馬 芹 張會(huì)來(lái) 王華慶 陳青青 劉 霞 侯 蕓

外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)對(duì)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后價(jià)值的臨床分析

馬 芹 張會(huì)來(lái) 王華慶 陳青青 劉 霞 侯 蕓

目的：探討彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者在首次診斷時(shí)外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)（absolute lymphocyte count，ALC）與其臨床特征及預(yù)后之間的關(guān)系。方法：回顧性的分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2002年2月至2008年4月收治143例初治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床特征及預(yù)后，分析不同ALC水平與患者各臨床特征之間的關(guān)系。結(jié)果：將143例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者分為高ALC（ALC≥1.0×109/L）組和低ALC（ALC＜1.0×109/L）組，低ALC組患者常伴隨B癥狀、高IPI評(píng)分、Ann Arbor分期較晚以及乳酸脫氫酶水平、β2-微球蛋白水平升高（P＜0.05）。而且高ALC組患者的緩解率比低ALC組高（P=0.003）。多因素分析顯示Ann ArborⅢ/Ⅳ期、ALC＜1.0×109/L是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后較差的獨(dú)立因素。ALC降低組常伴有Ann Arbor分期的升高。結(jié)論：ALC是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者新的獨(dú)立預(yù)后因素。

淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù) 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 預(yù)后 非霍奇金淋巴瘤

Department of Lymphoma,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Can

cer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin,Sino-US Center for Lymphoma Diagnosis and Treatment,Tianjin

300060,China

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是惡性淋巴瘤REAL和WHO分類最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）類型，約占成人NHL的30%～40%［1-2］。DLBCL具有臨床侵襲性，其治療是以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，有效率為40%～50%。近年來(lái)，隨著利妥昔單抗（抗CD20+，rituximab，美羅華）的應(yīng)用，DLBCL患者的無(wú)進(jìn)展生存（progression free survival，PFS）和總生存（overall survival，OS）有所提高，但是仍有一部分患者在接受治療后不能達(dá)到完全緩解或在緩解后復(fù)發(fā)。識(shí)別這些高?；颊撸缓髮⒅委煼桨高M(jìn)行個(gè)體化調(diào)整以期提高治愈率已成為當(dāng)前DLBCL研究的熱點(diǎn)。長(zhǎng)期以來(lái)，患者的年齡、分期、結(jié)外累及部位的數(shù)目、血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平等成為區(qū)分侵襲性淋巴瘤危險(xiǎn)度的因素。但近年來(lái)，國(guó)外有些研究表明初次確診時(shí)外周血ALC是DLBCL患者的獨(dú)立預(yù)后因素［3-6］。本研究通過(guò)回顧性分析本院收治的143例初治DLBCL患者的臨床資料，探討其確診時(shí)外周血ALC水平與患者臨床特征的關(guān)系，以及對(duì)DLBCL預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集本院2002年2月至2008年4月收治的DLBCL初治患者共143例。納入標(biāo)準(zhǔn)：活檢淋巴結(jié)或手術(shù)病理組織均經(jīng)病理形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)方法確診；均為初治患者，未繼發(fā)第二腫瘤；無(wú)嚴(yán)重的心肺肝腎功能異常；臨床資料齊全且獲得隨訪。

臨床資料包括患者的年齡、Ann Arbor分期、ECOG PS（Eastern Cooperative Oncology Group performance status）、IPI評(píng)分、B癥狀、血紅蛋白濃度、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood count，WBC）、血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）、ALC、LDH、血清β2-微球蛋白（β 2-microglobulin，β2-MG）水平、血清白蛋白水平、血清球蛋白水平。以初次診斷時(shí)ALC=1.0×109/L為分界點(diǎn)，將患者分為ALC≥1.0×109/L組（高ALC組，ALC在正常范圍內(nèi)或略高于正常值，不包括DLBCL白血病期患者）和ALC＜1.0×109/L組（低ALC組），然后對(duì)兩組患者的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.2 療效評(píng)價(jià)

療效評(píng)價(jià)采用UICC實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，即分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）和進(jìn)展（progression disease，PD）。

隨訪截止日期為2013年7月，中位隨訪時(shí)間為46個(gè)月。總生存時(shí)間的計(jì)算為疾病確診時(shí)間至死亡或末次隨訪的時(shí)間間隔。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。預(yù)后因素的單因素分析采用Kaplan-Meier法，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析。將單因素分析顯示與預(yù)后相關(guān)的因素再納入多因素分析中。高ALC組和低ALC組患者的臨床特征及治療效果之間的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

143例DLBCL患者入組，其中男性78例，女性65例；患者年齡為9～85歲，中位發(fā)病年齡為60歲，＞60歲者69例（48.3%）；ECOG PS≥2分者3例（2.1%）；Ann ArborⅢ/Ⅳ期者62例（43.4%）；IPI評(píng)分低危組（年齡＞60歲者IPI評(píng)分為0～1分，年齡≤60歲者IPI評(píng)分為0分）49例（34.3%），中高危組（年齡＞60歲者IPI評(píng)分為≥2分，年齡≤60歲者IPI評(píng)分為≥1分）94例（65.7%）；30例患者有B癥狀（21%）；LDH水平升高（＞245 U/L）者75例（52.4%）；β2-MG升高（＞2.6U/L）者33例（23.1%）；球蛋白水平降低（＜27g/L）者50例（35%）；白蛋白水平降低（＜35g/L）者10例（7%）；白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（＜4.0×109/L）8例（5.6%）；血紅蛋白濃度降低（＜110 g/L）者27例（18.9%）；淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)減少（＜1.0×109/L）者59例（41.3%）；血小板減少者（＜100×109/L）1例（0.7%）。

143例DLBCL患者中，高ALC組84例，低ALC組59例，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示：B癥狀、IPI中高危組、Ann ArborⅢ/Ⅳ以及LDH水平、β2-MG水平較高在低ALC組患者中更常見(jiàn)（均P＜0.05，表1）。

2.2 治療模式與療效

治療模式主要為單純化療（n=92）、手術(shù)加化療（n=3）、化療聯(lián)合放療（n=25）和未治療（n=23）四種模式?；煼桨钢饕獮镃HOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）類方案、R（美羅華）CHOP類方案、E（依托泊苷）CHOP、DICE（地塞米松、異環(huán)磷酰胺、順鉑、依托泊苷）。接受化療者均按NCCN指南以標(biāo)準(zhǔn)劑量化療6～8個(gè)療程。放療部位主要為局部受累區(qū)域。120例患者（23例未治療者未評(píng)價(jià)療效）獲得療效評(píng)價(jià)，治療模式與患者療效評(píng)價(jià)之間無(wú)關(guān)（P＞0.05，表2）。在這120例患者中，55例療效達(dá)CR，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示高ALC組的患者療效較好（χ2=11.975，P=0.007，表3），且CR率較低ALC組高（31.2%vs.11.7%；χ2= 9.211，P=0.003）。

2.3 生存情況和預(yù)后因素分析

截止到隨訪日期，143例患者均獲得隨訪，其中尚生存者61例，死亡82例。死亡原因均為腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展（n=70）、放化療的不良反應(yīng)（n=3）和其他原因（n=9）。5年OS和PFS分別為44.8%和28%。

單因素分析顯示：ECOG PS≥2分、IPI中高危組、Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期、LDH較高、β2-MG升高、白蛋白降低、ALC＜1.0×109/L與預(yù)后差有關(guān)，將這些因素再納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析發(fā)現(xiàn)，Ann ArborⅢ/Ⅳ期、ALC＜1.0×109/L是DLBCL的獨(dú)立預(yù)后因素（圖1、2）。

3 討論

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤在形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)和臨床表現(xiàn)均具有特異性，是一類異質(zhì)性疾病，所以DLBCL患者對(duì)治療的反應(yīng)和疾病的預(yù)后存在明顯差異?，F(xiàn)已有大量研究來(lái)探討DLBCL預(yù)后因素。1993年關(guān)于非霍奇金淋巴瘤患者的一項(xiàng)大型研究通過(guò)總結(jié)2 000多例患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)IPI評(píng)分是非霍奇金淋巴瘤患者的獨(dú)立預(yù)后因素［7］，IPI評(píng)分包括年齡（＞60歲）、分期（Ⅲ/Ⅳ期）、結(jié)外病灶累及數(shù)目（＞1個(gè)）、ECOG PS（≥2分）和血清LDH水平（高于正常）。國(guó)內(nèi)外有多個(gè)研究表明IPI評(píng)分對(duì)DLBCL患者的預(yù)后及復(fù)發(fā)有重要預(yù)測(cè)作用［8］。在本研究的143例患者中，多因素分析發(fā)現(xiàn)IPI評(píng)分對(duì)DLBCL患者的預(yù)后有重要意義，而其中的Ann Arbor分期是其獨(dú)立預(yù)后因素。

近些年來(lái)淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)ALC與腫瘤之間的關(guān)系成為研究的熱點(diǎn)，大量研究發(fā)現(xiàn)ALC與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。Ray-Coquard等［9］認(rèn)為治療前外周血ALC與轉(zhuǎn)移性乳腺癌和侵襲性肉瘤的預(yù)后有關(guān)。有研究表明ALC與血液腫瘤如急性白血病、骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后存在密切關(guān)系，而且ALC減少已被列入霍奇金淋巴瘤國(guó)際預(yù)后評(píng)分（IPS）中，成為霍奇金淋巴瘤不良預(yù)后因素之一。有研究表明ALC與濾泡淋巴瘤和DLBCL患者的預(yù)后及對(duì)化療的反應(yīng)都有一定的關(guān)系［10-11］。Huang等［12］的研究發(fā)現(xiàn)治療前血清中ALC＜1.0×109/L組的鼻腔NK/L細(xì)胞淋巴瘤患者的預(yù)后較差。但是關(guān)于ALC與DLBCL關(guān)系的研究，國(guó)內(nèi)仍然少見(jiàn)［13］。所以本研究就ALC與DLBCL各臨床特征及血液學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)系進(jìn)行了探討。結(jié)果顯示ALC是DLBCL患者的獨(dú)立預(yù)后因素，低ALC組患者常伴有B癥狀、IPI≥2分、Ann Arbor分期較晚（Ⅲ/Ⅳ期）、LDH水平升高、β2-MG水平高于正常，而且療效差（χ2=9.211，P=0.003）、預(yù)后不佳（χ2=11.975，P=0.007）。

腫瘤是由機(jī)體自身細(xì)胞在各種致癌因素作用下發(fā)生惡變轉(zhuǎn)化而成，正常的免疫功能會(huì)抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。相反，如果免疫功能低下，會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移。所以近年來(lái)，關(guān)于淋巴細(xì)胞亞群（B細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞）與淋巴瘤之間的研究也越來(lái)越多，Palmer等［14］研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于延遲治療的初治慢性淋巴細(xì)胞白血病患者，外周血T細(xì)胞和NK細(xì)胞與惡性單克隆性B細(xì)胞的比值增高，說(shuō)明宿主免疫對(duì)抑制腫瘤方面發(fā)揮作用。在抗腫瘤免疫中，淋巴細(xì)胞具有重要作用。Gisselbrecht等［15］通過(guò)研究進(jìn)行自體移植的DLBCL患者，發(fā)現(xiàn)低ALC組患者的預(yù)后較差。Porrata等［3］發(fā)現(xiàn)DLBCL患者進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植后ALC早期恢復(fù)的患者療效較好，猜測(cè)免疫功能在對(duì)抗腫瘤發(fā)生、發(fā)展方面發(fā)揮了重要作用，因而推測(cè)ALC的檢測(cè)對(duì)判斷腫瘤的預(yù)后有重要意義。

本研究顯示ALC是DLBCL患者的獨(dú)立預(yù)后因素，低ALC組患者一般會(huì)出現(xiàn)貧血，具有多種不良預(yù)后因素如IPI評(píng)分高、B癥狀、分期較晚、LDH及β 2-MG水平升高等，而且治療效果及預(yù)后均較差。但本研究屬于小樣本的回顧性研究，所以關(guān)于ALC與DLBCL之間的關(guān)系尚需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

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（2014-02-18收稿）

（2014-03-31修回）

（本文編輯：鄭莉）

Prognostic significance of absolute lymphocyte count in the diagnosis of diffuse large B-cell lymphoma

Qin MA,Huilai ZHANG,Huaqing WANG,Qingqing CHEN,Xia LIU,Yun HOU
Correspondence to:Huilai ZHANG;E-mail:zhlwgq@126.com

Objective:We investigated the clinical significance and prognostic value of peripheral blood absolute lymphocyte count(ALC)in the diagnosis of diffuse large B-cell lymphoma.Methods:The medical records of 143 patients with diffuse large B-cell lymphoma were reviewed.These patients were diagnosed and underwent surgery in Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,China,between February 2002 and April 2008.The correlation between different ALC levels and clinical features was statistically analyzed.Results:Patients with low ALC(＜1.0×109/L)at diagnosis showed B symptoms,an international prognostic index score of≥2,advanced clinical stage(Ann Arbor III/IV),high lactate dehydrogenase level,and high β2-microglobulin level(P＜0.05).Patients with high ALC(≥1.0×109/L)responded well to treatment(P=0.003).In multivariate analysis,Ann Arbor stage and ALC level were independent prognostic factors of patients with diffuse large B-cell lymphoma.Patients with low ALC often exhibited advanced clinical stage(Ann ArborⅢ/Ⅳ).Conclusions:ALC level obtained at diagnosis is a novel,powerful prognostic factor of diffuse large B-cell lymphoma.

absolute lymphocyte count,diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL),prognosis,non-Hodgkin lymphoma(NHL)

10.3969/j.issn.1000-8179.

馬芹 碩士研究生。研究方向?yàn)閻盒粤馨土龅脑\療及生物與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中美淋巴血液腫瘤診治中心（天津市300060）

*本文課題受天津市“抗癌重大專項(xiàng)攻關(guān)計(jì)劃”項(xiàng)目（編號(hào)：12ZCDZSY17800）資助

張會(huì)來(lái) zhlwgq@126.com

E-mail：mqfirst@126.com