張 波，張 杰，譚 濤，張 灝，朱 驊

CD39在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中的作用

張 波，張 杰，譚 濤，張 灝，朱 驊

CD39／膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶-1是一個(gè)細(xì)胞膜整合的跨膜結(jié)構(gòu)，細(xì)胞外有核苷脫磷酸化作用的結(jié)合區(qū)域的糖蛋白酶，其表達(dá)于細(xì)胞膜外表面，能使細(xì)胞外三磷酸腺苷、二磷酸腺苷水解為磷酸腺苷。目前，研究發(fā)現(xiàn)CD39在多器官缺血再灌注損失、血栓形成、器官移植排除反應(yīng)、腫瘤發(fā)生等疾病中起著重要作用，并且在以上疾病中的表現(xiàn)存在交叉作用和共同作用。

膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶-1；三磷酸腺苷；腺苷，缺血再灌注；血栓；移植排斥；抗腫瘤

CD39作為一種跨膜水解酶，在多種生理病理過(guò)程中有重要作用。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)CD39的研究進(jìn)展和現(xiàn)狀作一綜述，著重介紹CD39在多器官缺血再灌注、血栓形成、器官移植排斥以及腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，希望全面展示CD39在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)不同領(lǐng)域中的應(yīng)用和前景。

1 CD39的基本結(jié)構(gòu)和特征

CD39／膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶-1（ecto-nucleoside triphosphate diphosphohydrolase，ENTPDase-1）是一個(gè)細(xì)胞膜整合的跨膜結(jié)構(gòu)，細(xì)胞外有核苷脫磷酸化作用的結(jié)合區(qū)域的糖蛋白酶，其表達(dá)于細(xì)胞膜外表面，能使細(xì)胞外三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate， ADP）水解為磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）［1］，而且CD39水解核苷酸有很高的轉(zhuǎn)化率，轉(zhuǎn)化ATP成AMP而沒(méi)有ADP的釋放。CD39有6個(gè)可能的N-糖基化的位點(diǎn)，它們的缺失和表達(dá)對(duì)CD39的酶活性作用會(huì)產(chǎn)生影響。在質(zhì)膜中，CD39以低聚體形式存在，這有利于發(fā)揮其酶的作用。CD39完整的N-糖基化是其發(fā)生酶性作用的前提［2］。CD39激活A(yù)1、A3腺苷酸受體（adenosine receptors，ARs）通過(guò)蛋白酶C和線(xiàn)粒體的ATP敏感性鉀通道（ATP-sensitve potassium channel，KATP）以保護(hù)心臟和其他的組織［3］。A2A受體通過(guò)阻止中性粒細(xì)胞、血小板、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞中的炎性因子的釋放來(lái)減輕再灌注的損傷［4］。炎癥反應(yīng)中腺苷酸產(chǎn)生的受體在不同的物種中有不同的表現(xiàn)，如A3／A2B主要在嚙齒類(lèi)動(dòng)物、豬以及人等體內(nèi)表現(xiàn)。

CD39酶家族共有8個(gè)，CD39／ENTPDase-1～CD39／ENTPDase-8。CD39／ENTPDase-1可水解ATP和ADP為腺苷，其在內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞中表達(dá)較強(qiáng)，在血小板和紅細(xì)胞中表達(dá)較弱。CD39位于膜表面小凹，最近的數(shù)據(jù)表明在膽固醇豐富的膜表面CD39活性和功能與血栓形成有關(guān)聯(lián)［5］，這提示臨床是否可應(yīng)用于凝血功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化的治療。

CD39被證實(shí)為EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）引起的類(lèi)淋巴母細(xì)胞的表面標(biāo)志物［6］，可出現(xiàn)在激活的免疫細(xì)胞表面，如CD39表達(dá)于激活的B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞膜。在原始的神經(jīng)細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞膜也可以見(jiàn)CD39的表達(dá)。CD39能抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，CD39基因敲除實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了CD39參與了血小板的聚集相關(guān)的ADP依賴(lài)的P2Y1受體的調(diào)控［7］。CD39基因敲除老鼠中單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的趨化作用也受到影響。

可以看出，CD39在缺血再灌注損傷保護(hù)、血栓形成、免疫平衡等方面的作用機(jī)制上有交叉之處。

2 CD39在各領(lǐng)域的生物學(xué)作用研究

2.1 CD39在缺血再灌注損傷保護(hù)中的作用 缺血再灌注損傷普遍存在于休克、血栓再通、器官移植等，其涉及缺血缺氧造成的機(jī)體組織細(xì)胞能量代謝不足，而引起組織細(xì)胞壞死；在再灌注發(fā)生后，缺血部位的炎性細(xì)胞、細(xì)胞因子的大量釋放，可造成組織細(xì)胞的再次損傷［8］。所以，對(duì)缺血再灌注損傷的防治主要是減少缺血造成的組織細(xì)胞損傷及緩解再灌注后的大量細(xì)胞因子、自由基等對(duì)組織細(xì)胞造成的進(jìn)一步損傷。

CD39是一個(gè)依賴(lài)鈣、鎂離子的ATP雙磷酸酶，其和ATP、ADP的結(jié)合能力相當(dāng)，能促進(jìn)ATP和ADP水解為AMP和磷酸，同時(shí)釋放能量。細(xì)胞外的核苷酸包括ATP、ADP、三磷酸尿苷（uridine 5′-triphosphate，UTP）、二磷酸尿苷（uridine diphosphate，UDP），它們可以由白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血小板釋放，可以提供很簡(jiǎn)單但是無(wú)處不在的信號(hào)通路（主要通過(guò)血管體現(xiàn)）。這些遞質(zhì)結(jié)合多種在血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、白細(xì)胞上表達(dá)的P2型受體。大約有15種P2受體參加細(xì)胞外核苷酸傳輸細(xì)胞信號(hào)，觸發(fā)和調(diào)節(jié)血管細(xì)胞和免疫細(xì)胞的代謝、一氧化氮（nitric oxide，NO）釋放、結(jié)合、激活、轉(zhuǎn)移、增殖和凋亡。CD39在缺血預(yù)處理中的下游機(jī)制：通過(guò)CD39-CD73（5′核苷酸酶）-腺苷受體激活進(jìn)而激活磷酯酰肌醇3激酶／蛋白激酶B信號(hào)通道，磷酸化抑制糖元合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3 beta，GSK-3β），開(kāi)放KATP，保護(hù)線(xiàn)粒體功能。其中，GSK-3β是多條通路的匯聚點(diǎn)，在缺血再灌注中具有重要的作用。此外，Wnt信號(hào)通路也可以通過(guò)影響GSK-3β對(duì)上述環(huán)路產(chǎn)生影響，并通過(guò)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白保護(hù)心肌。Cai等［9］證實(shí)了心肌過(guò)表達(dá)CD39可以激活蛋白激酶B、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1／2等通路，進(jìn)而磷酸化抑制GSK-3β通路，減低線(xiàn)粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放最終保護(hù)心肌。

CD39在血管內(nèi)皮和心臟的表達(dá)使其在缺血期間能產(chǎn)生有益的作用。細(xì)胞外的嘌呤代謝主要由CD39／ENTPDase-1介導(dǎo)，使ATP、ADP轉(zhuǎn)化成AMP和磷酸并釋放能量。AMP在CD73的作用下轉(zhuǎn)化為具有保護(hù)作用和抗炎作用的腺苷［10］。Crikis等［11］也報(bào)道CD39對(duì)腎臟缺血再灌注的保護(hù)作用。

2.2 CD39在血栓形成中的作用 目前認(rèn)為細(xì)胞調(diào)節(jié)血小板活性主要通過(guò)4個(gè)方面，即CD39、血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）、前列環(huán)素I2（prostaglandin I2，PG I2）和NO。過(guò)去一直認(rèn)為，抑制血小板活性主要通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生花生四烯酸類(lèi)物質(zhì)或NO阻止活化血小板生成血栓素。但在對(duì)嘌呤信號(hào)途徑研究中發(fā)現(xiàn)，血小板P2Y12受體和P2Y1受體主要負(fù)責(zé)ADP介導(dǎo)的血小板反應(yīng)，而P2Y12受體主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)［12］。關(guān)于P2Y12受體的實(shí)驗(yàn)假設(shè)是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的花生四烯酸類(lèi)物質(zhì)和NO抑制血小板激活，于是用阿司匹林和放射性標(biāo)志的ADP作用人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)阻止其PG I2／D2的形成及NO產(chǎn)生［13］。但是研究發(fā)現(xiàn)，用阿司匹林和ADP作用的內(nèi)皮細(xì)胞上清液不再能誘導(dǎo)血漿血小板在內(nèi)皮細(xì)胞聚集［14］。這意味著內(nèi)皮細(xì)胞CD39水解ADP，從而明確其可抑制血小板激活。

CD39不是直接作用于血小板，而是通過(guò)消除血小板的補(bǔ)充間接影響來(lái)產(chǎn)生作用。因此，可以推測(cè)可溶性的CD39可以在血液循環(huán)中起到抗血小板的作用［15］。在豬和鼠的實(shí)驗(yàn)中證明了可溶性的CD39阻止了血小板的急性慢性聚集［16］。可溶性的CD39通過(guò)消除細(xì)胞膜上附著固有蛋白的N-和C-的跨膜區(qū)域來(lái)得到。通過(guò)抗體的結(jié)合部位和一致性的分析，CD39的主要結(jié)合部位在細(xì)胞膜的外表面。細(xì)胞外核苷酸的代謝證實(shí)了CD39的酶性作用點(diǎn)是在細(xì)胞膜外。這也暗示了CD39不可能進(jìn)入細(xì)胞基質(zhì)。

細(xì)胞外的核苷酸通路已經(jīng)被認(rèn)為是介導(dǎo)免疫反應(yīng)、血管炎癥感染、血栓形成的重要遞質(zhì)。嘌呤信號(hào)通路在炎癥中的表現(xiàn)主要由3個(gè)部分組成：①細(xì)胞外核苷酸的誘導(dǎo)和生成；②細(xì)胞分子轉(zhuǎn)化特異性受體的表達(dá)；③外核苷酸酶通過(guò)水解核苷酸調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的反應(yīng)。

介導(dǎo)細(xì)胞外核苷酸的細(xì)胞表面受體屬于兩個(gè)結(jié)構(gòu)不同的家族，主要有P2Y和P2X，P2Y2克隆亞型已經(jīng)得到，其他的也被證實(shí)存在［17］。根據(jù)受體和信號(hào)通路的組成，P2Y受體影響細(xì)胞的激活、增殖、誘導(dǎo)凋亡。雖然血小板的P2Y12受體在ADP介導(dǎo)的血栓形成臨床實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)，但最近有證據(jù)證明P2Y1、P2Y2受體在血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中同樣起著非常重要的作用［18］。和其他的G蛋白偶聯(lián)受體一樣，P2Y受體也受到其他對(duì)抗作用而造成不敏感化［19］。這些可能涉及多種蛋白酶引起的受體磷酸化作用，導(dǎo)致其受到抑制。

2.3 CD39在器官移植中的作用 移植手術(shù)雖然解決了器官功能衰竭的功能代償問(wèn)題，但移植手術(shù)造成了移植物的冷熱缺血，緊接著產(chǎn)生的再灌注釋放大量的氧化因子及術(shù)后排斥反應(yīng)和免疫抑制后感染等一系列的病理變化。在供體的冷熱缺血和再灌注損傷，以及隨后的急性細(xì)胞排斥反應(yīng)和遠(yuǎn)期的慢性移植物血管病中，主要涉及到缺血再灌注損傷、炎癥因子、氧化活性物質(zhì)的釋放、血栓形成、免疫排斥反應(yīng)等方面的問(wèn)題。

在移植相關(guān)研究中，CD39除了對(duì)供體在冷熱缺血和再灌注損傷具有保護(hù)作用外，對(duì)免疫平衡也有一定的調(diào)節(jié)作用。CD39組成性表達(dá)于人Foxp3＋Treg，在小鼠所有的CD4＋CD25＋T細(xì)胞表達(dá)［20］。CD39水解細(xì)胞外ATP或ADP成為AMP，AMP在CD73的作用下產(chǎn)生腺苷。這些核苷具有主要的抑制和抗增殖效應(yīng)。CD39的表達(dá)由Treg特異性的轉(zhuǎn)錄因子Foxp3驅(qū)動(dòng)，其催化活性被T細(xì)胞受體配體顯著增強(qiáng)，活化的Treg細(xì)胞因此失去ATP相關(guān)的活性，如P2受體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和ATP驅(qū)動(dòng)的樹(shù)突狀細(xì)胞成熟［21］。提示Treg另一種抗炎癥反應(yīng)的重要機(jī)制是催化失活和細(xì)胞外ATP在CD39作用下的轉(zhuǎn)化。

在人體內(nèi)對(duì)于Treg的分子信號(hào)通路仍然不是很明確。CD39高表達(dá)的Treg抑制了白介素（interleukin，IL）-17產(chǎn)生的能力［22］。免疫抑制機(jī)制是相互聯(lián)系的，CD39＋的Treg消除了ATP，這主要依賴(lài)于細(xì)胞的毒性因子和成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞。和小鼠體內(nèi)不同的是，在人體內(nèi)外周血中的Foxp3＋CD4＋T細(xì)胞包括Treg和非Treg。后者細(xì)胞表面缺失CD39的表達(dá)，也免疫分泌γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、IL-2、IL-7。

在腎臟移植中，移植物功能延遲恢復(fù)主要是由于慢性排斥反應(yīng)和供體的缺血再灌注損傷造成，直接影響了患者的生存時(shí)間。缺血再灌注損傷涉及氧化因子的瀑布鏈的反應(yīng)釋放、炎性細(xì)胞及其多細(xì)胞間的交叉反應(yīng)。有統(tǒng)計(jì)表明，移植物功能延遲恢復(fù)造成在移植后3.2年移植物失功的比例高達(dá)41%［23］。Lu［24］等對(duì)在缺血再灌注損傷中釋放的核苷酸進(jìn)行了深入的研究，闡明了CD39的高表達(dá)減輕了腎臟的缺血再灌注損傷。在熱缺血和器官移植涉及到的冷缺血中，CD39的轉(zhuǎn)基因高表達(dá)的腎臟保護(hù)作用明顯。同時(shí)也證明在有CD39高表達(dá)的移植供體中能起到很明顯的移植保護(hù)作用，當(dāng)移植物再灌注到72 h，對(duì)提高受體的存活率的作用也很明顯。實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)對(duì)抑制腺苷A2A受體，CD39的保護(hù)作用也被減弱［25］，故CD39對(duì)缺血再灌注損傷的保護(hù)作用主要是通過(guò)腺苷A2A受體介導(dǎo)的信號(hào)通路。因?yàn)镃D39主要表達(dá)于白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的表面，主要組織相容性復(fù)合體-Ⅰ分子促進(jìn)了CD39在多細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)，雖然CD39在多系統(tǒng)內(nèi)都有保護(hù)作用，但是這個(gè)不同于CD39在缺血再灌注和炎癥時(shí)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的釋放。

2.4 CD39在腫瘤中的作用 ATP介導(dǎo)多種生理反應(yīng)，在細(xì)胞的代謝中起著重要的作用，主要是生物供能的作用。細(xì)胞外的ATP主要是作用于P2受體，P2受體家族主要有7種即P2X1～7，以及8種P2Y G蛋白偶聯(lián)的受體即P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11～14［1，26］。5種P2受體在抗腫瘤中參與作用，主要是P2X5、P2X7、P2Y1、P2Y2和P2Y11，但是這些受體具體的參與過(guò)程不清楚［27］。P2X7在黑色素瘤中表達(dá)，主要引起ATP誘導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制和細(xì)胞死亡。腫瘤細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)CD39通過(guò)細(xì)胞外的ATP刺激產(chǎn)生內(nèi)皮細(xì)胞的腫瘤殺死作用［28］。在ATP誘導(dǎo)的較弱的腫瘤抑制作用中，嘌呤機(jī)制是主要的表現(xiàn)，其表現(xiàn)：①壞死細(xì)胞和其周?chē)艿綒⑺赖募?xì)胞釋放的危險(xiǎn)信號(hào)；②消除細(xì)胞外腫瘤微壞境中的ATP后，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的CD39加速了腫瘤的生長(zhǎng)。

CD39在內(nèi)皮細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中表達(dá)很高。有人證明了CD39的缺失減慢了黑色素瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)抑制了血管的生成，從而減少了其轉(zhuǎn)移的可能［29］。CD39在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制自然殺傷細(xì)胞抗腫瘤作用的同時(shí)，其也增加了肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤的轉(zhuǎn)移，但是血管中的CD39卻增加了血管的生成。當(dāng)ATP出現(xiàn)在細(xì)胞外的腫瘤微環(huán)境時(shí)，ATP很快就在CD39的作用下被水解為AMP［30］。因此，在CD39敲除后，造成腫瘤細(xì)胞中央快速生長(zhǎng)壞死細(xì)胞釋放的ATP不能被水解，進(jìn)一步造成細(xì)胞外ATP的水平急劇升高，最后鄰近的腫瘤細(xì)胞被殺死。從上可以看出，CD39通過(guò)抑制抗腫瘤的免疫反應(yīng)和提高血管的生成來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

通過(guò)對(duì)乳腺癌患者血小板中CD39的分析，比較患者他莫西芬（三苯氧胺）的使用時(shí)間，結(jié)果顯示他莫西芬的使用使ATP水解增加，ADP水解減少，但是AMP的水解沒(méi)有變化［31］。在乳腺癌細(xì)胞中CD39的表達(dá)通過(guò)雌激素受體的作用起到負(fù)性調(diào)節(jié)作［32］。當(dāng)雌激素受體表達(dá)下降，CD39升高，可以使和乳腺癌有關(guān)的核苷酸產(chǎn)生增加。核苷酸在腫瘤組織中聚集，刺激腫瘤的生長(zhǎng)和血管的生成，阻止細(xì)胞因子的合成，抑制免疫細(xì)胞黏附到內(nèi)皮，減弱T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞。

Dzhandzhugazyan等［33］也證實(shí)了CD39的高表達(dá)和人高分化的黑色素瘤、腫瘤細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展早期逃脫細(xì)胞免疫殺死之間的聯(lián)系，這也進(jìn)一步說(shuō)明了嘌呤在腫瘤分化中的重要性。Buffon［34］研究發(fā)現(xiàn)，256腫瘤細(xì)胞中CD39對(duì)細(xì)胞外腺嘌呤核苷酸／腺嘌呤核苷比值的調(diào)節(jié)，以此來(lái)影響腫瘤的生長(zhǎng)。

CD39是一種廣泛存在于各細(xì)胞表面的跨膜結(jié)構(gòu)，其在缺血再灌注損傷、血栓形成、免疫平衡和腫瘤發(fā)展方面有重要作用。其在以上方面的作用機(jī)制已被逐漸闡明，CD39將成為臨床上一個(gè)新的治療靶點(diǎn)，有較高價(jià)值的應(yīng)用前景。

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Biological roles of CD39 in translational medicine

ZHANG Bo1，ZHANG Jie1，TAN Tao1，ZHANG Hao2，ZHU Hua1
（1.Department of Surgery，Davis Heart and Lung Research Institute，The Ohio State University Wexner Medical Center，Columbus，OH 43210，USA；2.Cancer Research Center，Shantou University Medical College，Shantou Guangdong 515041，China）

Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1（ENTPD-1，also known as CD39）is an integrated cell transmembrane protein，which can degrade extracellular adenosine triphosphate（ATP），adenosine diphosphate（ADP）and adenosine monophosphate（AMP）into adenosine.It is also a key regulator of purinergicmodulation.This review is focused on the important roles of CD39 in ischemia reperfusion injury tomultiple tissues，thrombosis，rejection reaction after organ transplation，tumor suppression，and cross-talk between these diseases.

CD39；Adenosine triphosphate（ATP）；Adenosine；Ischemia-reperfusion；Thrombosis；Graft rejection；Anti-tumor

Q556

A

2095-3097（2014）03-0180-05

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.03.014

2014-03-06 本文編輯：盧婷婷）

American Heart Association（12SDG12070174）

Department of Surgery，Davis Heart and Lung Research Institute，The Ohio State University Wexner Medical Center，Columbus，OH 43210，USA（張 波，張 杰，譚 濤，朱 驊）；515041廣東汕頭，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究中心（張 灝）

張 灝，E-mail：haozhang＠stu.edu.cn；朱 驊，E-mail：Hua.zhu＠osumc.edu