楊景魁 呂金爽 鄭廣鈞 閻衛(wèi)亮

·臨床研究與應(yīng)用·

非小細胞肺癌患者放射性125I粒子植入治療后近期血清腫瘤標(biāo)志物變化

楊景魁 呂金爽 鄭廣鈞 閻衛(wèi)亮

目的：測定放射性粒子植入治療前后患者血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、鱗狀細胞癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）等腫瘤標(biāo)志物水平，通過比對其動態(tài)變化，觀察125I粒子植入治療非小細胞肺癌的療效與腫瘤標(biāo)志物水平的關(guān)系。方法：選取自2009年1月至2012年6月在天津醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院接受治療的經(jīng)病理明確診斷為非小細胞肺癌患者72例，對全部患者行CT引導(dǎo)下放射性125I粒子植入治療。分別于術(shù)前3 d及術(shù)后1、2、3、6個月取患者空腹靜脈血，送檢測定血清腫瘤標(biāo)志物水平。結(jié)果：125I粒子植入1個月后，肺癌患者血清中CEA、CA125、SCC-Ag、CYFRA21-1等腫瘤標(biāo)志物較植入前即出現(xiàn)明顯變化（P＜0.01）。125I粒子植入后1、2、3、6個月上述腫瘤標(biāo)志物水平各組間比較無明顯差異。結(jié)論：125I粒子植入治療肺癌能夠有效的降低多項腫瘤標(biāo)志物的水平，不同療效分級患者的腫瘤標(biāo)志物水平明顯不同。

非小細胞肺癌125I放射性粒子 癌胚抗原 糖類抗原125 鱗狀細胞癌相關(guān)抗原 細胞角蛋白19片段

肺癌是當(dāng)前世界上最常見的惡性腫瘤之一，死亡率在各類惡性腫瘤中已居首位，臨床上85%的肺癌為非小細胞肺癌，鱗癌和腺癌又是非小細胞肺癌中的主要類型。由于肺癌的早期很難發(fā)現(xiàn)，診斷困難，絕大多數(shù)肺癌確診時已屬中晚期［1］。

目前對肺癌的診斷并無一個特異性的標(biāo)志物指標(biāo)，臨床上常用癌胚抗原（CEA）、癌抗原125（CA125）、鱗狀細胞癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）等腫瘤標(biāo)志物協(xié)助診斷［2］。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 選取2009年1月至2012年6月經(jīng)影像學(xué)及病理確診的非小細胞肺癌患者72例，其中鱗癌43例，腺癌29例。按照1997年肺癌國際分期修正系統(tǒng)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)對患者進行臨床分期，其中Ⅲa期25例，Ⅲb期47例。所有患者中男性50例，女性22例；年齡39～84歲，中位年齡（65.9±10.9）歲。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：1）CT顯示肺內(nèi)腫塊，并且經(jīng)病理證實為非小細胞肺癌患者；2）肺癌經(jīng)手術(shù)無法切除，并且在放射性粒子植入前均未行放療或化療；3）無遠處轉(zhuǎn)移或即使有遠處轉(zhuǎn)移，但轉(zhuǎn)移病灶尚未危及生命的患者；4）WBC≥4.0×109/L。

1.1.2 材料與設(shè)備 粒子源：天津賽德生物制藥有限公司生產(chǎn)的125I密封籽源，半衰期59.6 d，粒子活度0.7mCi（2.59×107Bq）。植入裝置：天津同仁和公司研制生產(chǎn)粒子植入器械及粒子植入校準(zhǔn)裝置。一次性粒子植入專用針由上海生產(chǎn)消毒密封。相關(guān)設(shè)備：天航科霖公司TPS系統(tǒng)，GE64排螺旋CT。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 1）術(shù)前計劃：勾劃腫瘤靶區(qū)，將轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)作為腫瘤靶區(qū)進行勾畫，選擇處方劑量（prescribed dose，PD）110Gy，粒子活度0.7mCi，輸入治療計劃系統(tǒng)（treatmentplanning system，TPS）制定治療計劃，確定植入通道、植入針位置及粒子數(shù)。2）術(shù)中操作：強化CT定位病灶，選取進針路徑及手術(shù)穿刺部位，一次性完成布針后用“植入槍”按計劃退針式植入粒子，平均每0.5～1.0 cm植入1枚粒子。完成植入后CT觀察有無粒子稀疏遺漏及氣胸、血胸等并發(fā)癥，并進行相應(yīng)處理。將術(shù)中粒子植入所獲CT片輸入TPS進行術(shù)后質(zhì)量驗證。3）腫瘤標(biāo)志物的測定：分別取植入粒子前3天及植入后1、2、3、6個月患者空腹靜脈血，送檢測定血清CEA、CA125、SCC-Ag、CY?FRA21-1水平。血清SCC-Ag采用美國雅培公司AR?CHITECT i2000SR化學(xué)微粒子免疫分析系統(tǒng)檢測，試劑盒也購自該公司；血清CYFRA21-1、CA125、CEA采用電化學(xué)發(fā)光法，儀器型號為羅氏cobas e 411，試劑盒購自上海羅氏公司。由專業(yè)技術(shù)人員進行測定，測定環(huán)境（全國腫瘤標(biāo)志物室間質(zhì)量）由衛(wèi)生部臨床檢驗中心評價合格。陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)依次為：CEA＞5 ng/mL，CA125＞35 U/mL，SCC-Ag＞1.5 ng/mL，CYFRA21-1＞3.3 ng/mL。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Office 2003 Excel進行統(tǒng)計分析，各時間點CEA、CA125、SCC-Ag、CYFRA21-1濃度數(shù)值采用±s表示；多樣本比較采用方差分析，兩樣本比較采用t檢驗，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效判定

所有患者治療后6個月復(fù)查CT，對腫瘤治療進行療效評價，根據(jù)1995年WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解（CR）：腫瘤完全消失并維持＞4周；部分緩解（PR）：腫瘤縮?。?0%并維持＞4周，無新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤增大＜25%，縮?。?0%，并維持＞4周，無新病灶出現(xiàn)；疾病進展（PD）：腫瘤增大＞25%，或出現(xiàn)新病灶；其中CR+PR為有效。本組患者完全緩解8例占11.1%，其中鱗癌6例、腺癌2例；部分緩解51例占70.8%，其中鱗癌30例、腺癌21例；病灶穩(wěn)定8例占11.1%，其中鱗癌5例、腺癌3例）；疾病進展5例占6.9%，其中鱗癌2例、腺癌3例；總有效率81.9%，隨訪期間無死亡病例。

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平

2.2.1 粒子植入前腫瘤標(biāo)志物水平 SCC-Ag水平在肺鱗癌中升高明顯，在肺腺癌中升高不明顯；CA125、CEA水平在肺腺癌中升高明顯；CYFRA21-1水平在肺鱗癌和肺腺癌中均升高明顯。

2.2.2 粒子植入后腫瘤標(biāo)志物水平變化 粒子植入1個月后腫瘤標(biāo)志物水平與植入前比較明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），植入1、2、3、6個月時測定的CEA、CA125、SCC-Ag、CYFRA21-1水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.2.3 粒子植入后不同療效評級與腫瘤標(biāo)志物水平關(guān)系 在CR、PR分類中，腫瘤標(biāo)志物水平與植入前比較明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；在SD分類中，腫瘤標(biāo)志物水平較術(shù)前變化不明顯，有輕度下降，亦可見輕度增高（P＞0.05）；在PD分類中，腫瘤標(biāo)志物水平較植入前非但無下降，反而有所增高，且CEA、CA125、SCC-Ag增高明顯（P＜0.05）；PR與CR比較，CEA、CA125、SCC-Ag、CYFRA21-1水平有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01）；SD與PR比較，CEA、CA125、SCC-Ag、CYFRA21-1水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；PD與SD比較，CEA、CA125、SCC-Ag、CYFRA21-1水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2，圖1，2）。

3 討論

腫瘤標(biāo)志物（tumormarker）主要指由腫瘤細胞分泌或脫落到體液或組織中的物質(zhì)，這些物質(zhì)在人體內(nèi)缺乏或含量極低。通過檢測其含量，對臨床診斷腫瘤、分析病情、指導(dǎo)治療、檢測復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移及判斷預(yù)后有指導(dǎo)意義［3］。

放射性粒子植入治療肺癌，是近十余年來國內(nèi)迅速發(fā)展起來的應(yīng)用靶向技術(shù)治療腫瘤的新手段［4］，該方法將放射性粒子種植入腫瘤體內(nèi)，通過其產(chǎn)生的γ射線持續(xù)對腫瘤進行內(nèi)照射以達到殺滅腫瘤細胞的目的［5-6］，在前列腺癌［7］、肺癌［5-6，8］、肺轉(zhuǎn)移癌［9-11］等實體腫瘤的治療上均顯示出良好的效果。

本研究中，通過測定血清腫瘤標(biāo)志物CEA、 CA125、SCC-Ag、CYFRA21-1的水平來觀察和評價125I粒子植入治療非小細胞肺癌的效果。

CEA是一種主要存在于胚胎性腫瘤組織及腺癌組織中的糖蛋白抗原，CA125是一種似黏液糖蛋白復(fù)合物，CEA、CA125早已被用于肺癌、乳腺癌和胃癌等檢出、預(yù)后及療效的評估［12］。SCC-Ag屬鱗狀上皮細胞癌相關(guān)抗原TA-4的提純成分，可用于多類鱗狀上皮細胞癌的監(jiān)測［13］。CYFRA21-1主要存在于上皮起源的腫瘤細胞的細胞質(zhì)中，在肺癌細胞中含量尤其豐富，當(dāng)腫瘤細胞壞死，CYFRA21-1可釋放至血清而作為肺癌的腫瘤標(biāo)志物［14］。在本研究中，通過對多項腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測，可以提高對不同類型肺癌患者敏感度［15］，更準(zhǔn)確地表達腫瘤組織的生長狀態(tài)，從而更加準(zhǔn)確的反映125I粒子植入后的治療效果。

結(jié)合測定結(jié)果，對于125I粒子治療有效的患者，在粒子植入后的1個月內(nèi)，腫瘤標(biāo)志物即大幅度下降，其后時間內(nèi)維持在較低水平，這與放射性125I粒子的作用原理及強度密切相關(guān)。125I粒子植入腫瘤部位后，可持續(xù)釋放低能γ射線對腫瘤細胞進行高密度“內(nèi)照射”，不斷的消耗腫瘤干細胞而使腫瘤細胞死亡。

同時，本研究還按照WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)對不同療效評級患者125I粒子植入前后腫瘤標(biāo)志物水平變化進行比較。結(jié)果表明，腫瘤療效評價不同，與其相對應(yīng)的腫瘤標(biāo)志物濃度水平變化也有顯著性差異。在CR組中，在125I粒子植入后，腫瘤體積的明顯減小甚至消失，同時腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、SCC-Ag、CYFRA21-1水平均與植入前明顯降低；在PR組中，腫瘤標(biāo)志物水平較植入前下降，但下降程度較CR組明顯減?。辉赟D組中，腫瘤標(biāo)志物水平較術(shù)前變化不明顯，有輕度下降，亦可見輕度增高；在PD組，腫瘤標(biāo)志物水平較植入前非但無下降，反而有所增高，且CEA、CA125、SCC-Ag增高明顯。因此，我們可以通過術(shù)前及術(shù)后腫瘤標(biāo)志物變化的程度，并結(jié)合病灶在影像學(xué)方面的變化，對患者的愈后進行預(yù)判，從而采取更加積極的治療手段，進一步提高治療效果。

綜上所述，125I粒子植入治療，能有效地抑制和殺滅腫瘤細胞，顯著地降低相應(yīng)腫瘤標(biāo)志物的水平，對失去手術(shù)機會的中晚期非小細胞肺癌的治療是一種可靠有效的手段。

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（2013-05-26收稿）

（2013-10-29修回）

（本文編輯：楊紅欣）

Recent changes in serum tumormarkers in non-smallcell lung cancer patientsafter radioactive125Iseeds im plantation

JingkuiYANG,Jinshuang LU,Guangjun ZHENG,Weiliang YAN

JingkuiYANG;E-mail:xxw tj@sina.com

Objective:This study aimed to observe the clinicalefficacy of implanting radioactive125Iseeds to treatnon-small cell lung cancer(NSCLC)on the basis of the recent changes in serum tumormarkers(including CEA,CA125,SCC-Ag,and CYFRA21-1).M ethods:We selected 72 patientswhowere pathologically confirmed w ith NSCLC and

CT-guided percutaneous implantation of radioactive125Iseeds from January 2009 to June 2012.The concentration of the serum tumormarkerswas detected 3 d before implantation and 1,2,3,and 6monthsafter implantation.Result:Allof the operationswere successfully completed.Onemonth after implantation,a significant changewasobserved in the concentration of serum tumormarkers(CEA,CA125,SCC-Ag,and CYFRA21-1)compared w ith their preoperative levels(P＜0.01).No significant differencewas observed between the different time points after implantation.Conclusion:The treatmentof NSCLC by implanting radioactive125Iseeds can effectively reduce the levelof tumormarkers.A significantdifferencewasobserved in the levelof tumormarkersbetween patientsw ith differentefficacy classifications.

non-small cell lung cancer,radioactive125Iseed,CEA,CA125,SCC-Ag,CYFRA21-1

10.3969/j.issn.1000-8179.20130822

天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院胸外科（天津市300211）

楊景魁 xxw tj@sina.com

Departmentof Thoracic Surgery,The2nd Hospitalof Tianjin MedicalUniversity,Tianjin 300211,China.

楊景魁 胸外科副主任，副主任醫(yī)師，主要從事胸部外科腫瘤的各種治療。

E-mail：xxw tj@sina.com