王越華 陳德杰 黃春榮

手術(shù)切除原發(fā)病灶對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效分析

王越華①陳德杰②黃春榮③

目的：對轉(zhuǎn)移性乳腺癌原發(fā)病灶是否行手術(shù)切除目前并未形成共識，本研究是通過分析轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床資料，評價本組資料手術(shù)和非手術(shù)治療方法的優(yōu)劣。方法：收集2005年1月至2012年12月收治的120例原發(fā)性乳腺癌同時伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，將其分為手術(shù)組和非手術(shù)組，分析兩組總體生存率和局部病灶進(jìn)展情況，并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果：120例患者均獲得隨訪，隨訪的中位時間為52（10～92）個月。手術(shù)組共55例，其中30例為術(shù)后圍手術(shù)期內(nèi)發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，非手術(shù)組65例。兩組患者的腫瘤局部分期、淋巴結(jié)分期、腫瘤轉(zhuǎn)移的部位差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。與非手術(shù)組患者相比，手術(shù)組總體生存時間明顯延長（49個月vs.33個月，P=0.016），有癥狀的局部病情進(jìn)展比例明顯降低（14.5%vs.46.2%，P＜0.001）。結(jié)論：研究結(jié)果顯示，對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，切除原發(fā)病灶可有助于提高總體生存時間，延緩病情進(jìn)展。但此結(jié)論仍需要多中心的臨床研究結(jié)果證實。

轉(zhuǎn)移性乳腺癌 手術(shù) 局部切除

1Department of Tumor,Xiangyang Central Hospital,Hubei province,Xiangyang 441021,China;2Department of general surgery,

Xiangyang Central Hospital,Hubei province,Xiangyang 441021,China;3Medical Records Statistics Office,Xiangyang Central

Hospital,Hubei province,Xiangyang 441021,China

據(jù)統(tǒng)計3.5%～10%新診斷的乳腺癌患者合并有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（metastatic breast cancer，MBC）［1］。MBC通常推薦保守治療，但從腫瘤負(fù)荷的角度來講，完整切除原發(fā)病灶對后期的治療是有作用的。國際上有許多針對于此的多中心臨床試驗，有的得出了手術(shù)有益于提高患者生存期的結(jié)論，已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗的E2108［2］；也有結(jié)論認(rèn)為手術(shù)對如患者總生存無益，如來自美國發(fā)表于2011年的1項多中心回顧性研究結(jié)果［3］?？傊?，對于是否切除MBC患者原發(fā)病灶，國內(nèi)外目前未形成共識。本文收集了襄陽市中心醫(yī)院近8年MBC患者的臨床資料，研究手術(shù)對患者總生存率的影響，并采用實體瘤的治療效果評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）分析局部病灶進(jìn)展率［4］，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究是1項關(guān)于完整切除轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者原發(fā)病灶療效的單中心回顧性研究。醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意后，收集了2005年1月至2012年12月在襄陽市中心醫(yī)院初次診斷乳腺癌并發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶患者的臨床資料。并就本組患者的診斷年齡、原發(fā)腫瘤部位和體積、病理學(xué)類型、淋巴結(jié)狀態(tài)、激素受體狀態(tài)、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）是否過表達(dá)、轉(zhuǎn)移病灶的部位和數(shù)量、手術(shù)切除的方式、切緣狀態(tài)、是否化療、放療或激素治療、診斷成立時局部病灶的狀態(tài)、發(fā)生局部進(jìn)展的時間、死亡時間或最后隨訪時間進(jìn)行收集整理分析。所有的患者乳腺腫塊均經(jīng)粗針穿刺活檢確診原發(fā)病灶，轉(zhuǎn)移性病灶依靠CT、MR以及放射性核素掃描發(fā)現(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 分組 所有患者被分為2組。未行手術(shù)治療的患者進(jìn)入非手術(shù)組，完整切除了原發(fā)腫瘤的患者進(jìn)入手術(shù)組。其中手術(shù)組的患者包括行標(biāo)準(zhǔn)乳腺癌手術(shù)治療術(shù)后恢復(fù)期內(nèi)發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。

1.2.2 病灶評價 以患者初次就診時病歷資料中記錄的腫瘤狀況為標(biāo)準(zhǔn)來定義腫瘤的局部進(jìn)展。采用實體瘤的治療效果評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）分析局部病灶進(jìn)展。目標(biāo)病灶的評價方法如下：CR表示所有目標(biāo)病灶消失，PR表示基線病灶長徑總和縮小≥30%，PD表示病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶，SD表示基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。若患者出現(xiàn)PD，則定義為出現(xiàn)局部病灶進(jìn)展。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 13.0軟件對所有資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。應(yīng)用Pearson-χ2檢驗分析先前提到的預(yù)后因素在2組總生存率和局部進(jìn)展中的影響。應(yīng)用Cox比例風(fēng)險模型來評價外科手術(shù)切除與患者總生存率和腫瘤局部進(jìn)展之間的關(guān)系。應(yīng)用Kaplan-Meier生存分析圖在總生存時間和局部進(jìn)展發(fā)生時間上說明2組間的療效差異。在2組間應(yīng)用多變量分析來比較潛在的可能影響生存期的混雜因素如激素受體和HER-2狀態(tài)、腫瘤的可切除性、是否有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移等。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般情況比較

本組患者共120例，平均年齡55歲。其中非手術(shù)組65例，為未接受手術(shù)治療的患者，平均年齡57歲；手術(shù)治療組55例，平均年齡52歲，均為在圍手術(shù)期內(nèi)發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性病灶的患者。所有患者中位隨訪時間為46（2～75）個月。

除6例患者外（非手術(shù)組5例、手術(shù)組1例），所有患者均接受了化療和（或）內(nèi)分泌治療。在非手術(shù)組中17.4%患者接受了3個周期以上的化療，在手術(shù)組中比例為40.7%。所有激素受體陽性的患者均接受了內(nèi)分泌治療，在非手術(shù)組中，23%患者接受了2種以上的內(nèi)分泌治療，在手術(shù)組中比例為25%。在55例手術(shù)組患者中，有30例患者轉(zhuǎn)移性病灶是在乳腺癌根治性手術(shù)術(shù)后圍手術(shù)期內(nèi)發(fā)現(xiàn)。在非手術(shù)組中腫瘤為T4期占37%（24/65），手術(shù)組中比例為33%（18/ 55）。在非手術(shù)組中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期為N3占23%（15/65），手術(shù)組中為18%（10/55）。2組病例中腫瘤轉(zhuǎn)移的模式是不同的，在非手術(shù)組中發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移占68%（44/65），手術(shù)組中為60%（33/55）；腦轉(zhuǎn)移在非手術(shù)組中占14%（9/65），手術(shù)組中為9%（5/55）。從腫瘤分期、淋巴結(jié)分期、發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移的比例來看，非手術(shù)組和手術(shù)組相比病期偏晚，但應(yīng)用Pearson-χ2檢驗比較，上述因素在2組中無顯著性差異（表1）。

2.2 2組患者中位生存期比較

非手術(shù)組中位生存期為33個月（95%可信區(qū)間26～39個月），手術(shù)組中位生存期為49個月（95%可信區(qū)間41～55個月），手術(shù)組中位生存期顯著高于非手術(shù)組（P=0.016，圖1，表2）。在非手術(shù)組中，46.2%（30/65）的患者出現(xiàn)局部病情進(jìn)展，手術(shù)組中為14.5%（8/55），兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001，表2）。

為了控制其他協(xié)變量對總生存期的影響，將激素受體、HER-2狀態(tài)以及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的數(shù)量作為預(yù)后因素行單變量分析，再應(yīng)用Cox比例風(fēng)險模型來進(jìn)行多變量分析，去除這些因素的影響后，手術(shù)組患者的生存期顯著性高于非手術(shù)組，激素受體陽性與手術(shù)切除原發(fā)病灶均可獲得較好的生存期（P＜0.001，P= 0.041，表2）。

2.3 2組患者無疾病進(jìn)展生存期比較

應(yīng)用Cox比例風(fēng)險模型對無疾病進(jìn)展生存期進(jìn)行多變量分析，在去除腫瘤局部分期的影響后，原發(fā)腫瘤的切除可獲得比非手術(shù)治療更好的無疾病進(jìn)展生存期，兩者相比有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0001，圖2，表2）。在手術(shù)治療組中，手術(shù)前獲得MBC診斷的患者，其平均總生存期與手術(shù)后獲得MBC診斷的患者相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（50個月vs.46.5個月，P=0.47）。

3 討論

目前大量的臨床研究并未形成對MBC患者治療的共識［2-3］。

一般認(rèn)為，切除MBC患者的原發(fā)病灶可能會延長患者的總生存期以及有效地控制局部病情進(jìn)展。目前已經(jīng)有許多臨床研究顯示出切除原發(fā)病灶在腫瘤總生存率提高方面的效果［5-7］，但手術(shù)切除對已經(jīng)失控的局部病情進(jìn)展是否有效仍不得而知。Hazard等［8］研究顯示，外科手術(shù)有益于控制局部病情進(jìn)展，而無論是否手術(shù)，局部病情進(jìn)展的控制是有益于提高總生存期（r=0.415，P＜0.0002）。另一項研究回顧性分析了20例手術(shù)切除原發(fā)病灶的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床資料，經(jīng)20個月回訪，只有3例患者出現(xiàn)了局部病情進(jìn)展［9］。上述的研究提示，手術(shù)切除原發(fā)病灶可以控制局部病情進(jìn)展。

原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移性病灶之間相互作用的生物學(xué)關(guān)系是非常復(fù)雜的，原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移性灶病之間存在復(fù)雜的雙向交互影響作用。一項研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)病灶可產(chǎn)生血管生長抑制因子，切除原發(fā)病灶會促進(jìn)血管生長因子分泌增加，進(jìn)而刺激處于靜止?fàn)顟B(tài)的微小轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)血管生成，如果手術(shù)切除原發(fā)病灶就有可能促進(jìn)轉(zhuǎn)移性病灶的生長［10］。相反，有研究提出切除原發(fā)病灶有可能降低轉(zhuǎn)移性病灶生長的風(fēng)險［11］，該研究認(rèn)為，原發(fā)腫瘤細(xì)胞相當(dāng)于轉(zhuǎn)移腫瘤的“種子細(xì)胞”，切除原發(fā)腫瘤后可降低轉(zhuǎn)移性病灶進(jìn)一步生長的風(fēng)險，并且切除原發(fā)腫瘤后可明顯降低全身的腫瘤負(fù)荷，使化療更加有效［12］。Comen等［13］于2011年提出了“自我種植”的新概念，認(rèn)為原發(fā)腫瘤不僅是轉(zhuǎn)移的根源，還可以通過循環(huán)系統(tǒng)回到原發(fā)腫瘤并再次生長，這就是說循環(huán)中轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞有助于腫瘤的繼續(xù)生長。

本研究比較了切除或不切除原發(fā)腫瘤MBC患者的局部病灶進(jìn)展情況，在非手術(shù)組中，46.2%（30/65）的患者出現(xiàn)局部病情進(jìn)展，手術(shù)組中為14.5%（8/55），兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。雖然從腫瘤局部分期、淋巴結(jié)分期、發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移的比例來看，兩組患者的臨床特征的差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，但非手術(shù)組和手術(shù)組相比，局部分期偏晚，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的比例較高。因此，雖然本研究結(jié)果顯示手術(shù)切除原發(fā)病灶可控制MBC患者的局部病情進(jìn)展，仍需要前瞻性的隨機(jī)對照試驗來證實。

切除原發(fā)病灶是否有助于提高M(jìn)BC患者的總生存期，目前并無明確的結(jié)論。本研究結(jié)果顯示，非手術(shù)組中位生存期為33個月，手術(shù)組中位生存期為49個月，手術(shù)組中位生存期顯著高于非手術(shù)組（P= 0.016）。綜合文獻(xiàn)報道，大多數(shù)認(rèn)為手術(shù)切除有益于總生存期，對照研究中，手術(shù)患者的一般情況、腫瘤局部分期都好于非手術(shù)患者，但也有2項研究排除了這些因素的影響［14-15］，手術(shù)組和非手術(shù)組患者在腫瘤局部分期、轉(zhuǎn)移的部位和數(shù)量上基本相同，而手術(shù)治療組的患者獲得了較好的總生存期，但研究報告指出某些因素如激素受體狀態(tài)、HER-2過表達(dá)的影響仍未完全消除。本研究中為了消除這些因素對總生存期的影響，應(yīng)用Cox比例風(fēng)險模型來進(jìn)行多變量分析，將激素受體、HER-2狀態(tài)以及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的數(shù)量作為預(yù)后因素比較兩組的生存期。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理后，手術(shù)組患者的生存期依然顯著性高于非手術(shù)組（P= 0.041），統(tǒng)計學(xué)處理并不能完全消除外科醫(yī)生對選擇手術(shù)處理患者的影響，而這些因素對于臨床研究的結(jié)論是非常重要的，只能通過前瞻性的隨機(jī)對照試驗來得出準(zhǔn)確結(jié)論。

值得提出的是，也有許多臨床研究顯示出手術(shù)切除對總生存期無益的結(jié)果。除Dominici等［3］2011年的報道外。然而研究認(rèn)為，手術(shù)切除原發(fā)病灶是否有益于提高僅僅10%患者的3年生存期，也至少需要700例患者參加試驗［16］，目前僅有已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗的E2108符合這個要求（E2108的參與者超過800人），而這項研究的中期結(jié)果是手術(shù)有益于提高患者的生存期［2］。

另外，在本研究55例手術(shù)治療的患者中，大多數(shù)患者（30/55）是在接受乳腺癌根治性手術(shù)后圍手術(shù)期內(nèi)發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶。但并不能認(rèn)為手術(shù)治療更適合于那些無癥狀的MBC患者，因為經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析，手術(shù)前獲得MBC診斷的患者，其中位生存期與手術(shù)后圍手術(shù)期獲得MBC診斷的患者相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（50個月vs.46.5個月，P=0.47）。

綜上所述，本組資料的研究結(jié)果顯示，手術(shù)切除MBC的原發(fā)病灶有益于提高患者的總生存期和無局部病情進(jìn)展生存期。但考慮到回顧性研究的局限性和資料的不完整性，需要更多的前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗研究來證實這個猜想，這對于找到MBC最佳治療方案是極其重要的。

1 Belfiglio M,Fanizza C,Tinari N,et al.Meta-analysis of phase III trials of docetaxel alone or in combination with chemotherapy in metastatic breast cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol,2012,138(2):221-229.

2 Sparano JA,Pisano ED,White JR,et al.Recommendations for research priorities in breast cancer by the coalition of cancer cooperative groups scientific leadership council:imaging and local therapy [J].Breast Cancer Res Treat,2010,120(2):273-284.

3 Dominici L,Najita J,Hughes M,et al.Surgery of the primary tumor does not improve survival in stageⅣ breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2011,129(2):459-465.

4 Jeh SK,Kim SH,Kang BJ.Comparison of the diagnostic performance of response evaluation criteria in solid tumor 1.0 with response evaluation criteria in solid tumor 1.1 on MRI in advanced breast cancer response evaluation to neoadjuvant chemotherapy[J].Korean J Radiol,2013,4(1):13-20.

5 Akay CL,Ueno NT,Chisholm GB,et al.Primary tumor resection as a component of multimodality treatment may improve local control and survival in patients with stageⅣ inflammatory breast cancer[J].Cancer,2014,120(9):1319-1328.

6 Mariani P,Servois V,De Rycke Y,et al.Liver metastases from breast cancer:Surgical resection or not?A case-matched control study in highly selected patients[J].Eur J Surg Oncol,2013,39 (12):1377-1383.

7 Rashid OM,Nagahashi M,Ramachandran S,et al.Resection of the primary tumor improves survival in metastatic breast cancer by reducing overall tumor burden[J].Surgery,2013,153(6):771-778.

8 Hazard HW,Gorla SR,Scholtens D,et al.Surgical resection of the primary tumour,chest wall control,and survival in women with metastatic breast cancer[J].Cancer,2008,113(8):2011-2019.

9 Carmichael AR,Anderson ED,Chetty U,et al.Does local surgery have a role in the management of stageⅣ breast cancer[J]?Eur J Surg Oncol,2003,29(1):17-19.

10 Buxton IL,Yokdang N,Matz RM.Purinergic mechanisms in breast cancer support intravasation,extravasation and angiogenesis[J]. Cancer Lett,2010,291(2):131-141.

11 Perez CB,Khan SA.Local therapy for the primary breast tumor in women with metastatic disease[J].Clin Adv Hematol Oncol,2011,9(2): 112-119.

12 Pockaj BA,Wasif N,Dueck AC,et al.Metastasectomy and surgical resection of the primary tumor in patients with stageⅣbreast cancer:time for a second look[J]?Ann Surg Oncol,2010,17(9): 2419-2426.

13 Comen E,Norton L,Massagué J.Clinical implications of cancer self-seeding[J].Nat Rev Clin Oncol,2011,8(6):369-377.

14 Ly BH,Vlastos G,Rapiti E,et al.Local-regional radiotherapy and surgery is associated with a significant survival advantage in metastatic breast cancer patients[J].Tumori,2010,96(6):947-954.

15 Pathy NB,Verkooijen HM,Taib NA,et al.Impact of breast surgery on survival in women presenting with metastatic breast cancer [J].Br J Surg,2011,98(11):1566-1572.

16 Minicozzi P,Bella F,Toss A,et al.Relative and disease-free survival for breast cancer in relation to subtype:a population-based study[J]. J Cancer Res Clin Oncol,2013,9(9):1569-1577.

（2013-12-10收稿）

（2014-04-10修回）

（本文編輯：楊紅欣）

A comparative analysis of surgical treatment to primary tumor in patients with metastatic breast cancer

Yuehua WANG1,Dejie CHEN2,Cunrong HUANG3
Correspondence to:Dejie CHEN;E-mail:docdj_1130@aliyun.com

Objective:Until recently,no consensus has been reached about the treatment of primary tumor in patients with metastatic breast cancer,and whether or not to excise it has not yet reached agreement.This study aimed to evaluate the value of surgical and nonsurgical treatment of primary tumor by analyzing the clinical data of patients with metastatic breast cancer.Methods:This review includes the data of 120 metastatic breast cancer patients.Their clinical data in Xiangyang Central Hospital(Hubei province)from January 2005 to December 2012 were collected.All cases were divided into surgical and nonsurgical groups,and the overall survival and symptomatic local progression rates were analyzed.Results:The 120 patients had a median follow-up of 52 months(range=10-92 months).A total of 55 cases were in the surgical group,30 of whom had surgery before the metastatic diagnosis,and 65 cases were in the nonsurgical group.No significant differences were observed regarding the tumor classification,lymph-node classification,and metastatic site of the tumor in the two groups.Patients in the surgical group experienced longer overall survival(49 months vs.33 months, P=0.016)and lower rates of symptomatic local progression(14.5%vs.46.2%,P＜0.001).Conclusion:This study demonstrated that the overall survival and symptomatic local control in the surgical group were better than those in the nonsurgical group.However,this hypothesis remains to be proved by multicenter clinical trials.

metastatic breast cancer,surgery,local excision

10.3969/j.issn.1000-8179.20132095

王越華 碩士，副主任醫(yī)師。研究方向為乳腺疾病的基礎(chǔ)與臨床。

①湖北省襄陽市中心醫(yī)院腫瘤科（湖北省襄陽市441021）；②普外科；③病案統(tǒng)計室

陳德杰 docdj_1130@aliyun.com

E-mail：hearfromyou01@163.com