周世良

（山東省濰坊市畜牧局，山東濰坊 261061）

三種生殖激素和受體及其作為家畜產(chǎn)仔數(shù)候選基因的研究進(jìn)展

周世良

（山東省濰坊市畜牧局，山東濰坊 261061）

家畜繁殖性狀主要受生殖內(nèi)分泌激素的調(diào)節(jié)，生殖內(nèi)分泌激素可以作為研究產(chǎn)仔數(shù)的候選基因。本文主要綜述了促性腺激素釋放激素、卵泡刺激素和促黃體素及其受體基因的多態(tài)性與家畜產(chǎn)仔數(shù)相關(guān)的研究進(jìn)展，以期為家畜產(chǎn)仔數(shù)標(biāo)記輔助選擇的研究提供參考。

生殖激素；受體；產(chǎn)仔數(shù)；候選基因

在規(guī)?；男竽辽a(chǎn)中，大多數(shù)企業(yè)或養(yǎng)殖戶均采用自繁自養(yǎng)的養(yǎng)殖模式以降低養(yǎng)殖成本和風(fēng)險(xiǎn)。其中，母畜的產(chǎn)仔性能在很大程度上決定著養(yǎng)殖業(yè)者的盈虧。一直以來，因?yàn)槟感螽a(chǎn)仔數(shù)作為評(píng)價(jià)母畜產(chǎn)仔性能的一個(gè)重要指標(biāo)，所以無論是養(yǎng)殖業(yè)者還是專家學(xué)者，都致力于研究提高母畜產(chǎn)仔數(shù)。然而母畜產(chǎn)仔數(shù)性狀卻變異程度較高、遺傳力較低，例如豬的窩產(chǎn)仔數(shù)遺傳力僅0.1～0.15，通過常規(guī)育種方法不能在短期內(nèi)將產(chǎn)仔數(shù)性狀提高。1986年Stam提出標(biāo)記輔助選擇（marker assisted selection,MAS），1990年經(jīng)過Lander和Thompson定義后，進(jìn)一步將MAS定義為以分子遺傳學(xué)和遺傳工程為手段，在連鎖分析的基礎(chǔ)上，運(yùn)用現(xiàn)代育種原理和方法，為改良產(chǎn)仔數(shù)等遺傳力低的生產(chǎn)性狀提供了新的途徑。例如江西省育種中心利用促卵泡素基因和雌激素受體基因標(biāo)記的選擇，經(jīng)過3個(gè)世代，使整個(gè)種群的產(chǎn)仔數(shù)提高了0.8頭，較傳統(tǒng)選擇方法縮短了至少20年的育種年限[1]。母畜的繁殖性能受到生殖激素及其受體的重要影響，其中下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）分泌的促性腺激素釋放激素（Gonadotrophin releasing hormone,GnRH）即是一種重要的生殖激素。GnRH促進(jìn)促性腺激素細(xì)胞分泌的卵泡刺激素（Follicle stimulating hormone,FSH）和促黃體素（Luteinizing hormone,LH）在哺乳動(dòng)物生殖調(diào)控中占主導(dǎo)地位[2]，因此生殖激素及其受體基因可以作為影響母畜產(chǎn)仔數(shù)的候選基因。本文綜述了幾種重要的生殖激素及受體基因作為母畜產(chǎn)仔數(shù)分子標(biāo)記的研究進(jìn)展，以期為后續(xù)提高母畜產(chǎn)仔性能的研究提供參考。

1 促性腺激素釋放激素及其受體

1.1 促性腺激素釋放激素

促性腺激素釋放激素（GnRH）主要是由下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞以脈沖式分泌產(chǎn)生的神經(jīng)激素，為10個(gè)氨基酸的肽，其分子長(zhǎng)度和部分氨基酸序列非常保守，1971年美國(guó)科學(xué)家Schally和Guillcmin測(cè)定其氨基酸序列為：Glu-His-Trp-Ser-Tyr-G ly-Leu-Arg-Pro-Gly。值得注意的是，研究表明：章魚GnRH（octo GnRH）由12個(gè)氨基酸組成[3]。雖然GnRH主要由下丘腦產(chǎn)生，但在松果體、脊髓液和包括腸、胃[4]、胰臟、卵巢、輸卵管、子宮內(nèi)膜、胎盤及交感神經(jīng)節(jié)等腦外組織均發(fā)現(xiàn)有GnRH類似物的存在[5]，足以證明GnRH對(duì)動(dòng)物體和母畜生殖的重要性。目前已有大量的研究證明，GnRH存在3種亞型，依據(jù)GnRH的進(jìn)化史，可將其分為GnRH1、GnRH2和GnRH3。GnRH1由下丘腦神經(jīng)元周期性脈沖式釋放，對(duì)于脊椎動(dòng)物的生殖是必需的[6]，能促進(jìn)促性腺激素（gonadotropins）、LH和FSH從腺垂體釋放，最終控制性腺的功能[7]。GnRH2與Gn-RHI具有70%同源性，在序列結(jié)構(gòu)上完全保守，但在不同生物體或同一生物體的不同組織和器官表達(dá)所起的生理功能不同[8]，GnRH2神經(jīng)元廣泛分布在腦部，但是腦垂體除外，說明其功能不僅僅是促進(jìn)促性腺激素的分泌，值得更深入的研究[9]。GnRH3最初是從海生七腮鰻的腦中發(fā)現(xiàn)，主要調(diào)節(jié)該類生物個(gè)體的繁殖活動(dòng)，具有種屬特異性，對(duì)FSH和LH均有劑量依賴性促釋放的作用[8]。GnRH之所以能在生理上發(fā)揮功能，還強(qiáng)烈依賴著位于腦垂體促性腺激素分泌細(xì)胞上的促性腺激素釋放激素受體（gonadotropin releasing hormone receptor, GnRHR）。GnRH通過與GnRHR特異性結(jié)合后，激活胞內(nèi)一系列信號(hào)分子，最終使特定的基因表達(dá)，促進(jìn)垂體前葉合成和釋放LH和FSH[10,11]，GnRH也可直接作用于性腺，抑制性激素的合成[12]。徐元青等對(duì)妊娠期黃牛體內(nèi)GnRH的表達(dá)情況進(jìn)行研究，結(jié)果表明：下丘腦前核和乳頭體內(nèi)側(cè)核的GnRH可能對(duì)黃牛妊娠起主導(dǎo)作用，垂體和卵巢中GnRH可能與相關(guān)激素協(xié)同作用來維持妊娠黃牛體內(nèi)的激素平衡和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等[13]，表明GnRH對(duì)母畜產(chǎn)仔性能具有廣泛的重要作用。在生產(chǎn)中，GnRH常被用于促進(jìn)母畜超數(shù)排卵和促使公畜與母畜的同期發(fā)情。喬海生以10頭成年日本黑色和牛為材料，采用孕激素陰道Y型栓+GnRH方法，測(cè)得黃體數(shù)115個(gè)，一次性共回收胚胎88枚，其中受精卵62枚，受精率達(dá)70.45%[14]。 GnRH與促性腺激素細(xì)胞膜上相應(yīng)的GnRHR結(jié)合后，通過特定的G蛋白GqG12激活磷脂酶C（PLC），PLC水解磷脂酰肌醇-4,5二磷酸（PIP2）生成二脂酰甘油（DPG）和三磷酸肌醇（IP3），IP3促使鈣庫(kù)內(nèi)Ca2+釋放，DPG則激活胞內(nèi)蛋白激酶C（PKC）通路，從而使得細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶（MAPK）通路增強(qiáng)，活化的MAPK進(jìn)入細(xì)胞核激活各種轉(zhuǎn)錄因子（例如AP1家族）以調(diào)節(jié)基因的表達(dá)[11,18,19]。由此不難看出，GnRH和Gn-RHR基因的變異必然引起下游激素的變化，進(jìn)而影響母畜的產(chǎn)仔數(shù)。

1.2 促性腺激素釋放激素受體

GnRHR是類視紫紅質(zhì)G蛋白偶聯(lián)受體家族（GPCR）中的成員，具有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域（Transmembrane domains,TM），其活化與受體構(gòu)象改變有關(guān)[15]。如前文所述，GnRH存在3個(gè)亞型，根據(jù)受體的特異性不難明白：GnRHR應(yīng)該同樣存在3種同源受體[16]。有研究表明，哺乳動(dòng)物存在GnRHR-1和Gn-RHR-2，并且GnRHR-1對(duì)GnRH1和GnRH2均有高度的親和性，而GnRHR-2對(duì)GnRH2具有選擇性[17]。

1.3 促性腺激素釋放激素基因及其受體基因

當(dāng)前眾多研究已表明：GnRH基因內(nèi)有3個(gè)內(nèi)含子和4個(gè)外顯子，由第2、3外顯子和第4外顯子的一部分共同編碼GnRH前體，且第2外顯子的序列十分保守，但其他外顯子具有高度的變異性。閆艷等[20]采用PCR-SSCP技術(shù)檢測(cè)了GnRH1的3個(gè)外顯子在具有不同繁殖能力的4種山羊的單核苷酸多態(tài)性，結(jié)果顯示均未檢測(cè)到3個(gè)外顯子的多態(tài)性。顏泉梅等[21]研究表明：GnRH基因?qū)ξ鬓r(nóng)薩能奶山羊和波爾山羊產(chǎn)羔數(shù)具有顯著影響，認(rèn)為GnRH基因P4擴(kuò)增位點(diǎn)的突變可作為這兩種山羊多胎性狀的有效分子標(biāo)記。1996年Campion獲得綿羊GnRHR基因完全的編碼序列，是由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成[22,23]。1999年Rohrer等將豬的GnRHR基因定位在染色體8q1.1-q1.2[22,24]。在物種間，外顯子和內(nèi)含子的邊界是保守的，但是內(nèi)含子大小以及5-和3-非翻譯區(qū)的序列和長(zhǎng)度是不同的[18]。孫潔等[25]在湖羊（高繁殖力）外顯子1檢測(cè)到5個(gè)突變（+692G→A、+706T→A、+747T→C、+748A→T和+802T→A），并引起氨基酸改變（G ly→Ser、Asp→Glu和Leu→Pro），證明這些突變與湖羊的高繁殖力有關(guān)。在非肉用美利奴、考力代和中國(guó)美利奴綿羊（低繁殖力）外顯子2中檢測(cè)到+50A→G和+101A→C2個(gè)突變，并引起氨基酸改變（Glu→Gly和Gln→Pro），表明這些突變與這三種羊的低繁殖力有關(guān)。黃楊河[26]在不同的山羊品種中檢測(cè)到AA、GG和AG 3種基因型，測(cè)序分析表明GG與AA型相比有一處單堿基突變（154G→A），表明山羊GnRHR基因的突變與其繁殖性能有關(guān)，可能是影響山羊繁殖率的一個(gè)因素。由此可推斷，將GnRH基因和GnRHR基因作為標(biāo)記輔助選擇的候選基因在提高母畜產(chǎn)仔數(shù)性狀的研究中潛力巨大。

2 卵泡刺激素及其受體

2.1 卵泡刺激素及其受體

卵泡刺激素（FSH）又稱促卵泡激素，是動(dòng)物垂體前葉嗜堿性細(xì)胞合成和分泌的一種分子量約為30 kD的糖蛋白類促性腺激素，值得注意的是其分子量在不同動(dòng)物間存在種屬差異[27]。其主要生理作用是促進(jìn)雌性動(dòng)物排卵、子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)、多卵泡發(fā)育和雄性動(dòng)物精子發(fā)生等，但是FSH對(duì)雌性的生殖作用是絕對(duì)的，對(duì)雄性動(dòng)物的影響則較小[28]，生產(chǎn)上常用于促進(jìn)家畜的同期發(fā)情和超數(shù)排卵。FSH由α和β兩個(gè)亞基組成，研究表明：α亞基在同一物種內(nèi)是保守的，β亞基則具有各自的特異性和中間特異性，F(xiàn)SH發(fā)揮其生理作用主要依賴β亞基的這種特異性和中間特異性[29]。但只有當(dāng)α亞基和β亞基結(jié)合在一起時(shí)才具有生物活性，兩種亞基單獨(dú)存在時(shí)都不具有生物活性[30]。FSH與細(xì)胞膜上的卵泡刺激素受體結(jié)合后，激活腺苷酸環(huán)化酶（cAMP），提高細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶A（PKA），PKA再激活目的基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，合成LH和芳香化酶并刺激雌二醇的合成和釋放，協(xié)調(diào)控制生殖細(xì)胞的發(fā)育和成熟[31]。FSH調(diào)控激素合成的通路還有MAPK家族信號(hào)通路（如ERK1/2、ERK5、p38等）。其中，卵泡刺激素受體（follicle stimulating hormone receptor,FSHR）是位于顆粒細(xì)胞的G蛋白偶聯(lián)受體家族的一員，分子量約為76.8 ku，由三個(gè)部分構(gòu)成：胞外域、胞內(nèi)域和跨膜域。FSH必須要與FSHR結(jié)合才能發(fā)揮其生理功能，其中FSHR的胞外域即是與FSH結(jié)合的部位。

2.2 卵泡刺激素基因及其受體基因

FSHα亞基基因由3個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成，而其β亞基基因則由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成。其中α亞基基因由24個(gè)氨基酸的前導(dǎo)序列和編碼96個(gè)氨基酸的DNA序列組成，β亞基基因的每個(gè)外顯子的功能各不相同：第一外顯子是5’非翻譯區(qū)，第二外顯子前端有編碼7個(gè)氨基酸的信號(hào)肽序列，第三外顯子編碼第36～111個(gè)氨基酸，且有1.1 kb的3’非翻譯區(qū)[32]。FSHR基因是一個(gè)單拷貝基因，分子量為54 kb，包括10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子。第1～9外顯子編碼大部分的胞外域，而第10外顯子編碼跨膜域、胞內(nèi)域和胞外域羧基端。如前文所述，F(xiàn)SH主要通過cAMPPKA信號(hào)通道誘導(dǎo)FSHR基因的表達(dá)。但研究表明，除FSH以外，也有其他因素參與誘導(dǎo)FSHR基因的表達(dá)。例如，通過對(duì)離體培養(yǎng)的未成熟大鼠的顆粒細(xì)胞研究表明，雌激素和FSH協(xié)同作用，可增加顆粒細(xì)胞中FSHR的數(shù)量，但雌激素或FSH單獨(dú)作用卻均不改變FSHR的表達(dá)，也不能改變長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物與短轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的比值[33]。由此，若FSH基因或FSHR基因出現(xiàn)突變必然會(huì)影響FSH與FSHR的結(jié)合，進(jìn)而影響下游激素分泌的質(zhì)與量對(duì)雌性生殖系統(tǒng)的作用，從而影響母畜產(chǎn)仔性能。

3 促黃體素及其受體

3.1 促黃體素及其受體

促黃體素又稱黃體生成素（LH），同樣是糖蛋白類激素，由嗜堿性顆粒細(xì)胞分泌，通過血液循環(huán)到達(dá)靶器官（如性腺等）發(fā)揮功能。LH同樣也有α和β兩個(gè)亞基：α亞基為FSH和LH共有，β亞基具有種屬和激素的特異性[34]。對(duì)于雌性而言，LH在促卵泡素作用的基礎(chǔ)上引起卵泡排卵和促進(jìn)黃體的形成，已證實(shí)LH對(duì)豬卵巢顆粒細(xì)胞生長(zhǎng)和類固醇激素分泌有調(diào)控作用[35]。對(duì)雄性而言，促黃體素可刺激睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成和分泌睪酮。LH在體內(nèi)的重要生理功能是由促黃體素受體介導(dǎo)的。促黃體素受體（1uteinizing hormone receptor, LHR）屬于G蛋白超家族中的糖蛋白受體亞家族成員，分子量為75 kD，由胞外激素結(jié)合域和7個(gè)跨膜-胞漿模件組成[36]。LHR主要分布于睪丸、卵巢顆粒細(xì)胞和黃體細(xì)胞與睪丸Leyd ig細(xì)胞等性腺組織中，睪丸LHR表達(dá)于胎兒期、出生后、初情期和整個(gè)成年期。

3.2 促黃體素基因及其受體基因

LHβ亞基基因含有3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，在轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游30 bp處有一個(gè)TATA盒，并且該基因富含GC序列[37]。GnRH不但利用不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)（主要依靠PKC和Ca2+兩類信號(hào)通路）或抑制LHβ基因的表達(dá)，而且通過基因不同的元件誘導(dǎo)或抑制LHβ表達(dá)[38]。LHβ亞基具有種屬和激素的特異性，因而LHβ亞基基因受到廣泛的關(guān)注。師慶偉等對(duì)民豬第2外顯子SNP位點(diǎn)（1757，T→C）與繁殖性狀相關(guān)分析結(jié)果表明，不同基因型的民豬母豬的產(chǎn)仔數(shù)和初生窩重有顯著差異（＜0.01）[39]。LHR基因由11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，外顯子和內(nèi)含子交替排列，分子量為70 kb。第1～10外顯子編碼大部分胞外域和5’翻譯區(qū)，第11外顯子則編碼其他部分。吳井生等在豬LHR基因第11個(gè)外顯子發(fā)現(xiàn)1個(gè)SNP（C→T），與小梅山豬繁殖性狀相關(guān)分析表明，該基因第11外顯子可作為小梅山豬輔助選擇的標(biāo)記基因[40]。

4 小結(jié)

綜上所述，促性腺激素釋放激素、卵泡刺激素和促黃體素及其受體基因的多態(tài)性對(duì)母畜產(chǎn)仔數(shù)均有一定程度的影響，且這幾種基因的多態(tài)性位點(diǎn)在標(biāo)記輔助育種中已均有應(yīng)用。應(yīng)用這幾種基因的標(biāo)記輔助育種，不僅縮短了產(chǎn)仔性狀的育種年限，而且為企業(yè)和養(yǎng)殖戶帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)效益，因此加深對(duì)促性腺激素釋放激素、卵泡刺激素和促黃體素等生殖激素基因及其受體基因的研究必然會(huì)給家畜標(biāo)記輔助選擇育種帶來更大的突破和進(jìn)展。

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