劉 謙 王桂茹

1 人工食管再生的研究推動癌癥根治的研發(fā)進程

自1952年Berman［1］使用了機械材料，如金屬管、硅膠管后，相繼出現(xiàn)生物或復(fù)合材料以及組織工程人工食管等用以填補食管缺損，但至今尚無理想的人工食管問世［2］。無細胞生物活性支架的人工食管及動物組織工程人工食管的材料選擇非單使機體“人工化”，且因人與異種動物的巨大差異，而產(chǎn)生諸多憂慮。1）生物類替代物：應(yīng)用豬動脈經(jīng)理化處理制成生物人工食管，但只能暫短的起替代和支撐作用，其后迅即消失，不能承擔(dān)持久應(yīng)用。2）生物性復(fù)合材料人工食管：僅適于食管短缺損者的修復(fù)，不能反映食管重建全貌。3）動物組織的人工食管：此種人工食管不僅存在種系的差異，并因個性免疫排斥、基因重組，而造成后代基因不穩(wěn)定導(dǎo)致致畸、致突變、致癌等。1979年劉謙等［3］在國內(nèi)、外首先啟用無細胞的碳素人工食管，作為食管再生的誘導(dǎo)支架使自體食管重塑，完善人體自家消化通道重建，以適應(yīng)機體固有功能的需要。

1.1 碳素人工食管與其誘導(dǎo)的再生食管的特點

碳素為人體內(nèi)固有元素，既無異質(zhì)性和免疫排斥，又無非自體組織工程人工食管的諸多憂慮。當其完成支架“細胞育成橋”工程后，自然脫落排出體外，不遺后患，所誘導(dǎo)的再生食管可滿足消化道重建的需求。

1.1.1 碳素人工食管的物理學(xué)檢測 碳素人工食管在移植前后分別進行高溫及放射性CO60照射，其物理性能無改變。拉力及壓力檢測時，有一定韌性彈力和機械強度。食管造型的張縮、體態(tài)和內(nèi)壁光滑等無異狀。

1.1.2 碳素人工食管的化學(xué)及組織相容性檢測 1）化學(xué)檢測：以75%酒精和各種消毒液及酸堿液浸泡，人工食管未見變形和損傷。2）組織相容性檢測：聶毓秀等［4］報道組織細胞培養(yǎng)有良好的相容性，無免疫排斥和異物異常反應(yīng)。且對組織細胞無毒、無抑制作用，細胞可正常增殖與分化。對新生食管組織結(jié)構(gòu)再生與修復(fù)有誘導(dǎo)作用。

1.1.3 動物生物行為與再生食管組織學(xué)檢測 1）動物生活質(zhì)量檢測：實驗用幼犬與對照組比較正常生長，生活質(zhì)量良好。實驗用成犬不僅生活質(zhì)量良好，而且對如拋物尋求等高級神經(jīng)反射的指令通達。此外，動物性功能和懷孕產(chǎn)子與對照犬無異。2）定期對動物進行血、尿、便常規(guī)和肝、腎功能生化學(xué)檢查，均在正常范圍。3）再生食管的組織學(xué)檢測：①形態(tài)所見：新生食管黏膜上皮光滑平整，柔軟富有彈性，壓力測定隨空氣進入及容量不同而同步張縮；②鏡下組織學(xué)所見：新生食管有復(fù)層堅實的鱗狀上皮覆蓋，黏膜下層有新生血管、腺體、肌肉及神經(jīng)再生。實驗犬于1年后組織結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，形成新的食管再生，重塑自家消化通道。

2 再生食管應(yīng)用價值

食管是機體唯一的營養(yǎng)補給線，如何對食管傷、病，特別是因癌癥治療導(dǎo)致的食管缺損修補，并使其恢復(fù)至正常，成為人們高度關(guān)切的問題。

2.1 食管缺損修補的需求

食管癌外科手術(shù)的成敗關(guān)鍵是切緣有無癌細胞殘留、淋巴結(jié)清掃程度和消化道重建。因再生食管做底襯，不僅有利于消化道重建，而且可增大食管癌切除長度，達到病灶清除和擴建“無瘤區(qū)”。食管癌手術(shù)后所致的食管缺失修復(fù)，以及修補后的諸多并發(fā)癥是食管外科的棘手問題，再生食管可為其排憂解難。1）自體再生食管施以消化道重建，可免除另取自機體來替代臟器（胃腸）的痛苦。2）替代臟器受損無法替代時，再生食管可進行替代。3）自體食管回歸原位，可以減免因“胸胃”造成對呼吸循環(huán)的影響。4）自體食管再生的利用可大大縮短修補食管缺損的手術(shù)時間，減少醫(yī)藥費用［5］。并可降低手術(shù)風(fēng)險，開辟了微創(chuàng)外科由解剖微創(chuàng)向生理微創(chuàng)的新途徑［6］。5）提供實現(xiàn)癌癥根治的兩個最大（最大限度根治癌癥、最大限度保護機體功能）原則，重視改善患者生活質(zhì)量的先導(dǎo)作用［7］。

此外由于嬰幼兒先天性食管畸形（缺如、閉鎖和短縮），囊腫（惡變）和腫瘤手術(shù)需行食管缺損修補［8］。自體再生食管屬自身固有組織，不僅通過食管重塑和重建消化通道補給營養(yǎng)，而且與嬰幼兒同步生長。

2.2 再生食管與其誘導(dǎo)體碳素人工食管的順應(yīng)

新生食管屬自身固有組織，因此可以減除外來異物刺激導(dǎo)致的基因組學(xué)（genouncs）異常表達。mRNA翻譯后蛋白組學(xué)（proteomics）修飾調(diào)節(jié)的異化以及遺傳組學(xué)的不穩(wěn)定可致癌，并對機體產(chǎn)生不良的影響。

3 碳素人工食管誘導(dǎo)食管的再生機制的探討

食管再生機制的研發(fā)是食管再生的基礎(chǔ)和促進其完善與應(yīng)用的根本。食管再生研究雖獲初步成功，但對其演化的研究卻是各持己見。

3.1 組織相容性修復(fù)與新生食管的關(guān)系

碳素人工食管有良好的組織相容性和細胞爬行界面。當將其植入后，機體的免疫監(jiān)視誤認為是“自家組織”，從而啟動自身修復(fù)機制，進行再生修復(fù)。碳素人工食管有良好的空間支架結(jié)構(gòu)，可為食管新生提供修復(fù)的土壤，植入的人工食管對體內(nèi)細胞起到錨定和支撐作用，其三維結(jié)構(gòu)不僅有利于細胞的黏附，更重要的是可提供空間以利細胞爬行再生以及營養(yǎng)成分滲透和血管長入。生長因子可促進再生修復(fù)的調(diào)節(jié)。良性的碳素細胞外基質(zhì)能刺激生長因子分泌，如 EGF、FGF-α、FGF-β、NGF、轉(zhuǎn)化因子（TGF）和血液中生長因子（血小板衍生生長因子、血管內(nèi)皮生長因子），以及與生長因子相關(guān)的受體和信號傳遞系統(tǒng)等。加之促炎癥因子的趨化、附著產(chǎn)生炎癥修復(fù)，強化新生食管的重塑。

3.2 食管再生與機體對外界的適應(yīng)變化

新生食管的高級結(jié)構(gòu)（腺體、肌肉、神經(jīng)）的再生，除與機體修復(fù)相關(guān)外，也與機體長期被動使用“新生食管”相關(guān)聯(lián)。食管為適應(yīng)進食蠕動需求，可隨吞咽運動加大部分結(jié)構(gòu)的再生與重建。尤其人是立位進食，重力學(xué)的作用會增加機體的自然修復(fù)機制。

4 結(jié)語

綜上所述，再生食管雖經(jīng)動物實驗獲得成功，但其發(fā)生機制尚需理化與生物工程學(xué)的進一步深入研究。應(yīng)用“轉(zhuǎn)基因工程”活化再生食管的誘導(dǎo)體以期加速其功能組織適時構(gòu)建完善。增加臨床實踐，以期進一步獲得臨床應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 Berman EF.The experimental replacement of portion of the esophagus by a plastic tube[J].Ann Surg,1952,135(3):337-343.

2 Li NX,Gao XP.Safety evaluation of artificial esophagus[J].J Clin Rehabilitative Tissue Engineering Res,2008,12(39):7719-7721.[李年秀,高雪萍.人工食管應(yīng)用中的安全性評價[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù),12(39):7719-7721.]

3 Liu Q,Liu GJ,Wang GR,et al.Experimental research of artificial esophagus[J].Chin J Pediat Surg,1983,4(2):80-82.[劉 謙,劉國津,王桂茹,等.人工食管的實驗研究[J].中華小兒外科雜志,1983,4(2):80-82.]

4 Nie YX,Chen YL,Wang SL,et al.The effects of carbon fiber artificial esophagus on cultured cells[J].J Norman Bethune University Med Sci,1986,12(4):289-291.[聶毓秀,陳玉蘭,王淑蘭,等.碳素纖維人工食管材料對體外培養(yǎng)細胞的影響[J].白求恩醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,1986,12(4):289-291.]

5 Liu Q.Three prevention strategies to conquer cancer[M].Changchun:Jilin Sci Technol Press,2012:95.[劉 謙.戰(zhàn)勝癌癥需"三防"[M].長春:吉林科學(xué)技術(shù)出版社,2012:95.]

6 Liu Q,Liu XG,Wang GR.Cancer Diagnosis、Prevention and Rehabilitation:Improvement of esophageal surgery method[M].Changchun:Jilin Sci Technol Press,2009:152.[劉 謙,劉曉光,王桂茹.腫瘤診斷防治與康復(fù):食管癌外科手術(shù)方法的改進[M].長春:吉林科學(xué)技術(shù)出版社,2009:152.]

7 Liu Q,Wang GR.Conservative treatment is a protection for cancer radical therapy and new medical model[J].J Pract Oncol,2013,27(3):285-288.[劉 謙,王桂茹.保護治療是根除癌癥衛(wèi)士和新醫(yī)學(xué)模式的探討[J].實用腫瘤學(xué)雜志,2013,27(3):285-288.]

8 Zhang JZ.Modern Pediatric Oncology[M].Second Edition.Beijing:Science Press,2009:378.[張金哲.現(xiàn)代小兒腫瘤外科學(xué)[M].第2版.北京:科學(xué)出版社,2009:378.]