唐 冰，范志君 （同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院麻醉科，上海200122）

·綜述·

右旋美托咪啶的臨床應(yīng)用進(jìn)展

唐 冰，范志君 （同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院麻醉科，上海200122）

右旋美托咪啶是一種新型高選擇性的 α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有顯著地鎮(zhèn)靜催眠作用，同時(shí)具備鎮(zhèn)痛、抑制交感活性、降低眼壓、減少氧耗、抑制肌顫、無呼吸抑制、抑制應(yīng)激反應(yīng)、抗焦慮、抗寒戰(zhàn)、穩(wěn)定心血管功能和保護(hù)神經(jīng)等作用．右旋美托咪啶能夠減少阿片類藥物、異丙酚和苯二氮平類藥物等麻醉劑的需求，對(duì)心臟、大腦、肝臟、腎臟和肺等器官均有一定的保護(hù)作用，臨床不良反應(yīng)少．基于右旋美托咪啶的顯著臨床優(yōu)勢(shì)，已被廣泛應(yīng)用于圍手術(shù)期，胸外科、心外科、神經(jīng)外科、兒科、重癥監(jiān)護(hù)病房、高血壓患者和減肥手術(shù)等方面，臨床效果顯著，不良反應(yīng)少，安全性高．

右旋美托咪啶；麻醉；臨床應(yīng)用

右旋美托咪啶于1999年獲得美國藥品與食品管理局（FDA）批準(zhǔn)，應(yīng)用于重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）短時(shí)間（＜24 h）的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛，2008年批準(zhǔn)用于非插管患者在手術(shù)和其他操作前和／或手術(shù)中的鎮(zhèn)靜，2009年批準(zhǔn)用于全身麻醉的手術(shù)患者氣管插管和機(jī)械通氣時(shí)鎮(zhèn)靜．右旋美托咪啶于2009年獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)在我國上市．

1 作用機(jī)制

右旋美托咪啶主要作用于藍(lán)斑核，通過中樞 α2腎上腺素受體介導(dǎo)發(fā)揮作用．大腦藍(lán)斑核是腦組織中α2腎上腺素受體激動(dòng)劑分布最密集的區(qū)域，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要的覺醒調(diào)節(jié)功能，也是α2腎上腺素受體激動(dòng)劑發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠效應(yīng)的主要場所［3］．右旋美托咪啶通過激動(dòng)中樞神經(jīng)突觸前 α2腎上腺素受體，可抑制末梢神經(jīng)去甲腎上腺素的釋放，終止疼痛信號(hào)的傳導(dǎo)；通過激動(dòng)外周交感系統(tǒng)突觸后α2腎上腺素受體可使抑制性神經(jīng)元激動(dòng)，從而抑制外周交感神經(jīng)活動(dòng)，降低外周血管阻力，降低血壓，減慢心率；通過激動(dòng)脊髓后角 α2腎上腺素受體可抑制周圍 Aδ和C類傳入纖維的疼痛沖動(dòng)，從而抑制傷害性神經(jīng)元放電，抑制乙酰膽堿和傷害性神經(jīng)遞質(zhì) P物質(zhì)的釋放，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用及緩解焦慮［4］．右旋美托咪啶基于上述的綜合效應(yīng)發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用．

2 臨床應(yīng)用

右旋美托咪啶目前已被廣泛應(yīng)用于臨床麻醉．術(shù)前用藥可以起到良好的鎮(zhèn)靜作用，減輕焦慮，減少圍手術(shù)期心血管發(fā)病率和死亡率；術(shù)中用藥可以起到鎮(zhèn)痛、減少有害的交感刺激和穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)的作用，防止蘇醒期的心跳過速和高血壓，并減少術(shù)中和術(shù)后其他吸入性麻醉藥的需求．

2．1 應(yīng)用于圍手術(shù)期 右旋美托咪啶具有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用，能夠降低心跳過速、穩(wěn)定血管動(dòng)力學(xué)，是一種非常有效地全身麻醉輔助制劑．右旋美托咪啶能夠顯著降低其他麻醉劑的需求，Aho等［5］在子宮切除手術(shù)中使用右旋美托咪，能夠減少 90%異氟烷的使用．Khan等［6］通過志愿者測試右旋美托咪啶和異氟烷的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)．9名男性受試者隨機(jī)接受異氟烷和右旋美托咪啶的混合麻醉，Khan等發(fā)現(xiàn)右旋美托咪啶能夠降低異氟烷的用量，并且呈現(xiàn)明顯的劑量依賴，而異氟烷并不影響右旋美托咪啶的藥代動(dòng)力學(xué)．右旋美托咪啶的鎮(zhèn)靜作用能夠延緩麻醉恢復(fù)．Ohtani等［7］檢測右旋美托咪啶對(duì)七氟烷或異丙酚麻醉恢復(fù)的影響．60名受試者分成四組分別接受以下四種全身麻醉：七氟烷，異丙酚，右旋美托咪啶和七氟烷，右旋美托咪啶和異丙酚．右旋美托咪啶能夠延緩異丙酚的麻醉恢復(fù)，并且右旋美托咪啶不影響異丙酚和七氟烷全身麻醉的術(shù)后認(rèn)知．右旋美托咪啶也可以單獨(dú)作為靜脈麻醉劑．Ramsay等［8］單獨(dú)使用右旋美托咪啶對(duì)三名呼吸道管理問題患者進(jìn)行全身麻醉，所用劑量為10 μg／（kg·h）．右旋美托咪啶不影響血管動(dòng)力學(xué)，并且沒有呼吸抑制．2．2 應(yīng)用于胸外科手術(shù) 右旋美托咪啶在胸外科手術(shù)中的應(yīng)用有益于機(jī)體的眾多生理活動(dòng)．它能降低圍手術(shù)期的氧消耗和手術(shù)刺激所造成的交感神經(jīng)反應(yīng)，起到保護(hù)心臟的作用．Wahlander等［9］在胸廓切開術(shù)中使用右旋美托咪啶作為輔助麻醉劑與0．125%的丁哌卡因共同使用，能夠降低阿片類麻醉劑的需求，同時(shí)降低呼吸抑制的可能性．在該研究中，Wahlander分析發(fā)現(xiàn)右旋美托咪啶能夠增加尿流速，增強(qiáng)腎功能，并且這種利尿作用并不依賴與手術(shù)前患者的腎功能強(qiáng)弱．

2．3 應(yīng)用于心外科手術(shù) 手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)是造成心血管并發(fā)癥的重要原因．α2受體激動(dòng)劑能夠減弱應(yīng)激反應(yīng)，從而減少心血管并發(fā)癥．右旋美托咪啶已廣泛應(yīng)用于心外科手術(shù)．Wiyeysundera等［10］檢測右旋美托咪啶，可樂定和米伐折醇三種 α2受體激動(dòng)劑在 3 395例血管手術(shù)和心臟手術(shù)中對(duì)心血管并發(fā)癥和死亡率的影響．結(jié)果顯示，α2受體激動(dòng)劑能夠顯著降低心外科手術(shù)中的心肌梗塞和死亡率．右旋美托咪啶能夠降低心外科手術(shù)中缺血性事件的發(fā)生，并且能夠降低心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)，從而減少死亡率．血壓過低是心外科手術(shù)中一個(gè)重要問題，Wiyeysundera等發(fā)現(xiàn)，右旋美托咪啶沒有增加低血壓，心動(dòng)過緩和心衰的發(fā)生．Jalonen等［11］在 80例冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)中靜脈注射右旋美托咪啶，使得血漿中去甲腎上腺素降低了90%，減弱了血壓升高．在另一項(xiàng)研究中，But等［12］在肺動(dòng)脈高壓患者的二尖瓣置換術(shù)中使用右旋美托咪啶．他們發(fā)現(xiàn)，在胸骨切開術(shù)后，右旋美托咪啶能夠減弱血管阻力指數(shù)和增加肺循環(huán)阻力指數(shù)，并且能夠有效降低平均動(dòng)脈壓、平均肺動(dòng)脈壓和肺動(dòng)脈嵌壓．

2．4 應(yīng)用于神經(jīng)外科手術(shù) 顱內(nèi)手術(shù)中，神經(jīng)外科醫(yī)生必須頻繁檢測患者的神經(jīng)電生理，以保證手術(shù)目標(biāo)準(zhǔn)確定位，并評(píng)估電極植入后的深部腦刺激反應(yīng)、癲癇的手術(shù)反應(yīng)和其他操作的反應(yīng)等．在這個(gè)過程中，患者的術(shù)中積極配合是必需的，這就要求所使用的麻醉劑能夠保證患者從鎮(zhèn)靜催眠狀態(tài)下恢復(fù)意識(shí)．低劑量的右旋美托咪啶能夠?qū)崿F(xiàn)麻醉，通過言語刺激能夠使受試者恢復(fù)意識(shí)，是目前最有效的神經(jīng)外科麻醉劑．Bekker等［13］報(bào)道首例在清醒開顱手術(shù)中使用右旋美托咪啶的案例．右旋美托咪啶的藥理學(xué)能夠提供一定程度的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛，成功實(shí)現(xiàn)對(duì)皮質(zhì)語言區(qū)的神經(jīng)精神測試，同時(shí)可以完成清醒狀態(tài)下腫瘤切除術(shù)．患者在手術(shù)中血流動(dòng)力穩(wěn)定，無呼吸抑制．Souter等［14］在頑固性癲癇患者的清醒開顱術(shù)中利用右旋美托咪啶進(jìn)行術(shù)中功能映射和腦皮層電圖學(xué)檢測．他們發(fā)現(xiàn)右旋美托咪啶不能抑制癲癇樣活動(dòng)，可以用于需要腦電圖的癲癇病患者．Ard等［15］報(bào)道右旋美托咪啶可以應(yīng)用于兒童開顱術(shù)中皮質(zhì)語言區(qū)的定位和癲癇灶的切除．術(shù)中喚醒時(shí)右旋美托咪啶為主要輔助鎮(zhèn)靜藥物，右旋美托咪啶負(fù)荷劑量為 1 μg／kg，維持劑量為0．4 μg／（kg·h），同時(shí)吸入七氟醚維持麻醉．喚醒時(shí)，右旋美托咪啶降至 0．1 μg／（kg·h）．患者在語言定位及腫瘤切除過程中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，能夠配合手術(shù)完成．

2．5 應(yīng)用于兒科手術(shù) 小兒麻醉后蘇醒期躁動(dòng)是兒科手術(shù)常見情況，麻醉后躁動(dòng)可引起各種管道的脫落，加重圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)術(shù)后管理和患兒的康復(fù)帶來極大的風(fēng)險(xiǎn)．右旋美托咪啶的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用可用于預(yù)防麻醉后蘇醒期的躁動(dòng)．扁桃體剝離合并腺樣體吸切手術(shù)是常見的小兒外科手術(shù)，該手術(shù)刺激強(qiáng)，術(shù)后疼痛明顯，呼吸道并發(fā)癥多，術(shù)后躁動(dòng)會(huì)進(jìn)一步加重手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，臨床上采用右旋美托咪啶結(jié)合七氟烷全麻以避免蘇醒期躁動(dòng)．賈繼娥等［16］在 60例患兒的扁桃體剝離合并腺樣體吸切手術(shù)中，以七氟醚吸入維持麻醉，靜脈注射右旋美托咪啶負(fù)荷劑量 1 μg／kg，維持劑量為1 μg／（kg·h）．與對(duì)照組注射生理鹽水比較，右旋美托咪啶組患兒蘇醒期躁動(dòng)明顯減少，蘇醒期躁動(dòng)峰值明顯降低；術(shù)后疼痛評(píng)分、術(shù)中七氟醚的 MAC值、術(shù)后呼吸道并發(fā)癥以及術(shù)后對(duì)止痛藥的需求均降低．另有研究表明，右旋美托咪啶能夠顯著降低小兒插管手術(shù)后蘇醒期的躁動(dòng)，并減少手術(shù)后芬太尼等鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的應(yīng)用和呼吸抑制的發(fā)生．另外，小劑量右旋美托咪啶的使用，如0．3和0．5 μg／kg，能夠顯著減少麻醉蘇醒期間患兒躁動(dòng)，不良反應(yīng)少，對(duì)平均動(dòng)脈壓和心率變化影響不明顯，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響小且麻醉清醒時(shí)間沒有延長，不影響拔除氣管導(dǎo)管的時(shí)間［17］．

2．6 應(yīng)用于重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）管理 恰當(dāng)?shù)?ICU鎮(zhèn)靜策略是保持ICU危重患者處于舒適狀態(tài)、降低心理應(yīng)激的有效措施．ICU患者由于疾病或者創(chuàng)傷引起疼痛、躁動(dòng)、焦慮和呼吸抑制等癥狀，并且會(huì)喪失自主呼吸的能力，對(duì)治療造成很多困難．保持患者安全和舒適是 ICU治療中最基本的要求，理想的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)靜水平易于調(diào)節(jié)，起效快、停藥后恢復(fù)快及不良反應(yīng)少．Venn等［18］在應(yīng)用右旋美托咪啶聯(lián)合口咽部局部麻醉進(jìn)行纖維支氣管鏡插管的研究中，插管過程中患者未發(fā)生呼吸抑制．停藥后即可拔管，并且患者仍能維持?jǐn)?shù)小時(shí)的鎮(zhèn)靜狀態(tài)．姚莉等［19］在 ICU收治的 73例患者中比對(duì)右旋美托咪啶組（35例）和咪達(dá)挫侖組（38例）的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果．右旋美托咪啶負(fù)荷劑量為1 ug／kg、10 min，維持劑量為0．2～0．7 μg／（kg·h），結(jié)果顯示，右旋美托咪啶組視覺模擬法評(píng)分低，鎮(zhèn)靜水平易于調(diào)節(jié)；維持鎮(zhèn)靜期間仍可保持一定的喚醒能力，喚醒所需時(shí)間短，不需要延遲測試；對(duì)患者呼吸頻率和血氧飽和度無影響，在輸注期間即可拔出氣管導(dǎo)管，說明該藥沒有呼吸抑制作用；血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，可預(yù)見，可控；不良反應(yīng)少，右旋美托咪啶組只有4例順行性遺忘，而咪達(dá)挫侖組所有患者均產(chǎn)生順行性遺忘．因此，右旋美托咪啶是一種理想的ICU鎮(zhèn)靜劑，在鎮(zhèn)靜同時(shí)兼有鎮(zhèn)痛作用，無呼吸抑制，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，可作為 ICU鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的首選藥物．

2．7 應(yīng)用于高血壓患者手術(shù) 高血壓患者在圍麻醉期由于麻醉減淺、吸痰、疼痛等原因容易導(dǎo)致心肌缺血、心律失常、躁動(dòng)不安、引起心腦血管意外等嚴(yán)重并發(fā)癥．臨床上常用降壓藥或小劑量鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥，甚至“深麻醉”下拔管，但前者降壓效果不佳，鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用不明顯，后者又往往導(dǎo)致中老年患者呼吸抑制和蘇醒延遲．多項(xiàng)研究表明，右旋美托咪啶可用于高血壓患者的圍拔管期，可顯著控制血壓升高，并且無呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)．丁晶晶等［20］在老年胸科手術(shù)中使用持續(xù)緩慢微泵法10 min內(nèi)泵注0．5 μg／kg的右旋美托咪啶，患者的躁動(dòng)評(píng)分明顯降低，心率僅輕微降低，未出現(xiàn)明顯心動(dòng)過緩；拔管時(shí)患者心血管反應(yīng)少，血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，可安全用于高血壓患者的氣管拔管．劉馨燭等［21］在高血壓患者的盆腹腔手術(shù)結(jié)束前30 min進(jìn)行全麻圍拔管，所用劑量為 10 min內(nèi)靜脈泵注1 μg／kg的右旋美托咪啶．拔管前至拔管后10 min，高血壓患者的收縮壓、舒張壓和心率均明顯降低，能產(chǎn)生更平穩(wěn)的血流動(dòng)力學(xué)，并且耐管評(píng)分明顯升高．這說明右旋美托咪啶能有效降低高血壓患者全麻圍拔管期的心血管反應(yīng)，增強(qiáng)患者的氣管導(dǎo)管耐受性，而且不影響蘇醒時(shí)間和拔管時(shí)間，使患者安全平穩(wěn)舒適地渡過拔管期．

2．8 應(yīng)用于減肥手術(shù) 肥胖是近年來發(fā)病率急劇上升的一種疾病，嚴(yán)重危害身體健康，已成為僅次于吸煙的第二大致死原因，世界衛(wèi)生組織已將配胖定位為一種重要疾病．截至2013年，中國18歲以上居民超重率達(dá)32．1%，肥胖率達(dá)9．9%，造成極大的醫(yī)療支出．由于減肥手術(shù)的極佳效果，越來越多患者選擇減肥手術(shù)進(jìn)行治療．肥胖患者往往伴隨嚴(yán)重的呼吸問題，如阻塞性睡眠呼吸暫停、肺動(dòng)脈高壓等，因此對(duì)肥胖患者的麻醉可能會(huì)造成嚴(yán)重的呼吸抑制，增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)．阿片類麻醉劑會(huì)造成吸入性呼吸抑制，而右旋美托咪啶能夠有效降低呼吸抑制，減少手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)．Feld等［22］在減肥手術(shù)比較右旋美托咪啶和芬太尼的作用．通過麻醉后實(shí)驗(yàn)室檢測，右旋美托咪啶能夠顯著降低血壓、心率、疼痛和地氟烷麻醉劑的需要．尤其重要的是，減肥手術(shù)中右旋美托咪啶的使用能夠顯著減少嗎啡的使用，而后者往往會(huì)引起嚴(yán)重的術(shù)后呼吸抑制和血氧不足．Hofer等［23］在極度肥胖患者的減肥手術(shù)術(shù)中完全使用右旋美托咪啶作為麻醉劑，同樣考慮到其他麻醉劑可能導(dǎo)致患者呼吸抑制．手術(shù)完成及拔管后的第一天維持右旋美托咪啶的注入，能夠明顯減少嗎啡的劑量．右旋美托咪啶也被用于減肥手術(shù)的早期和晚期恢復(fù)．Tufanogullari等［24］推薦使用0．2 μg／（kg·h）的右旋美托咪啶注入劑量，能夠減少芬太尼的使用、止吐、縮短麻醉恢復(fù)期以及減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生．右旋美托咪啶能有效避免肥胖患者在減肥手術(shù)中的呼吸抑制，保證患者能夠安全舒適的進(jìn)行手術(shù)和恢復(fù)．

3 結(jié)語

右旋美托咪啶作為新型高選擇性的 α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有顯著地鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用．右旋美托咪啶以其明顯的藥理優(yōu)勢(shì)被廣泛應(yīng)用于臨床，臨床效果顯著，不良反應(yīng)少，安全性高．在現(xiàn)有臨床引用基礎(chǔ)上尚有許多未知領(lǐng)域有待我們進(jìn)一步探索和求證，同時(shí)對(duì)于右旋美托咪啶的作用機(jī)制及安全劑量范圍也要加大探索力度，以便為右旋美托咪啶的安全使用提供更加堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)．

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Advance of dexmedetomidine in clinical application

TANG Bing，F(xiàn)AN Zhi-Jun
Department of anesthesiology，Affiliated Dongfang Hospital of Tongji University，Shanghai 200122，China

Dexmedetomidine is a novel，highly selective and specific α2-adrenoreceptor agonist that has notable effects of sedative and analgesic．Dexmedetomidine offers remarkable pharmacological properties including analgesic，inhibiting sympathetic activity，reducing intraocular pressure and oxygen demand，inhibiting muscle tremors，no respiratory depression，inhibiting stress response，anti-anxiety，anti-chills，cardiovascular homeostasis，and nerve protection．Dexmedetomidine reduces the requirements of opioids，propofol，and benzodiazepines，it causes less clinical adverse events and is beneficial for heart，brain，liver，kidney，and lung．Dexmedetomidine has emerged as an affective therapeutic drug in a wide range of anesthetic management，such as perioperative use，thoracic surgery，cardiac surgery，neurosurgery，pediatrics，intensive care unit（ICU），hypertension，and bariatric surgery，and it has adverse reaction and high security．

Dexmedetomidine；anesthesia；clinical application

2095-6894（2014）05-161-04

R971

A

0 引言

右旋美托咪啶是新型高選擇性的 α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有顯著的鎮(zhèn)靜作用，它在鎮(zhèn)靜的同時(shí)可保持患者可以被喚醒，并有鎮(zhèn)痛、抗焦慮及催眠作用，能抑制交感神經(jīng)活性，還具有止涎、抗寒戰(zhàn)及利尿等作用．在受體選擇性方面，右旋美托咪啶α2∶α1受體比率達(dá)到 1620∶1，近八倍于可樂定的 220∶1，并且其清除半衰期 2 h明顯短于可樂定的 9 h［1－2］．

2014-08-25；接受日期：2014-09-05

唐 冰．碩士，主治醫(yī)師．研究方向：臨床麻醉．E-mail：tbhuya＠hotmail．com

范志君．E-mail：ffaith＠sohu．com