王蕾蕾 王 寧 馮奕斌 張殷建

2香港大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院

糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic Retinopathy，DR）是糖尿病常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，可引起視網(wǎng)膜毛細(xì)血管滲漏、閉塞、黃斑水腫，嚴(yán)重者發(fā)生新生血管、視網(wǎng)膜脫離，最終導(dǎo)致失明。目前，中國約有9 240萬糖尿病成人患者，其中43%患有DR，6.3%存在視覺威脅，預(yù)計(jì)2030年，全球DR患者將由2010年的1.27億升至1.91億，其中存在視力威脅者將由3 730萬增加至5 630萬〔1〕。目前治療DR可采用激光、玻璃體切除術(shù)、抗血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）和類固醇等。激光和玻璃體切除術(shù)使用得當(dāng)及時(shí)可降低DR失明的幾率，但激光治療是一種破壞性治療方法，可留下永久性疤痕。玻璃體內(nèi)注射類固醇或抗VEGF治療可有效減輕黃斑水腫，效果較好，但其作用時(shí)間較短，需多次注射，增加眼內(nèi)感染、玻璃體出血幾率〔2〕，同時(shí)可能引發(fā)青光眼和（或）白內(nèi)障〔2-5〕。中藥療法具有副作用小、費(fèi)用低，可改善總體癥候等優(yōu)勢，本文就中藥治療DR的臨床及基礎(chǔ)研究做一綜述，以期提供參考。

1 臨床研究

糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”范疇，DR屬“消渴目病”等范疇。糖尿病實(shí)則“陰虛為本，燥熱為標(biāo)”，古代醫(yī)家治療消渴目病多喜用甘寒之品瀉火熱滋陰津，而現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為DR與“瘀”有關(guān)。 王義軍等人〔6〕通過檢索、分析 CNKI 2000～2010 年國內(nèi)公開發(fā)表的中藥治療DR相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)使用頻率最高的藥物種類依次為補(bǔ)虛類（34.62%）、活血化瘀類（26.92%）、清熱類（23.08%），可見虛、瘀、熱貫穿DR病程。國醫(yī)大師唐由之〔7〕認(rèn)為氣陰兩虛夾瘀為本病的主要病機(jī)，消渴病久體衰，腎之精氣漸虧，氣血生化減少且鼓動(dòng)無力，出現(xiàn)血瘀，日久產(chǎn)生視網(wǎng)膜新生血管。上海名老中醫(yī)鄒菊生〔8〕認(rèn)為胃火偏旺，灼津?yàn)轲?，留阻脈道，脈絡(luò)瘀滯，瘀熱則津傷，血不循經(jīng)則溢于脈外，故消渴變生目病。高彥斌認(rèn)為絡(luò)病貫徹消渴病全程，消渴病日久，氣陰兩傷，氣血受阻，痰濁瘀血內(nèi)生，痰瘀阻絡(luò)而致絡(luò)病，糖尿病視網(wǎng)膜病變以虛定型，以實(shí)定候〔9〕。張梅芳亦認(rèn)為氣陰兩虛、血流淤滯是糖尿病視網(wǎng)膜病變的核心病機(jī)〔10〕。現(xiàn)代醫(yī)家治療DR多注意標(biāo)本緩急，早期處于出血期，治以清熱涼血止血；中期瘀血已成，注重活血化瘀；后期患病日久，氣陰兩虛，當(dāng)扶正益氣養(yǎng)陰并活血化瘀。根據(jù)中醫(yī)治療“八法”，早中晚三期可分別歸納為“清”、“消”、“補(bǔ)”三法，或有加減合用，筆者依此將近年中藥治療DR臨床研究歸類綜述如下。

1.1 清

常用的為和營清熱方（組成：銀花，當(dāng)歸，玄參，生地，蒲公英，枸杞子，黃精，牛蒡子），該方是名老中醫(yī)鄒菊生由四妙勇安湯化裁而來。葉呈楓等〔11〕分別使用和營清熱湯和羥苯磺酸鈣治療非增殖期DR患者，中藥治療組（有效率為88.46%）優(yōu)于西藥組（有效率為68.00%）。張殷建等人〔12〕采用和營清熱方聯(lián)合激光治療DR患者，聯(lián)合治療組總有效率為79.1%，高于單獨(dú)激光治療組總有效率為61.5%，且聯(lián)合治療組可顯著改善視力，減少眼底出血、滲出，改善黃斑水腫及中醫(yī)證侯。

1.2 消

1.2.1 復(fù)方丹參滴丸：楊丕堅(jiān)等〔13〕運(yùn)用復(fù)方丹參滴丸（丹參、三七、冰片）治療DRⅠ期患者，發(fā)現(xiàn)該藥可以降低患者外周血 C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、細(xì)胞間粘附分子-1、內(nèi)皮素-1，升高動(dòng)脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張功能，減小視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注區(qū)面積，說明復(fù)方丹參滴丸可顯著降低早期DR患者炎癥反應(yīng)，并改善血管內(nèi)皮功能。

1.2.2 血府逐瘀湯：劉真〔14〕發(fā)現(xiàn)使用血府逐瘀口服液（桃仁、紅花、當(dāng)歸、牛膝、柴胡、生地、枳殼、赤芍、甘草、桔梗）治療的DR患者相較未使用者，視力、視野、視網(wǎng)膜水腫（出血、滲出）、黃斑水腫吸收情況明顯改善，說明血府逐瘀口服液能有效改善瘀血證候，配合激光治療可阻止或減少新生血管產(chǎn)生。

1.2.3 苗藥血脈通膠囊：任平均〔15〕選取確診非增生型Ⅰ～Ⅲ期且辨證為氣陰兩虛、瘀血阻絡(luò)型DR患者入組，分別采用血脈通膠囊[丹參（紅根）、澤瀉（窩革里）、葛根（嘎莙非）、野鴨椿（都江定）、川芎、赤芍、桂枝等]與羥苯磺酸鈣膠囊治療，且同時(shí)配合使用三七粉膠囊，發(fā)現(xiàn)血脈通膠囊較對照組可明顯改善患者的視野敏感度、血液流變學(xué)、血脂指標(biāo)，說明血脈通膠囊可改善單純型DR的眼底,提高視野平均敏感度,穩(wěn)定視網(wǎng)膜血流。

1.3 清、消合用

1.3.1 鬼針葉草：鬼針草為一種厥陰肝經(jīng)的天然中藥，清熱解毒，止血止瀉，散瘀消腫。邵毅等〔16〕發(fā)現(xiàn)鬼針葉草可提高非增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者視力，有效改善眼底病變及減輕中醫(yī)證候，可能與其抗氧化、清除自由基作用有關(guān)。

1.3.2 苦碟子：苦碟子歸足厥陰肝經(jīng)，清熱解毒，涼血消癰排膿，祛瘀止痛。郭晶等〔17〕利用苦碟子注射液配合激光治療，發(fā)現(xiàn)加用苦碟子可以明顯改善視力，加速黃斑水腫消退。

1.3.3 新復(fù)明散（蒙花散）：柯向梅〔18〕使用新復(fù)明散（密蒙花、天花粉、桑葉、菊花、紅花、木賊）與羥苯磺酸鈣膠囊分別對2組DR患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示新復(fù)明散相較羥苯磺酸鈣膠囊可明顯改善視力，減少血管滲漏、血管無灌注區(qū)面積、微血管瘤數(shù)量、滲血，減輕黃斑區(qū)水腫。

1.4 消、補(bǔ)合用

1.4.1 芪明顆粒：LUO 等〔19〕就芪明顆粒（黃芪、枸杞、葛根、茺蔚子）對視網(wǎng)膜血液循環(huán)作用情況進(jìn)行的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示芪明顆粒治療組可改善視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈循環(huán)時(shí)間，較羥苯磺酸鈣組可明顯改善臂視網(wǎng)膜循環(huán)時(shí)間，表明其可能通過改善視網(wǎng)膜流速、循環(huán)狀況，緩解視網(wǎng)膜缺氧、出血情況。

1.4.2 復(fù)方血栓通：王巧凡等〔20〕研究表明復(fù)方血栓通（丹參、三七、玄參、黃芪）聯(lián)合羥苯磺酸鈣膠囊組較單純羥苯磺酸鈣組可明顯改善患者的視力、眼底、中醫(yī)證候和血液流變學(xué)；許家俊等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過復(fù)方血栓通干預(yù)治療后DR患者眼底穩(wěn)定，房水中VEGF濃度明顯下降，視網(wǎng)膜黃斑厚度數(shù)值減小。說明復(fù)方血栓通是通過改善局部微循環(huán)，達(dá)到緩解糖尿病視網(wǎng)膜病變的作用。

1.4.3 加味補(bǔ)陽還五湯：唐愛華等〔22〕發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用加味補(bǔ)陽還五湯（生黃芪，當(dāng)歸尾，赤芍，地龍，川芎，桃仁，蒲黃，田七，牛膝，炙甘草）治療非增生型DR，總有效率較單純常規(guī)治療顯著提高，血漿內(nèi)皮素-1（Endothelin，ET-1）明顯下降，NO明顯上升，說明加味補(bǔ)陽還五湯可通過改善ET-1，NO等細(xì)胞因子濃度緩解DR。

1.4.4 糖視清：張華敏等〔23〕研究顯示糖視清（黃芪、黃精、丹參）在改善眼底出血、滲漏程度方面優(yōu)于糖脈康，且白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor-alpha TNF-α）明顯低于對照組，表明糖視清可能通過降低炎性因子從而改善對視網(wǎng)膜血管的損傷。

1.4.5 益氣養(yǎng)陰活血方：江國榮等〔24〕觀察益氣養(yǎng)陰活血方（太子參、山萸肉、枳殼、丹參、生黃芪、生葛根）對蛋白質(zhì)非酶糖基化的抑制作用，首先檢測服用益氣養(yǎng)陰活血方患者血液糖基化產(chǎn)物（AGEs）濃度，其次建立體外AGEs生成體系——DL-甘油醛（dl-glyceraldehyde，GA）與牛血清白蛋白（Bovine Serum Albumin，BSA）體系，然后采用服用益氣養(yǎng)陰活血患者的血清干預(yù)，結(jié)果顯示兩組實(shí)驗(yàn)AGEs濃度皆有下降，且與對照組有明顯差異，說明益氣養(yǎng)陰活血方可一定程度抑制AGEs濃度，緩解DR病程。

1.5 清、消、補(bǔ)合用

1.5.1 通脈糖眼明膠囊——清肝、益氣養(yǎng)陰、消瘀：徐寒松等〔25〕使用該膠囊（黃芪、生地、枸杞、女貞子、三七、青葙子）聯(lián)合胰島素治療DR患者，發(fā)現(xiàn)較單獨(dú)使用胰島素組患者血清CRP、TNF-α水平下降顯著，表明通脈糖眼明膠囊可能通過降低血清中CRP、TNF-α炎性因子對視網(wǎng)膜血管的損傷，從而改善糖尿病視網(wǎng)膜病變患者癥狀。

1.5.2 健目沖劑——清燥濕、消瘀血、補(bǔ)肝腎：楊潔文等〔26〕通過觀察DR患者視力、FFA、空腹血糖、糖化血紅蛋白的改善情況，發(fā)現(xiàn)健目沖劑組在視力、空腹血糖（Fasting Blood Glucose，F(xiàn)BG）、糖化血紅蛋白及眼底等方面改善情況均優(yōu)于羥苯磺酸鈣組，表明該藥較羥苯磺酸鈣具有顯著綜合優(yōu)勢。

1.6 溫、消、補(bǔ)合用

1.6.1真武湯——溫陽、消瘀、補(bǔ)肝腎：魏光杰等〔27〕將80例老年2型DR患者隨機(jī)分為2組，對照組采用常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合真武湯（制附片，川芎，淫羊藿，生姜，黃芪，丹參，白術(shù)，茯苓）加減治療，3個(gè)月后顯示聯(lián)合真武湯組患者總有效率高于對照組，且血漿內(nèi)皮素含量明顯低于對照組，表明真武湯可能通過改善ET濃度緩解DR癥狀。

1.7 其他

1.7.1 越橘提取物：胡慶軍等〔28〕發(fā)現(xiàn)越橘提取物可明顯改善DR黃斑水腫患者對比敏感度和眩光功能，尤其是中頻和高頻段改善最為明顯。越橘提取物中存在15種花青苷，水溶性的花青苷有很強(qiáng)的抗氧化活性，可抗自由基、抑制血小板聚集等。

由上文可見，各位醫(yī)家針對DR，治法雖各有千秋，但始終圍繞“消瘀”論治。DR早期眼底可見微血管瘤、血管出血、滲漏、閉塞，增生期可見新血管生成，此皆血行不暢，局部停滯，或離經(jīng)之血存留某處未消，稱為“瘀血”。何以致瘀？“陰虛為本，燥熱為標(biāo)”為糖尿病病機(jī)。早期虛火內(nèi)生，灼燒目絡(luò)，血溢絡(luò)外，但虛火灼津日久，易致血脈失充，脈管艱澀，成瘀；消渴久之，氣陰兩虛，甚則陰陽兩虛，無力鼓動(dòng)血脈，血行不通，瘀血無力化散，亦成瘀。DR為糖尿病并發(fā)癥，患者多陰虛火旺，早期存在出血傾向，瘀血未成之時(shí)，應(yīng)注重清熱、涼血止血；待瘀血形成，以活血行血為重；病程末期，病久體衰，氣陰兩虛，應(yīng)以益氣養(yǎng)陰為主，氣行血自通。諸階段，皆應(yīng)注重標(biāo)本同治，血瘀為標(biāo)，氣陰兩虛為本。有研究者提出采用溫陽散寒、溫通血脈之真武湯治療DR，認(rèn)為陰虛日久，導(dǎo)致陽氣生化不足，精血津液亦需陽氣溫煦固攝和推動(dòng)，方能上輸于目，另外陰陽可以相互轉(zhuǎn)化，溫陽亦能滋陰。此法亦有道理，但溫陽散寒之法用于消渴日久，陰虛火旺體質(zhì)轉(zhuǎn)為陰陽兩虛之時(shí)最佳，此時(shí)溫陽助虛火上炎之效較小，可更好發(fā)揮溫煦推動(dòng)之效。

2 基礎(chǔ)研究

糖尿病視網(wǎng)膜病變是視網(wǎng)膜毛細(xì)血管、小動(dòng)靜脈的病理學(xué)改變，包括基底膜增厚、周細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的選擇性丟失、上皮細(xì)胞功能失調(diào)、平滑肌細(xì)胞死亡、微動(dòng)脈瘤形成、毛細(xì)血管滲透性增加及血管閉塞、滲漏等〔29〕。高血糖被公認(rèn)為引起視網(wǎng)膜損害的關(guān)鍵始動(dòng)因素。糖分解過程可激活蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）、多元醇、非酶糖基化（AGEs）、聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase，PARP）和氨基己糖途徑，促進(jìn)活性氧簇的產(chǎn)生，發(fā)生由氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、炎癥、血管新生等組成的瀑布層疊效應(yīng)事件，最終造成糖尿病視網(wǎng)膜損傷。此外，高血壓激活腎素-血管緊張素（renin-angiotensin system，RAS）系統(tǒng)、高血脂、激素水平同樣是發(fā)生DR的危險(xiǎn)因素〔30〕。

2.1 非酶糖基化終末產(chǎn)物

葡萄糖等還原糖與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸的氨基殘端結(jié)合，經(jīng)過一系列復(fù)雜的非酶促美拉德反應(yīng)（Millard Reaction）如重排、脫水、壓縮而形成的結(jié)構(gòu)多樣的不可逆的復(fù)雜聚合物名為非酶糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）。糖尿病造成大量AGEs積累，停留在視網(wǎng)膜血管的AGEs會(huì)增加周細(xì)胞丟失，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞和血視網(wǎng)膜屏障。此外，AGEs可促進(jìn)VEGF、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein，MCP-1）、細(xì)胞間粘附因子-1（intercellular adhersion molecule-1，ICAM-1）表達(dá)，激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、NADPH，從而加速周細(xì)胞及其他細(xì)胞凋亡〔29-31〕。玉蘭花花蕾有效成分東莨菪堿（IC50=2.93 μM）〔32〕，桔?；ㄓ行С煞置攸S黃酮-7-O-β-D-喃葡萄糖（IC50=16.6 μM）、毛地黃黃酮-7-O-（6”-O-乙酰）-D-喃葡萄糖（IC50=16.5 μM）、4-O-β-D-吡喃葡萄糖基咖啡酸（IC50=12.9 μM）〔33〕，山茱萸種子提取出的多種沒食子?；咸烟牵↖C50=0.8-2.81 μM）〔34〕，一年蓬葉莖提取出的兩種尼酸（IC50=6.06 μM，12.8 μM）、飛蓬苷、蔗糖酯（IC50值 15.9-24.2 μM）〔35〕等均可有效抑制AGE生成，相較于先前因?yàn)槿谂R床試驗(yàn)顯現(xiàn)出副作用而禁止上市的AGE抑制劑氨基胍（IC50=961 μM），療效大大提高。 Junghyun Kim〔36〕發(fā)現(xiàn)葛根、甘草、厚樸、千金子的混合試劑KIOM-79通過抑制NF-κB活性保護(hù)AGEs誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜周細(xì)胞。同時(shí)，AGEs與AGEs受體（Receptor for AGE，RAGE）的相互結(jié)合作用可誘發(fā)氧化應(yīng)激，炎性反應(yīng)及血栓的形成。徐云生等〔37〕發(fā)現(xiàn)采用補(bǔ)腎活血中藥——糖絡(luò)通治療DR大鼠可降低腎皮質(zhì)RAGE mRNA表達(dá)，延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。

2.2 多元醇途徑

細(xì)胞內(nèi)高血糖會(huì)引起多元醇途徑（the Polyol Pathway）活性增加。該通路需要兩個(gè)限速酶，葡萄糖首先經(jīng)醛糖還原酶（AldoseReductase，AR）作用轉(zhuǎn)化為山梨醇，接著又在山梨醇脫氫酶作用下生成果糖，此外NADPH作為輔酶同樣參與了葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇過程。由于山梨醇為多羥基醇類，具有強(qiáng)親水性，不易穿過細(xì)胞膜，在細(xì)胞內(nèi)大量積累，造成滲透性失調(diào)。果糖磷酸化為三磷酸果糖，接著又轉(zhuǎn)化為3-脫氧葡糖醛酮，這些聚合物均是糖基化成分。NADPH的過多消耗造成谷胱甘肽還原酶的輔酶短缺，減少谷胱甘肽的還原，降低細(xì)胞抗氧化應(yīng)激的能力〔38〕。玉蘭花花蕾提取物東莨菪堿（IC50值22.5 μM）〔32〕、桔?；ㄓ行С煞置攸S黃酮-7-O-β-D-喃葡萄糖（IC50 值 0.087 μM）〔33〕、山茱萸種子提取出兩種沒食子酰基葡萄糖（IC50值 0.70 μM，0.76 μM）〔34〕、一年蓬提取物（IC50值0.44 μM）〔35〕均可不同強(qiáng)度抑制 AR，但作用仍不及目前市場常用 AR 抑制劑依帕司他（IC50值 0.067 μM）。 國內(nèi)學(xué)者〔39〕發(fā)現(xiàn)黃芩苷抑制AR作用與依帕司他無明顯差異（P＞0.05）。

2.3 蛋白激酶C（PKC）

PKC途徑又稱磷酸肌醇、甘油二酯（Diglyceride，DAG）途徑。高血糖誘發(fā)二酰甘油（DAG）主要通過從頭合成途徑。葡萄糖在磷脂酶C作用下轉(zhuǎn)化為3-磷酸甘油、磷脂酸，然后再轉(zhuǎn)化為DAG，進(jìn)而激活一系列可調(diào)節(jié)獨(dú)特功能的蛋白激酶C亞型。PKCs的激活可引起血流的增加，基底膜增厚，細(xì)胞外基質(zhì)擴(kuò)張，血管滲透性增加，細(xì)胞凋亡，血管新生，白細(xì)胞粘附和細(xì)胞因子的激活等多種改變〔26〕。李強(qiáng)等〔40〕使用芪燈明目膠囊治療糖尿病GK大鼠，發(fā)現(xiàn)芪燈明目膠囊可降低視網(wǎng)膜PKC蛋白表達(dá)，對糖尿病視網(wǎng)膜組織有一定的保護(hù)作用。

2.4 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）

PARP是一種參與DNA復(fù)制和修復(fù)、細(xì)胞死亡與凋亡、基因表達(dá)調(diào)節(jié)的核酶。DR早期，高血糖誘導(dǎo)生成的超氧陰離子，抑制了NO的合成，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶激活，大量合成NO。NO與超氧陰離子合成的ONOO-可進(jìn)入細(xì)胞核造成DNA鏈斷裂，激活PARP，抑制了磷酸甘油脫氫酶（GAPDH）的活性。而GAPDH是糖酵解的關(guān)鍵酶，它的活性下降使糖酵解受到抑制，從而導(dǎo)致多元醇、AGEs、PKC、氨基己糖等多個(gè)代謝途徑發(fā)生異常。且將ADP核糖單位由NAD+轉(zhuǎn)至核蛋白消耗能量，過度的PARP活化啟動(dòng)這一過程，使細(xì)胞內(nèi)NAD+和ATP迅速耗竭，最終導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和死亡〔30，41〕。目前暫無這一途徑的中藥研究。

2.5 氨基己糖途徑

通常情況下，細(xì)胞內(nèi)3%葡萄糖會(huì)進(jìn)入氨基己糖途徑參與UDP-HexNAc的合成，這是脂質(zhì)、蛋白糖基化的重要底物。血流量的任何微小改變都會(huì)影響該途徑的進(jìn)行，進(jìn)而影響蛋白作用〔30〕，另外氨基己糖流量過多可導(dǎo)致胰島素拮抗〔42〕。 目前國內(nèi)外學(xué)者針對這一途徑的中藥治療研究較少。

2.6 氧化應(yīng)激

正常細(xì)胞代謝過程會(huì)源源不斷產(chǎn)生自由基，人體消耗的O2中，95%被組織代謝利用，5%轉(zhuǎn)化為活性氧簇（Reactive Oxygen Species，ROS）。人體自身有富含大量內(nèi)生酶的氧化還原系統(tǒng)專門清除ROS，正常情況下，ROS生成與清除處于平衡狀態(tài)，病理狀態(tài)下清除失衡，造成ROS大量堆積。ROS還原分為非酶化和酶化兩種方式，NADPH還原酶是氧氣還原為過氧化物過程的主要酶，而非酶化主要是線粒體呼吸作用所產(chǎn)生。正常情況下超氧化物由錳超氧化物歧化酶（MnSOD）還原為過氧化氫，后者在谷胱甘肽過氧化物酶或過氧化氫酶作用下還原為水，或者在鐵劑作用下轉(zhuǎn)化為更強(qiáng)的ROS——羥基。過多的ROS誘發(fā)多種酶缺失譬如MnSOD、谷胱甘肽過氧化物酶，造成氧化還原功能失調(diào)、氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激引起視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能失調(diào)，如基底膜增厚、微血管細(xì)胞丟失導(dǎo)致毛細(xì)血管閉塞、無細(xì)胞性血管形成等。ROS可同時(shí)激活血管收縮因子——內(nèi)皮素-1（ET-1）和血管舒張因子——NO還原酶（NOS）。糖尿病可引起血管舒張性下降，造成ET-1活性大于NOS，NO積累過多加重氧化應(yīng)激作用，此外ET-1還可以升高細(xì)胞外基質(zhì)蛋白造成基底膜增厚〔43〕。知母根莖提取物〔44〕、加味交泰丸（黃連、肉桂、黃芪、葛根）〔45〕、消朦靈方（黨參 ，麥冬，五味子 ，瓦弄子 ，田七 ，毛冬青）〔46〕可以通過降低氧化活性相關(guān)指標(biāo)如丙二醛（Malondialdehyde，MDA），升高抗氧化相關(guān)指標(biāo)如超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）、 谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSH-Px），葛根素通過下調(diào)ONOO-水平、抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（induceble Nitric Oxide Synthase，iNOS）表達(dá)〔47〕，減少氧化應(yīng)激對視網(wǎng)膜的損傷，從而改善DR癥狀。

2.7 炎癥

炎癥是一種非特異性損傷。DR早期血管損傷與白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附及白細(xì)胞聚集的增強(qiáng)有關(guān)。糖尿病誘導(dǎo)的代謝因子如AGEs、PKC、多元醇、氧化應(yīng)激可激活促炎性介質(zhì)如NF-κB一類的核受體超家族，從而釋放促炎性因子并提高促炎性蛋白基因的表達(dá)。促炎性因子包括細(xì)胞因子、趨化因子、急性期蛋白和其他促炎性分子。促炎性細(xì)胞因子有很多種類，如巨噬細(xì)胞游走抑制因子（MIF）、VEGF、轉(zhuǎn)化因子-β（Transfer Growth Factor- β，TGF-β）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、胰島素生長因子（Insulin Growth Factor，IGF）、腫瘤壞死因子（TNF）、色素上皮衍生因子（Pigment Epithelium Derived Factor，PEDF）等，代表性促炎性趨化因子有IL-8、MCP-1和SDF-1。同時(shí)炎癥的消退也是一個(gè)協(xié)調(diào)有序的過程，目前的促炎癥消退介質(zhì)有保護(hù)素、消退素、脂氧素。大量證據(jù)顯示DR是一個(gè)慢性炎癥反應(yīng)，細(xì)胞因子與趨化因子等促炎性因子通過各種途徑造成視網(wǎng)膜損害〔30〕。姜黃屬植物根莖中提取出的姜黃素通過抑制視網(wǎng)膜中游走抑制因子（Migratory Inhibitory Factor，MIF）表達(dá)（P<0.01）〔48〕，降糖明目湯（生地黃，黃芪，枸杞子，山茱萸，黃芩，車前子，丹參，葛根，川芎，刺蒺藜，決明子）通過抑制NF-kB表達(dá)〔49〕，當(dāng)歸補(bǔ)血湯（當(dāng)歸、黃芪、三七）〔50〕通過抑制 IL-1β，IL-6，TNF-α，NF-kB p65，VEGF，MCP-1，ICAM-1 和 VCAM-1 的mRNA表達(dá)降低炎癥的發(fā)生，保護(hù)視網(wǎng)膜。

2.8 細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是一類能在細(xì)胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的蛋白質(zhì)或小多肽。根據(jù)功能可分為白細(xì)胞介素（interleukin，IL）、集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）、干擾素（interferon，IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）、生長因子（GF）、TGF-β家族和趨化因子家族。目前已知與DR有關(guān)的細(xì)胞因子有 VEGF、IGF、bFGF、TNF、ET-1 等。 VEGF 是一種有效的血管生成因子,可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分化、移行、增生，增加血管滲透性，刺激ICAM-1表達(dá)。IGF-I是一種多功能細(xì)胞增生調(diào)控因子，是眼組織正常發(fā)育并完成其生理功能所必需的重要因子，可刺激VEGF表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增生、分化。堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）由多種視網(wǎng)膜細(xì)胞如色素上皮細(xì)胞等合成，具有強(qiáng)烈的促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化能力，還能協(xié)同VEGF刺激新生血管生成。TNF-α主要由活化的單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可引起血管通透性增加，損傷血-視網(wǎng)膜屏障；引起基底膜增厚，新生血管生成；直接殺傷細(xì)胞，引發(fā)細(xì)胞凋亡；促炎癥發(fā)生。 葛根素〔51〕、菩人丹超微粉〔52〕、高山紅景天方〔53〕（高山紅景天、川芎、丹參、甘草）、活血解毒方（三七、黃連）〔54〕、降糖明目湯（丹參、三七、枸杞子、生黃芪、生地黃、女貞子、山藥、澤瀉）〔55〕、芪燈明目膠囊〔56〕等單藥或復(fù)方可下調(diào)VEGF表達(dá)，此外葛根素〔51〕還可下調(diào)HIF-1α表達(dá)，菩人丹超微粉下調(diào) TNF-α〔57〕、bFGF〔58〕，抑制新生血管生成而保護(hù)視網(wǎng)膜。

針對上文提到的各種途徑，研究者發(fā)現(xiàn)一系列新的藥物治療手段，包括AR抑制劑、PKCβ1/2抑制劑、抗VEGF劑（如哌加他尼鈉、貝伐單抗、蘭尼單抗、可溶性VEGF受體等）、非諾貝特、RAS阻滯劑、抗炎劑、碳酸酐酶抑制劑、透明質(zhì)酸酶?？墒歉鶕?jù)多年的研究證明，沒有一種藥可以針對所有靶點(diǎn)，因此聯(lián)合治療十分必要〔31〕。部分中藥提取成分具有多靶點(diǎn)功能，玉蘭花花蕾〔32〕、桔梗花〔33〕、山茱萸種子〔34〕、一年蓬的提取物〔35〕均可同時(shí)不同程度抑制AGEs、AR兩種途徑，減緩或抑制血管新生，保護(hù)視網(wǎng)膜，且副作用小，具有獨(dú)特優(yōu)勢。豐富的中草藥是大自然的瑰寶，內(nèi)含多種治療DR的天然藥物，但因其化合成分較復(fù)雜，仍待進(jìn)一步挖掘與研究。

3 展望

中醫(yī)藥治療DR研究已有巨大進(jìn)步，但臨床仍多處于輔助治療狀態(tài)。中醫(yī)注重個(gè)體治療、辨證論治，服藥劑量、治療方法個(gè)體差異性較強(qiáng)，不同醫(yī)者亦可能治法不同，無法形成一套嚴(yán)謹(jǐn)且便利的體系；中醫(yī)藥臨床研究淺顯，中藥復(fù)方多為組方治則近似的異名自擬方，地域間缺少交流，多為小樣本量短期臨床試驗(yàn)，缺乏大樣本、多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)。運(yùn)用中藥治療疾病，我們具有豐富的經(jīng)驗(yàn)，但將經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)換為研究，我們需取國外學(xué)者之長，補(bǔ)己之短。中醫(yī)藥是幾千年流傳的經(jīng)典，需要繼續(xù)與發(fā)展，立足中醫(yī)理論，展現(xiàn)中醫(yī)特色。

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