喻正軍 陳基萍

（廣西壯族自治區(qū)揚(yáng)翔飼料有限公司揚(yáng)翔地方豬創(chuàng)新研究院獸醫(yī)研究中心，廣西貴港 537100）

抗生素濫用的危害和控制策略

喻正軍 陳基萍

（廣西壯族自治區(qū)揚(yáng)翔飼料有限公司揚(yáng)翔地方豬創(chuàng)新研究院獸醫(yī)研究中心，廣西貴港 537100）

目前，抗生素的濫用逐漸引起人們的高度關(guān)注，其濫用導(dǎo)致許多耐藥菌株出現(xiàn)，給臨床治療帶來了很大困難。本文對(duì)抗生素濫用的現(xiàn)狀及危害進(jìn)行了分析，并提出了病原菌耐藥性的控制策略。

抗生素濫用；細(xì)菌耐藥性；控制策略

1 抗生素濫用的現(xiàn)狀及危害

目前，我國年產(chǎn)20余萬噸抗生素，其中一半用于畜牧生產(chǎn)。大多數(shù)豬場的豬從出生到出欄的整個(gè)過程中都在斷斷續(xù)續(xù)地使用抗生素，有些養(yǎng)殖戶甚至離開了抗生素就不知道該如何養(yǎng)豬。

近些年來，抗生素的大量使用、濫用，導(dǎo)致許多耐藥菌株出現(xiàn)，有些菌株甚至出現(xiàn)了多重耐藥、交叉耐藥的現(xiàn)象，這給臨床治療帶來了很大的困難。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國基本上不存在不耐藥的細(xì)菌和細(xì)菌完全敏感的藥物。豬場細(xì)菌的耐藥性給臨床疾病的治療帶來一定影響，造成藥物的敏感性降低，病原菌對(duì)動(dòng)物機(jī)體的損害加大，從而直接影響?zhàn)B殖業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益。

臨床上，不經(jīng)病原菌鑒定和藥物敏感性試驗(yàn)就盲目使用、濫用藥物，造成藥物選用不當(dāng)，導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生；給藥途徑不正確，導(dǎo)致劑量不足，給細(xì)菌提供了緩沖耐受的機(jī)會(huì)，大大促進(jìn)了細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生；飼料中盲目添加大量藥物，單一抗菌藥物和聯(lián)合用藥的選擇不當(dāng)，藥物監(jiān)督管理機(jī)制不完善等也都是細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性的影響因素。另外，由于細(xì)菌耐藥性可以從一個(gè)菌種（屬）轉(zhuǎn)移到另外一個(gè)菌種（屬），造成了新藥物的研制速度趕不上細(xì)菌耐藥性的轉(zhuǎn)移速度，最后的結(jié)果將是沒有藥物可以控制病原菌的繁殖。到那時(shí)，細(xì)菌的耐藥性會(huì)成為恐慌和災(zāi)難。

細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，不僅對(duì)豬場細(xì)菌性疾病的治療和控制有影響，它還與人的一些常見細(xì)菌性疾病，尤其是一些人畜共患病有密切關(guān)系，再加上耐藥質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移性，會(huì)直接導(dǎo)致耐藥菌株在人和動(dòng)物之間傳播。其中，藥物管理不當(dāng)所造成的人藥獸用以及抗生素大量使用，是細(xì)菌出現(xiàn)廣譜耐藥性的重要原因。目前，感染人的幾種常見細(xì)菌（如大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、不動(dòng)桿菌、金黃色葡萄球菌）的最大特點(diǎn)是耐藥譜廣，如臨床分離到的葡萄球菌中50%以上為甲氧西林耐藥菌株；大腸埃希菌中70%以上為氟喹諾酮類耐藥菌株，剩余30%多為產(chǎn)超廣譜酶細(xì)菌；對(duì)碳青霉烯類耐藥的銅綠假單胞菌近兩年也已上升到30%；泛耐藥不動(dòng)桿菌的比例高達(dá)20%；國外細(xì)菌耐藥情況也正呈進(jìn)一步惡化趨勢(shì)。

細(xì)菌耐藥已經(jīng)成為全球每一個(gè)國家面臨的難題，要遏制其發(fā)展，必須共同采取行動(dòng)。隨著國際交流日趨頻繁、經(jīng)濟(jì)貿(mào)易往來不斷，耐藥菌已經(jīng)開始跨地區(qū)、跨國界傳播，如超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的優(yōu)勢(shì)流行型CTX-M最初發(fā)現(xiàn)于印度，現(xiàn)在卻流行于亞洲、南美以及部分歐洲國家。雖然無法確定各自的起源，但耐藥菌跨地區(qū)傳播的情形不可小視。此外，耐藥菌使得臨床治療日益困難，已經(jīng)成為制約臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展的瓶頸。由于多重耐藥菌感染的發(fā)病率迅速上升，各種新型抗菌藥物不斷失效，臨床上不得不重新啟用因安全性問題而長期停用的藥物，特別是泛耐藥非發(fā)酵細(xì)菌感染，臨床可供選擇的藥物只有多黏菌素。

由于細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的速度比新獸藥發(fā)明、利用和推廣的速度要快得多，所以今天的抗生素濫用，必將直接導(dǎo)致未來人和動(dòng)物都無藥可用。

2 細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)理

細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的機(jī)理主要有以下幾種：⑴產(chǎn)生酶使藥物失活，主要有水解酶和鈍化酶，水解酶能夠使青霉素或頭孢菌素的β-內(nèi)酰胺環(huán)斷裂從而使藥物失活，鈍化酶可使氨基糖苷類的氨基及氯霉素的羥基乙?；Вㄈ缫阴＾D(zhuǎn)移酶），或是作用于羥基使其磷酸化和腺?；瑥亩タ咕钚裕ㄈ缌姿徂D(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶）；⑵改變膜的通透性，耐藥菌在其所帶質(zhì)粒的誘導(dǎo)下會(huì)產(chǎn)生三種新的蛋白，阻塞了外膜的親水性通道，致使藥物不能進(jìn)入而形成耐藥，如一些革蘭氏陰性菌對(duì)四環(huán)素類及氨基糖苷類藥物產(chǎn)生的耐藥；⑶改變靶蛋白的結(jié)構(gòu)，增加靶蛋白的數(shù)量，以生成耐藥靶蛋白，使藥物與細(xì)菌不能結(jié)合或是降低藥物的結(jié)合能力從而產(chǎn)生耐藥；⑷改變代謝途徑，耐磺胺藥的細(xì)菌自身可產(chǎn)生對(duì)氨基苯甲酸競爭二氫喋酸合成酶，從而降低抑菌作用；⑸流出作用，耐大環(huán)內(nèi)酯類的細(xì)菌可借助外排蛋白系統(tǒng)將藥物從菌體內(nèi)排出。

臨床上最常見的耐藥性是平行地從另一種耐藥菌轉(zhuǎn)移而來，即通過質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性。耐藥質(zhì)粒在微生物間可以通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、接合和易位四種方式進(jìn)行轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)化，即通過耐藥菌溶解釋放出耐藥基因，被敏感菌獲取，耐藥基因與敏感菌中的同種基因重新組合，從而使敏感菌成為耐藥菌，這種方式多見于革蘭氏陽性菌及嗜血桿菌。轉(zhuǎn)導(dǎo)，即通過噬菌體將耐藥基因轉(zhuǎn)移給敏感菌，是金黃色葡萄球菌耐藥性轉(zhuǎn)移的唯一方式。接合，即耐藥菌通過與敏感菌菌體的直接接觸將耐藥因子轉(zhuǎn)移給敏感菌，主要發(fā)生于腸道菌。易位，即耐藥基因可從一個(gè)質(zhì)粒轉(zhuǎn)到另一個(gè)質(zhì)粒，再從質(zhì)粒轉(zhuǎn)到染色體或從染色體轉(zhuǎn)到噬菌體等，這種方式常在不同屬和種的細(xì)菌中進(jìn)行，甚至可以從革蘭氏陽性菌轉(zhuǎn)座到革蘭氏陰性菌，擴(kuò)大了細(xì)菌耐藥性傳播的宿主范圍，使耐藥因子增多，從而造成多重耐藥性。

細(xì)菌耐藥是大家共同關(guān)注的事情。一旦產(chǎn)生耐藥細(xì)菌，耐藥基因的轉(zhuǎn)移將會(huì)是連續(xù)的。豬場應(yīng)該有節(jié)制、有規(guī)律地使用中藥和抗生素，這有利于規(guī)模豬場控制細(xì)菌病。

3 病原菌耐藥性的控制策略

嚴(yán)峻的細(xì)菌耐藥性形勢(shì)引起了全球的廣泛關(guān)注，科學(xué)界一直在不斷探索新的耐藥性控制方法，如開發(fā)新型藥物和研究合理用藥方式等。世界衛(wèi)生組織（WHO）等國際組織和各國政府也都在采取積極措施，加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性的監(jiān)測(cè)和抗菌藥使用的監(jiān)管，以有效控制細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和擴(kuò)散，保證人類和動(dòng)物的健康。

3.1 臨床應(yīng)用方面

豬場獸藥的使用要有科學(xué)依據(jù)，而用藥是否科學(xué)，需要有經(jīng)驗(yàn)、有專業(yè)背景的獸醫(yī)作出合理的判斷。隨著抗菌藥物的廣泛使用，細(xì)菌耐藥性的問題也日益嚴(yán)重，其中以金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、綠膿桿菌最易產(chǎn)生耐藥性。為避免或減少耐藥性的產(chǎn)生，應(yīng)采取以下措施：⑴嚴(yán)格掌握抗菌藥物的適應(yīng)癥，合理使用抗菌藥物，可用一種抗菌藥物控制病情的則不任意聯(lián)合應(yīng)用多種藥物，可用窄譜抗生素的則不用廣譜抗生素，且要把握合適的劑量和療程；⑵嚴(yán)格掌握抗菌藥物的局部使用、預(yù)防應(yīng)用和聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)那些用一種藥物不能控制的嚴(yán)重感染、容易出現(xiàn)耐藥性的細(xì)菌感染以及病因未明又危及生命的嚴(yán)重感染可聯(lián)合用藥，但要避免濫用；⑶豬場應(yīng)嚴(yán)格加強(qiáng)執(zhí)行消毒隔離制度，防止耐藥菌的交叉感染，對(duì)感染耐藥菌的患病豬應(yīng)予以隔離；⑷對(duì)抗菌藥物應(yīng)加強(qiáng)管理，必須嚴(yán)格按照規(guī)定給藥，根據(jù)細(xì)菌耐藥性的變遷，有計(jì)劃地將抗菌藥物分期、分批交替使用；⑸盡量避免長期使用同一種藥物，合理安排藥物的使用，按季度或者時(shí)間段來進(jìn)行用藥。

3.2 開發(fā)新型藥物

開發(fā)新型藥物可以從以下幾方面出發(fā)：⑴開發(fā)天然抗微生物活性肽，如豬源抗菌肽（proteg rin）、爪蟾抗菌肽（magainin）、防衛(wèi)素（defensin）、鯊胺(squslamine)和histanin V等，天然活性肽既可抗菌，又不易產(chǎn)生耐藥性；⑵提取天然中草藥成分，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，許多中草藥如綠茶、首烏、黃芪、茴香、雙花、黃芩、板蘭根、貫眾等具有不同程度的抑制和殺滅細(xì)菌的作用；⑶開發(fā)新型抗菌藥物，針對(duì)耐藥菌的毒力因子和感染過程，開發(fā)新型抗耐藥菌感染的藥物，控制耐藥菌感染；針對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制，開發(fā)新型防耐藥性產(chǎn)生的藥物，如耐藥泵抑制劑、耐藥酶抑制劑等。

分子生物學(xué)研發(fā)的新型分子生物學(xué)制劑將是抗生素的有益補(bǔ)充，根據(jù)耐藥機(jī)理研制的新型藥物也可以在很大程度上拓展控制細(xì)菌病的層面。同時(shí)，豬場要從長遠(yuǎn)角度來進(jìn)行疾病的防控，要從中藥層面上考慮，從機(jī)體本身或某些誘導(dǎo)物質(zhì)著手，使其發(fā)揮作用，而不是單一殺滅細(xì)菌。因此，中藥的有效提取、有效配伍和增強(qiáng)劑的研發(fā)，將是未來抗生素替代進(jìn)程上不得不考慮的事情。

3.3 合理用藥以延長藥物壽命

聯(lián)合用藥(combination antibiotictherapy)一直被認(rèn)為是預(yù)防耐藥性發(fā)生的重要舉措。近年來的許多研究結(jié)果都表明，兩種或兩種以上藥物的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)耐藥菌的抑制作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于單一藥物，聯(lián)合治療對(duì)抑制耐藥性是非常重要的，因此新型復(fù)方制劑的開發(fā)也很有必要。隨著納米材料的開發(fā)，近年研究發(fā)現(xiàn)，尺寸在1～100 nm的顆粒易于穿越細(xì)菌細(xì)胞膜，進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)后不易被細(xì)菌外排泵排出，而且納米顆粒(Nanoparticles)可以負(fù)載高濃度的分子，在與生物分子相互作用時(shí)發(fā)揮多價(jià)效應(yīng)，納米顆粒的這些性質(zhì)決定了新型納米抗菌劑可能具有不同于傳統(tǒng)小分子抗菌劑的作用機(jī)理，有望對(duì)付日益嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性。當(dāng)前國際前沿研究發(fā)現(xiàn)，耐藥菌的產(chǎn)生與抗生素PK-PD（藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)）參數(shù)密切相關(guān)，較差的PK/PD藥物暴露會(huì)首先誘導(dǎo)細(xì)菌多藥耐藥外排泵的表達(dá)，繼而誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生染色體突變，最終導(dǎo)致細(xì)菌高水平耐藥。因此藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)需加強(qiáng)對(duì)新藥和已有藥物的PK-PD同步關(guān)系研究，以評(píng)價(jià)藥物對(duì)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)，制定合理的給藥方案，有效治療耐藥菌感染，預(yù)防和減緩耐藥菌產(chǎn)生，延長藥物在臨床中的使用壽命。

合理用藥的途徑包括聯(lián)合用藥、分子包被和合理用藥方案，其中聯(lián)合用藥和合理用藥方案都是知識(shí)普及和系統(tǒng)性的問題。而納米包被是高科技手段，特別是分子包被后的定點(diǎn)釋放工藝，極大地延長了藥物的壽命，值得臨床推廣。然而，臨床上很多廠家宣揚(yáng)可以定點(diǎn)釋放的納米材料大多數(shù)言過其實(shí)，真正做到的不多。

3.4 開展細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)

開展耐藥性監(jiān)測(cè)以系統(tǒng)掌握耐藥性的流行規(guī)律，不僅可以為抗菌藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供基底數(shù)據(jù)，而且還能為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，為政府機(jī)構(gòu)制定抗菌藥管理的政策和措施提供參考。

20世紀(jì)90年代末，許多發(fā)達(dá)國家先后建立細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，如美國的NARMS、日本的JVARM、瑞典的SVARM和芬蘭的FINRES-VET等。這些監(jiān)測(cè)系統(tǒng)對(duì)動(dòng)物腸道微生物、人畜共患病病原菌、食源性病原菌、環(huán)境微生物的耐藥性都進(jìn)行了系統(tǒng)監(jiān)測(cè)。我國動(dòng)物源性病原菌耐藥性已經(jīng)引起國家多個(gè)相關(guān)部門的高度重視，各相關(guān)部門（如衛(wèi)生部、農(nóng)業(yè)部和質(zhì)檢總局等）已經(jīng)建立了多個(gè)耐藥微生物監(jiān)控中心，開展動(dòng)物源性病原菌的耐藥性監(jiān)測(cè)工作。但是，對(duì)食源性微生物的耐藥性監(jiān)控工作才剛剛起步，監(jiān)控體系也并不完善，仍存在許多問題。因此，我國農(nóng)業(yè)部和有關(guān)部門還需要建立專門機(jī)構(gòu)或進(jìn)行立項(xiàng)管理，以統(tǒng)一的方法和標(biāo)準(zhǔn)在全國范圍內(nèi)開展耐藥性調(diào)查和監(jiān)測(cè)，掌握我國耐藥性的流行規(guī)律。

耐藥基因的監(jiān)測(cè)勢(shì)在必行，且并不困難。但是監(jiān)測(cè)部門不能單單是政府部門，也可以是政府部門和企業(yè)的聯(lián)合，還應(yīng)包括各個(gè)區(qū)域的大型農(nóng)牧企業(yè)。

3.5 加強(qiáng)藥物應(yīng)用的管理和評(píng)估

嚴(yán)格區(qū)分獸用抗菌藥物與人用醫(yī)療藥物，對(duì)藥物進(jìn)行分級(jí)監(jiān)管，嚴(yán)格控制人獸共用抗菌藥的應(yīng)用。對(duì)獸用抗菌藥物實(shí)施嚴(yán)格管理，實(shí)施處方藥與非處方藥分開制度。加強(qiáng)獸醫(yī)師的培訓(xùn)和考核，僅授予獸醫(yī)師使用抗菌藥的權(quán)利，保障獸藥的合理應(yīng)用，避免抗菌藥濫用等現(xiàn)象的發(fā)生，減少耐藥性產(chǎn)生。

人用抗生素禁止在動(dòng)物體上使用，以防止交叉耐藥，這點(diǎn)很重要。當(dāng)今社會(huì)，一些人為了追求效果，將人用頭孢類抗生素用于動(dòng)物，幾年下來使用劑量增加了許多，而效果卻越來越不顯著。除加強(qiáng)獸醫(yī)師職業(yè)化進(jìn)程之外，恐怕還需要加強(qiáng)職業(yè)獸醫(yī)師的崗前實(shí)習(xí)、培訓(xùn)、監(jiān)督和考核，甚至還需要解決部分重要的食品企業(yè)和屠宰企業(yè)的獸醫(yī)師編制和待遇問題，才能解決這一現(xiàn)實(shí)性矛盾。

3.6 合理使用益生菌

益生菌劑是含生理活性菌或死細(xì)胞（包含代謝產(chǎn)物與細(xì)胞組成）、攝取后可改善黏膜表面菌群或酶的平衡、或可刺激機(jī)體特異性或非特異性免疫應(yīng)答的微生物制劑。因此，從廣義上講，益生菌是由一種或多種菌系組成的，能調(diào)整胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)平衡的微生物添加物；從狹義上講，它是一種能激發(fā)自身菌種繁殖生長，同時(shí)抑制其他菌系生長的微生物添加劑（包括活的微生物或其代謝產(chǎn)物）。

近年來，隨著對(duì)人和動(dòng)物體內(nèi)正常微生物菌群與健康關(guān)系的深入研究，益生菌的定義也日益完善。目前通常認(rèn)為：益生菌是指某微生物制劑或發(fā)酵制品，通過調(diào)節(jié)宿主黏膜與系統(tǒng)免疫功能，改善腸道營養(yǎng)與菌群平衡，對(duì)宿主產(chǎn)生有益的作用，可通過定植作用改變宿主某一部位菌群的組成，從而產(chǎn)生有利于宿主健康作用的單一或組成明確的混合微生物。

臨床上通過對(duì)益生菌使用的觀察發(fā)現(xiàn)，益生菌的確可以在某些時(shí)候替代抗生素來加強(qiáng)母豬的保健，益生菌可以協(xié)調(diào)胃腸道菌群的平衡，通過競爭來抑制有害菌的大量增殖。常見的益生菌相關(guān)系列物質(zhì)有以下幾類：益生菌、益生菌代謝產(chǎn)物、益生菌營養(yǎng)元素和水解某些物質(zhì)產(chǎn)生益生菌營養(yǎng)元素的酶類。未來益生菌的使用，除通過飼料和飲水添加作用于體內(nèi)外，還可以通過益生菌的特性、通過體外競爭的優(yōu)勢(shì)來大量繁殖，從而抑制體外有害細(xì)菌的增殖，替代傳統(tǒng)的消毒藥物，通過生物平衡的方式來達(dá)到畜舍內(nèi)細(xì)菌的平衡，進(jìn)而給動(dòng)物提供合適的生存環(huán)境。

S859.7

A

1673-4645(2014)04-0038-04

2013-12-18

喻正軍，湖北襄陽人，博士研究生，主要從事養(yǎng)殖生產(chǎn)管理和生物安全防控工作