楊秋敏

(商丘市第一人民醫(yī)院腫瘤科，河南商丘476100)

三陰性乳腺癌是指ER、PR和Her-2均為陰性，且不能受益于分子靶向治療的高危乳腺癌［1］，比非三陰性乳腺癌更加具有侵襲性，且預(yù)后差，死亡率高三陰性乳腺癌的總生存率也比非三陰性乳腺癌差［2－3］。臨床上對三陰性乳腺癌的治療沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，蒽環(huán)類藥物聯(lián)合紫杉類藥物的療效相對較好［4］，作者選取2006年1月至2012年1月我科收治的172例乳腺癌患者，比較觀察多西紫杉醇聯(lián)合表阿霉素對三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌的新輔助化療的療效及毒副反應(yīng)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組172例乳腺癌患者均為女性，年齡30～79歲，中位年齡51歲。絕經(jīng)前79例，絕經(jīng)后93例;Ⅱ期111例，Ⅲ期61例;浸潤性導(dǎo)管癌123例，浸潤性小葉癌49例。根據(jù)ER、PR、Her-2表達(dá)將乳腺癌分為2組，三陰性乳腺癌59例(ER、PR、Her-2表達(dá)均陰性)，非三陰性乳腺癌113例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)所有病例治療前均常規(guī)細(xì)針穿刺明確病理診斷;2)無其他惡性腫瘤病史;3)接受至少3周期以上多西紫杉醇聯(lián)合表阿霉素方案的化療;4)腫瘤最大徑≥3 cm;5)排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;6)排除炎性乳腺癌。

1.3 治療方法 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的172例乳腺癌患者均給予術(shù)前新輔助化療(多西紫杉醇聯(lián)合表阿霉素方案)，具體用藥方法:表柔比星90 mg·m－2，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注，d1;多西紫杉醇75 mg·m－2，加入生理鹽水250 mL靜脈滴注持續(xù)3 h，d2，同時給予止吐及預(yù)防紫杉類藥物鈉水潴留等支持治療，21 d為1周期。所有患者在下周期治療前進行療效評估，完成3周期化療后2周內(nèi)行手術(shù)治療;其中132例行乳腺癌改良根治術(shù)，40例行保乳根治術(shù);術(shù)前化療療效肯定的患者，術(shù)后3周開始原方案化療6周期，經(jīng)評估術(shù)前新輔助化療療效屬疾病穩(wěn)定和進展的患者改用長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案術(shù)后化療6周期。同時化療結(jié)束后，根據(jù)術(shù)后分期相應(yīng)予以術(shù)后輔助放療，根據(jù)激素受體情況給予內(nèi)分泌治療。

1.4 療效及毒副反應(yīng)判定方法 1)采用WHO制定的實體瘤統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)進行評價，完全緩解:觸診腫瘤完全消失，CT示腫瘤完全消失或體積縮?。?5%;部分緩解:觸診腫瘤縮小，CT示腫瘤體積縮?。?0%;疾病穩(wěn)定:CT示腫瘤體積縮小比例 ＜50%或增加≤25%;疾病進展:CT示腫瘤體積增加＞25%或出現(xiàn)新病灶，以完全緩解+部分緩解計算總有效率［5］。完全緩解又分為病理完全緩解、臨床完全緩解;2)血清腫瘤標(biāo)志物CA15-3變化規(guī)律:觀察2組患者的CA15-3下降到35 u·mL－1以下的化療周期。毒副反應(yīng)依據(jù)WHO急性亞急性化療藥物毒副反應(yīng)評定標(biāo)準(zhǔn)進行評定。

1.5 隨訪 所有患者均電話或門診隨訪至2013年10月，中位隨訪54(43～86)個月，出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移43例，死亡20例。總生存時間指從治療第1天開始至末次隨訪時間或死亡時間，無病生存時間指術(shù)后第1天開始至末次隨訪時間或第1次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 16.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理，計數(shù)資料比較用χ2檢驗或Fisher確切概率法，生存率計算采用直接法，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較 所有患者均可評價療效，總有效率為 85.5%(147/172)，其中臨床完全緩解34.9%(60/172)，臨床部分緩解 50.6%(87/172)，病情穩(wěn)定或進展14.5%(25/172);病理完全緩解23.8%(41/172)。三陰性乳腺癌的臨床完全緩解率(47.5%)、病理完全緩解率(44.1%)明顯高于非三陰性乳腺癌(28.3%、13.3%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 2組血清CA15-3水平比較 三陰性乳腺癌患者化療1～3周期后轉(zhuǎn)陰41例(69.5%)，術(shù)后轉(zhuǎn)陰或未轉(zhuǎn)陰18例(32.2%);非三陰性乳腺癌患者化療1～3周期后轉(zhuǎn)陰81例(71.7%)，術(shù)后轉(zhuǎn)陰或未轉(zhuǎn)陰32例(28.3%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。

2.3 2組遠(yuǎn)期療效比較 三陰性乳腺癌的5 a無病生存率和5 a總生存率分別為54.2%和76.3%，低于非三陰性乳腺癌的80.5%和94.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。

2.4 化療毒副反應(yīng) 多西紫杉醇聯(lián)合表阿霉素最主要的毒副反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)和血液學(xué)毒性，Ⅲ、Ⅳ度惡心嘔吐者13例(7.6%)，便秘癥狀者31例(18.0%)，Ⅲ、Ⅳ度白細(xì)胞減少25例(14.5%)，Ⅲ、Ⅳ度粒細(xì)胞減少 21例(12.2%)，粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱 16例(9.3%)，Ⅲ度血小板減少 5 例(2.9%)，其他包括較多的輕度脫發(fā)和較少的肝腎功能損害。應(yīng)用紫杉類藥物時，周圍神經(jīng)損傷多見，但多為輕度感覺異常，對癥處理后好轉(zhuǎn)，無化療相關(guān)死亡。

3 討論

新輔助化療旨在通過術(shù)前化療，使腫瘤病灶縮小，分期降低，提高手術(shù)根治率，減少術(shù)中或術(shù)后轉(zhuǎn)移，最終提高患者生存率。新輔助化療已成為乳腺癌的規(guī)范化治療方法;三陰性乳腺癌約占所有乳腺癌病理類型的15%，作為一種獨特的乳腺癌亞型，其分子生物學(xué)特征具有高度異質(zhì)性，而且侵襲性強、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、死亡率高，預(yù)后差，尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。因而成為近幾年乳腺癌研究的焦點，三陰性乳腺癌內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的概率高于骨轉(zhuǎn)移，容易轉(zhuǎn)移至脊髓、腦膜、腦、肝和肺臟。因其不表達(dá)ER、PR和Her-2受體，不能獲益于內(nèi)分泌治療和抗Her-2的靶向治療，因此化療是其主要治療手段。由于目前對三陰性乳腺癌全身化療缺乏針對性的化療指南，通常按照一般乳腺癌的治療選擇化療方案，我們觀查了表阿霉素與多西紫杉醇聯(lián)合的新輔助化療方案治療三陰性乳腺癌的療效、毒副反應(yīng)、遠(yuǎn)期生存率等，以期增加對三陰性乳腺癌生物學(xué)特征的認(rèn)識及臨床療效的提高，改善三陰性乳腺癌的治療現(xiàn)狀和預(yù)后。

蒽環(huán)類藥物被認(rèn)為是治療乳腺癌最有效的化療藥物，乳腺癌新輔助化療大多采用含蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合化療方案［6］;多西紫杉醇為紫杉類抗腫瘤藥物，藥理機制為體內(nèi)與游離的微管蛋白結(jié)合，抑制其解聚，產(chǎn)生和固定傷失正常功能的微管束，阻斷腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，從而抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞，是目前乳腺癌化療中最具活性的藥物之一，在乳腺癌新輔助化療中，無論是蒽環(huán)類藥物的單藥應(yīng)用，或與多西他賽聯(lián)合應(yīng)用，均顯示出良好療效，最明顯的毒副反應(yīng)為消化道反應(yīng)和骨髓抑制、水鈉潴留，另外在腫瘤標(biāo)志物CA15-3轉(zhuǎn)陰方面，三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌相近。

三陰性乳腺癌對化療較敏感，有較高的反應(yīng)率，但遠(yuǎn)期療效欠佳，李席如等［7］發(fā)現(xiàn)，在接受多西他聯(lián)合表柔比星或吡柔比星3周方案新輔助化療的患者中，三陰性乳腺癌患者比非三陰性乳腺癌患者有更高的完全緩解率。Wu等［8］的研究結(jié)果也顯示，在三陰性乳腺癌患者中，病理完全緩解率明顯高于非三陰型乳腺癌患者，新輔助化療后評價沒有完全緩解的三陰性乳腺癌患者的5 a生存與非三陰性乳腺癌患者相比偏低。而達(dá)到病理完全緩解的三陰性乳腺癌患者，5 a生存顯著高于沒有完全緩解的三陰性乳腺癌患者?；熀筮_(dá)到病理完全緩解的患者中，三陰性乳腺癌患者和非三陰性乳腺癌患者具有相似的生存期。本研究結(jié)果也顯示，在新輔助化療中，三陰性乳腺癌患者比非三陰性乳腺癌患者更易獲得緩解;其中獲得緩解的三陰性乳腺癌患者與非三陰性乳腺癌患者的5 a無病生存率和5 a總生存率相近，這進一步提示:三陰性乳腺癌患者化療后獲得緩解，其體內(nèi)的殘留的亞臨床病灶有可能被真正消滅，故生存情況有所改善。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌對多西紫杉醇聯(lián)合表阿霉素的新輔助化療比較敏感，更易獲得緩解，毒副反應(yīng)可以耐受。同時鑒于獲得cCR、pCR的三陰性乳腺癌患者有相對較長的生存期，因此，臨床中選擇更加有效的新輔助化療方案，或增加化療藥物劑量，或增加化療療程數(shù)，提高臨床緩解率，成為增加三陰性乳腺癌療效的關(guān)鍵。另外，本研究應(yīng)用多西紫杉醇聯(lián)合表阿霉素方案化療的三陰性乳腺癌患者相比于非三陰性乳腺癌患者具有較高的臨床有效率及病理完全緩解率，因而具有更長的生存期，但由于影響新輔助化療療效的因素很多，包括原發(fā)腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)等［9］，仍需進一步臨床觀察。

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