龔巧燕，陳俞先，管 玫

（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041）

患者，女，69歲，因“全身皮疹1月，發(fā)熱伴寒戰(zhàn)、全身肌肉關(guān)節(jié)痛、咽痛17＋天”于2012年11月30日急診就醫(yī)。曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮為“發(fā)熱待診”，血培養(yǎng)示厭氧革蘭陽性球菌，予呋西地酸、依替米星等抗感染治療，但發(fā)熱高峰持續(xù)上升，最高達39．5℃。急診胸部CT示雙肺紋理增多，右肺上葉后段、雙肺下葉散在斑片、條索影，多系炎性病變；右肺上葉前段結(jié)節(jié)影，多系炎性結(jié)節(jié)。血常規(guī)示紅細胞(RBC)2．97 ×1012／L，血紅蛋白（Hb）89 g／L，血小板（PLT）340 ×109／L，白細胞（WBC）22．12 ×109／L，中性粒細胞（N）91．3% ；白蛋白 27．7 g ／L，鈉 130．4 mmol／L，鉀 3．35 mmol／L。予去甲萬古霉素及哌拉西林他唑巴坦抗感染治療后，體溫高峰明顯下降，肌痛未見緩解。于12月3日住院治療，入院診斷為敗血癥（革蘭陽性菌感染）、自身免疫系統(tǒng)疾?。ù懦⒌偷鞍籽Y、中度貧血。12 月 6 日查血常規(guī)示 RBC 3．05×1012／L，Hb 91 g／L，PLT 340 ×109／L，WBC 23．14 ×109／L，N 87．7% 。入院后，考慮患者既往有“青霉素”過敏史，12月3日開始給予氨曲南及去甲萬古霉素抗感染治療，但仍反復(fù)發(fā)熱，最高體溫達39．2℃。先后換用萬古霉素聯(lián)合帕尼培南倍他米隆、氟康唑聯(lián)合莫西沙星抗感染治療，入院多次痰培養(yǎng)、血液及骨髓培養(yǎng)結(jié)果均為陰性，真菌G試驗陰性，骨髓穿刺及活檢未提示血液系統(tǒng)腫瘤。給予抗感染治療2周后體溫高峰未見明顯下降，大便常規(guī)、免疫全套、超聲心動圖未見明顯異常。12月 13日復(fù)查血常規(guī)示 Hb 80 g／L，PLT 210 ×109／L，WBC 23．29 ×109／L，N 89．8% ，N 計數(shù) 20．91 × 109／L。鑒于患者發(fā)熱、全身皮疹、全身關(guān)節(jié)肌肉痛、咽痛等臨床癥狀，且入院后給予抗感染治療效果欠佳，考慮“成人Still′s病”可能性較大，血液系統(tǒng)腫瘤不能除外。12月17日給予吲哚美辛腸溶片（上海信誼黃河制藥有限公司，批號為120701）25 mg，每日3次口服，并繼續(xù)給予氟康唑聯(lián)合莫西沙星抗感染。12月19日復(fù)查血常規(guī)示Hb 71 g ／L，PLT 62 × 109／L，WBC 21．63 × 109／L，N 71．4% ，N 計數(shù)15．44×109／L，于 12月 23日加用甲潑尼龍琥珀酸鈉 40 mg／氯化鈉注射液100 mL治療。12月24日復(fù)查血常規(guī)示 Hb 52 g／L，PLT 10 ×109／L，WBC 0．79 × 109／L，N 0．4% ；體格檢查示：雙下肺聞及較多濕羅音，胸部CT示“雙肺散在斑片影、磨玻璃樣影及條索影，多系感染”，經(jīng)全科討論懷疑粒細胞缺乏由吲哚美辛腸溶片所致。立即停用該藥品，給予輸注紅細胞懸液、新鮮冰凍血漿、血小板、皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子，并加用帕尼培南倍他米隆抗感染治療。12月26日復(fù)查血常規(guī)示 Hb 72 g／L，PLT 53×109／L，WBC 6．31 × 109／L，N61．8% 。

討論：由于成人 Still′s病的治療主要采用非甾體抗炎藥、類固醇、抗風(fēng)濕類藥物控制發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎和全身癥狀，故給予該患者吲哚美辛治療[1]。治療前曾多次復(fù)查血常規(guī)示粒細胞和血小板均偏高，僅血紅蛋白降低，但加用吲哚美辛治療的第3天就出現(xiàn)了血小板急劇下降，由 210×109／L降至 62×109／L，加用的第 8天復(fù)查提示三系顯著降低，均達到Ⅳ度骨髓抑制，其中白細胞降至0．79×109／L，中性粒細胞降至 0．4% 。吲哚美辛常見的不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，而粒細胞缺乏、再生障礙性貧血等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)雖較少見，一旦發(fā)生，后果嚴重，需引起高度重視。中性粒細胞缺乏的發(fā)生率，非甾體抗炎藥中，吲哚美辛僅次于安乃近和柳氮磺吡啶[2]。國內(nèi)外均有吲哚美辛引起再生障礙性貧血、中性粒細胞缺乏的報道[3-5]，其機制尚未明確。推測可能是由于吲哚美辛在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物去氯苯甲酰化物，被活化的中性粒細胞中髓過氧化酶系統(tǒng)（MPO）氧化生成活性的亞胺苯醌中間體，該中間體對某些靶器官（如胃腸道、肝臟、骨髓等）產(chǎn)生特異質(zhì)反應(yīng)，從而引起胃腸道反應(yīng)、肝損傷、骨髓抑制等不良反應(yīng)[6-7]。因此，吲哚美辛導(dǎo)致的中性粒細胞缺乏可能與中性粒細胞發(fā)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。該患者入院時血常規(guī)示粒細胞偏高，雖然入院后使用的氨曲南、萬古霉素、帕尼培南倍他米隆、氟康唑和莫西沙星等抗感染藥物的說明書中標(biāo)明其可導(dǎo)致粒細胞缺乏的不良反應(yīng)，但在用藥期間曾多次復(fù)查血常規(guī)均未提示粒細胞降低，直到加用吲哚美辛后才出現(xiàn)三系顯著降低，出現(xiàn)了粒細胞缺乏，此后為預(yù)防感染再次加用帕尼培南倍他米隆抗感染治療。復(fù)查血常規(guī)示，粒細胞和血小板均有所恢復(fù)，并未出現(xiàn)再次降低的情況，因此判斷三系降低由吲哚美辛導(dǎo)致的可能性更大。該病例提示，醫(yī)務(wù)人員對于臨床常用的非甾體抗炎藥，除了關(guān)注其常見的胃腸道不良反應(yīng)外，還應(yīng)重視其可能導(dǎo)致全身其他系統(tǒng)的損害，如血小板減少、粒細胞缺乏等血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)[8]。尤其對于本身血液系統(tǒng)指標(biāo)存在異常且免疫功能低下的老年患者，更應(yīng)引起重視。

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