的個(gè)性化調(diào)整，是直接影響術(shù)后效果的重要環(huán)節(jié)，應(yīng)高度重視。

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Research Progress of Photodynamic Therapy for Port-Wine Stain

WANG Tianyou,LIN Xiaoxi.
Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People's Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China.Corresponding author:LIN Xiaoxi(E-mail:linxiaoxi@126.com).

【Summary】Photodynamic therapy(PDT)was firstly applied for treating port-wine stain(PWS)in the 1990s in China.PDT is composed of two major factors,photo sensitizer and excitation light source.PDT can kill cells directly,destroy vessels of lesions,trigger apoptosis and play a role in immunoregulation by its phototoxic effect.It is currently used for the treatment of skin diseases,tumors in eyes,nose,mouth and respiratory,gastrointestinal,genitourinary tract,and other cavity owing to its high selectivity.In this article,PDT application and its research progress in the treatment of port-wine stain were reviewed.

Photodynamic therapy;Port-wine stain;Photo sensitizer;Excitation light source

R732.2

A

1673－0364（2014）04－0232－04

200011上海市上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科。

林曉曦（E-mail：linxiaoxi@126.com）。

10.3969/j.issn.1673-0364.2014.04.017