屈永平 姚鴻超 趙春源 綜述 王 鑫 審校

白細(xì)胞介素22在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

屈永平 姚鴻超 趙春源 綜述 王 鑫 審校

白細(xì)胞介素22（IL-22）是白細(xì)胞介素10家族中的一員，與IL-10具有相似的結(jié)構(gòu)和免疫作用，主要由Th22、Th1、Th17細(xì)胞、固有淋巴細(xì)胞（ILCs）、γδT細(xì)胞和NKT細(xì)胞分泌。IL-22在自身免疫性疾病、惡性腫瘤和感染性疾病中發(fā)揮重要作用。有關(guān)IL-22細(xì)胞因子在各種惡性腫瘤中的作用機(jī)制，仍是目前研究的熱點(diǎn)。研究IL-22在惡性腫瘤中的表達(dá)及作用機(jī)制，為惡性腫瘤的治療和預(yù)防提供了新的思路。本文從IL-22的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其在惡性腫瘤中的作用進(jìn)行綜述。

IL-22 腫瘤 細(xì)胞因子 治療

惡性腫瘤（malignant tumor）是一個(gè)公共衛(wèi)生問(wèn)題，現(xiàn)在各種癌癥的發(fā)病率越來(lái)越高，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康，據(jù)統(tǒng)計(jì)在美國(guó)每4人死亡中就有1人是因癌癥而死亡［1］，但目前許多癌癥的發(fā)病機(jī)制仍然尚不明確。細(xì)胞因子IL-22在自身免疫性疾病、惡性腫瘤和感染性疾病中發(fā)揮著重要作用，對(duì)于IL-22在各種惡性腫瘤的研究成為探討各種惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制的熱點(diǎn)，本文就IL-22在惡性腫瘤中的作用進(jìn)行綜述。

1 IL-22概述

1.1 IL-22的起源、分子結(jié)構(gòu)

Interleukin-22（IL-22）最初由Dumoutier等［2］采用IL-9刺激小鼠T淋巴細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)的一種新型細(xì)胞因子，編碼一種α螺旋狀的蛋白質(zhì)，由于其主要結(jié)構(gòu)與IL-10極其相似具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，將其命名為IL-10相關(guān)的T細(xì)胞衍生誘導(dǎo)因子（IL-10 related T cell derived inducible factor，IL-TIF）。隨后，Xie等［3］在人外周血單核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了同樣與IL-10有顯著相似性的細(xì)胞因子，由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，將其命名為IL-22。因此，IL-22被歸為IL-10細(xì)胞因子家族中，主要由Th22、Th1、Th17細(xì)胞、固有淋巴細(xì)胞（ILCs）、γδT細(xì)胞和NKT細(xì)胞表達(dá)［4-5］。IL-22基因位于染色體12q15，與IL-10之間的氨基酸序列有22%的同源性［2］，長(zhǎng)約6 Kb。

1.2 IL-22受體、結(jié)合蛋白及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

IL-22受體（IL-22R）復(fù)合物是由細(xì)胞因子受體家族（CRF）2-4（也稱(chēng)為IL-10R2）和CRF2-9（也稱(chēng)為IL-22R1）兩條鏈組成的異源二聚體跨膜受體，屬于II型細(xì)胞因子受體家族，每個(gè)受體均能夠結(jié)合IL-22［3，6］。IL-22首先結(jié)合到IL-22R1，然后IL-10R2結(jié)合到IL-22/IL-22R1復(fù)合物上［5］。IL-22R1主要在皮膚、小腸、肝臟、結(jié)腸、肺臟、腎臟和胰腺中表達(dá)，而IL-10R2普遍表達(dá)于各種細(xì)胞［5，7］。

Dumoutier等［6］發(fā)現(xiàn)一種與II類(lèi)細(xì)胞因子受體相關(guān)基因可編碼一種可溶性拮抗IL-22的蛋白。由于其具有結(jié)合IL-22的能力，將其命名為IL-22結(jié)合蛋白（IL-22 binding protein，IL-22BP）。該蛋白基因位于染色體6q24，與IFNGR1（IFN-γ receptor subunit 1）基因相近。IL-22BP能結(jié)合IL-22并阻斷IL-22的生物學(xué)活性，是IL-22的拮抗劑。最近，Martin等［7］發(fā)現(xiàn)IL-22BP在人幼單核細(xì)胞衍生的樹(shù)突狀細(xì)胞中受維甲酸的誘導(dǎo)而高表達(dá)，而在成熟的單核細(xì)胞中低表達(dá)；IL-22BP在小鼠的脾臟、腸系膜、腋下和頸部淋巴結(jié)次級(jí)淋巴器官中高表達(dá)，而在胸腺和其他上皮組織，如腸道、肺臟、皮膚和睪丸上皮組織中低表達(dá)。

IL-22表達(dá)可通過(guò)多種轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行調(diào)節(jié)，如芳香烴受體（AhR）、RORγt和STAT3，主要是通過(guò)JAK/ STAT活化通路作用于靶細(xì)胞，誘導(dǎo)STAT1、STAT3和STAT5磷酸化。IL-22還誘導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑的活化，如Erk1/2、JNK和p38磷酸化［5］。

2 IL-22在不同惡性腫瘤中的作用

腫瘤與炎癥之間存在密切的聯(lián)系，腫瘤微環(huán)境中的炎性細(xì)胞因子在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有重要的臨床意義。IL-22作為一個(gè)最新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，在結(jié)腸癌、肝癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌、皮膚惡性腫瘤等腫瘤組織中發(fā)揮著重要作用。

2.1 IL-22與結(jié)腸癌

結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展是個(gè)受多因素調(diào)控的復(fù)雜過(guò)程。2010年Thompson等［8］研究報(bào)道，IL-22 rs1179251基因多態(tài)性與患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。最近國(guó)內(nèi)學(xué)者［9］研究發(fā)現(xiàn)IL-22及其相關(guān)蛋白IL-22RA1在結(jié)腸癌和潰瘍性結(jié)腸炎中高表達(dá)，而且IL-22的表達(dá)高低與腫瘤體積大小呈正相關(guān)。并在腫瘤組織中檢測(cè)到STAT3磷酸化，表明IL-22在結(jié)腸癌和潰瘍性結(jié)腸炎中通過(guò)STAT3的活化抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡并促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-22及其相關(guān)蛋白與潰瘍性結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，而且IL-22/STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可能與潰瘍性結(jié)腸炎誘導(dǎo)的結(jié)腸癌的致癌作用有關(guān)［10］。目前，在研究小鼠模型中發(fā)現(xiàn)ILCs通過(guò)產(chǎn)生IL-22在結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用，表明了IL-22可以作為結(jié)腸癌的一個(gè)新的分子治療靶點(diǎn)［11］。

2.2 IL-22與肝癌

Jiang等［12］采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)到肝癌患者血清中IL-22高表達(dá)，而且IL-22在Ⅲ～Ⅳ期患者中的表達(dá)顯著高于Ⅰ～Ⅱ期的患者，表明IL-22與腫瘤的生長(zhǎng)和惡性程度相關(guān)聯(lián)；IL-22BP在肝細(xì)胞癌和癌旁肝硬化組織中亦高表達(dá)。該研究中免疫組織化學(xué)法檢測(cè)到人肝癌組織和癌旁肝硬化組織中STAT3磷酸化，發(fā)現(xiàn)IL-22在肝臟中通過(guò)活化致癌轉(zhuǎn)錄因子STAT3導(dǎo)致腫瘤的生長(zhǎng)，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。最近，Kim等［13］發(fā)現(xiàn)IL-22在肝癌經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈內(nèi)化療栓塞（TACE）治療早期階段的肝損傷中有保肝作用。因此，IL-22在肝癌中可能發(fā)揮保護(hù)肝臟和促進(jìn)肝癌的雙重作用。

2.3 IL-22與肺癌

肺癌是呼吸系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，絕大多數(shù)肺癌為非小細(xì)胞肺癌。最近Kobold等［14］發(fā)現(xiàn)IL-22在大、小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)并增加肺癌細(xì)胞的耐藥性，采用Western blot和RT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)85%肺癌細(xì)胞株陽(yáng)性表達(dá)IL-22R1，IL-22通過(guò)誘導(dǎo)STAT3磷酸化促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖。

2.4 IL-22與胰腺癌

胰腺癌是惡性程度極高的消化道腫瘤，2012年Curd等［15］使用EISA法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)IL-22在人胰腺癌HPAFII細(xì)胞中迅速激活STAT3磷酸化、誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和抗凋亡因子（Bcl-xL）以及免疫抑制細(xì)胞因子（IL-10和TGF-β1）的生成，表明IL-22在人胰腺癌細(xì)胞中具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用，無(wú)抗腫瘤的免疫作用。

2.5 IL-22與胃癌

胃癌（GC）是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一。Liu等［16］對(duì)32例胃癌患者和19例健康志愿者的外周血單核細(xì)胞進(jìn)行了流式細(xì)胞儀檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生IL-22的CD4+T細(xì)胞和Th22細(xì)胞在胃癌組較健康組高表達(dá)，而且外周血中Th22細(xì)胞與IL-22濃度呈正相關(guān)，IL-22在Ⅲ～Ⅳ期的胃癌患者中的表達(dá)顯著高于Ⅰ～Ⅱ期的患者，表明IL-22與胃癌的進(jìn)展密切相關(guān)。Zhuang等［17］發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生IL-22的CD4+T細(xì)胞在胃癌組織中表達(dá)顯著高于癌旁和正常組織，而且在胃癌-淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的腫瘤內(nèi)產(chǎn)生IL-22的CD4+T細(xì)胞和Th22細(xì)胞百分比均較高。該研究比較還發(fā)現(xiàn)這兩種細(xì)胞低表達(dá)組的患者21個(gè)月的生存率明顯高于高表達(dá)組，表明其能降低胃癌患者的總生存率。

2.6 IL-22與口腔鱗狀細(xì)胞癌

日本學(xué)者Naher等［18］采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)IL-22R在口腔鱗狀細(xì)胞癌和頸部轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中高表達(dá)。該研究采用免疫印跡技術(shù)發(fā)現(xiàn)IL-22在口腔鱗狀細(xì)胞癌MISK81-5細(xì)胞中誘導(dǎo)STAT3暫時(shí)磷酸化，IL-22能上調(diào)抗凋亡和促有絲分裂基因，如Bcl-xL、生存素、c-Myc和SOCS3表達(dá)和激活ERK1/2和p38 MAPK通路，影響口腔鱗癌細(xì)胞的增殖。IL-22作為角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的誘導(dǎo)劑，在體外也能促進(jìn)鱗狀細(xì)胞癌的增殖［19］。IL-22在口腔鱗狀細(xì)胞癌中還上調(diào)鱗狀細(xì)胞癌的一種標(biāo)志物SERPINB3/4基因的表達(dá)［18］。這些表明，IL-22在口腔鱗狀細(xì)胞癌的生長(zhǎng)、細(xì)胞分化和進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。

2.7 IL-22與皮膚惡性腫瘤

Zhang等［19］發(fā)現(xiàn)Il-22在皮膚鱗狀細(xì)胞及癌旁組織中高表達(dá)，能促進(jìn)人皮膚鱗狀細(xì)胞癌的增殖。Miyagaki等［20］研究發(fā)現(xiàn)在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）患者的皮損中IL-22高表達(dá)和STAT3磷酸化，而且在CTCL患者血清中IL-22的表達(dá)水平與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。因此，深入研究IL-22在皮膚惡性腫瘤中的作用機(jī)制，可能為皮膚惡性腫瘤的基因治療提供新的方向。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，IL-22在人類(lèi)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、增殖、凋亡以及侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。IL-22在腫瘤微環(huán)境中的作用與腫瘤組織來(lái)源、類(lèi)型和表達(dá)環(huán)境有關(guān)。目前，IL-22在惡性腫瘤中的作用還缺乏足夠的臨床研究，從而限制了其臨床應(yīng)用?？傊?，通過(guò)深入研究IL-22的生物學(xué)特性及其在惡性腫瘤中的作用及機(jī)制，IL-22作為單一基因治療或聯(lián)合其他療法有望成為今后治療惡性腫瘤的一種新方法，為惡性腫瘤的治療和預(yù)防提供一個(gè)新的思路。

1 Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2013[J].CA Cancer J Clin,2013,63(1)：11-30.

2 Dumoutier L,Louahed J,Renauld JC.Cloning and characterization of IL-10-related T cell-derived inducible factor(IL-TIF),a novel cytokine structurally related to IL-10 and inducible by IL-9 [J].J Immunol,2000,164(4)：1814-1819.

3 Xie MH,Aggarwal S,Ho WH,et al.Interleukin(IL)-22,a novel human cytokine that signals through the interferon receptor-related proteins CRF2-4 and IL-22R[J].J Biol Chem,2000,275(40)：31335-31339.

4 Kumar P,Rajasekaran K,Palmer JM,et al.IL-22：An evolutionary missing-link authenticating the role of the immune system in tissue regeneration[J].J Cancer,2013,4(1)：57-65.

5 Sonnenberg GF,Fouser LA,Artis D.Functional biology of the IL-22-IL-22R pathway in regulating immunity and inflammation at barrier surfaces[J].Adv Immunol,2010,107：1-29.

6 Dumoutier L,Lejeune D,Colau D,et al.Cloning and characterization of IL-22 binding protein,a natural antagonist of IL-10-related T cell-derived inducible factor/IL-22[J].J Immunol,2001,166 (12)：7090-7095.

7 Martin JC,Bériou G,Heslan M,et al.Interleukin-22 binding protein(IL-22BP)is constitutively expressed by a subset of conventional dendritic cells and is strongly induced by retinoic acid[J].Mucosal Immunol,2014,7(1)：101-113.

8 Thompson CL,Plummer SJ,Tucker TC,et al.Interleukin-22 genetic polymorphisms and risk of colon cancer[J].Cancer Causes Control,2010,21(8)：1165-1170.

9 Jiang R,Wang H,Deng L,et al.IL-22 is related to development of human colon cancer by activation of STAT3[J].BMC Cancer,2013, 13：59.

10 Yu LZ,Wang HY,Yang SP,et al.Expression of interleukin-22/ STAT3 signaling pathway in ulcerative colitis and related carcinogenesis[J].World J Gastroenterol,2013,19(17)：2638-2649.

11 Kirchberger S,Royston DJ,Boulard O,et al.Innate lymphoid cells sustain colon cancer through production of interleukin-22 in a mouse model[J].J Exp Med,2013,210(5)：917-931.

12 Jiang R,Tan Z,Deng L,et al.Interleukin-22 promotes human hepatocellular carcinoma by activation of STAT3[J].Hepatology,2011, 54(3)：900-909.

13 Kim MJ,Jang JW,Oh BS,et al.Change in inflammatory cytokine profiles after transarterial chemotherapy in patients with hepatocellular carcinoma[J].Cytokine,2013,64(2)：516-522.

14 Kobold S,V?lk S,Clauditz T,et al.Interleukin-22 is frequently expressed in small-and large-cell lung cancer and promotes growth in chemotherapy-resistant cancer cells[J].J Thorac Oncol,2013,8 (8)：1032-1042.

15 Curd LM,Favors SE,Gregg RK,et al.Pro-tumour activity of interleukin-22 in HPAFII human pancreatic cancer cells[J].Clin Exp Immunol,2012,168(2)：192-199.

16 Liu T,Peng L,Yu P,et al.Increased circulating Th22 and Th17 cells are associated with tumor progression and patient survival in human gastric cancer[J].J Clin Immunol,2012,32(6)：1332-1339.

17 Zhuang Y,Peng LS,Zhao YL,et al.Increased intratumoral IL-22-producing CD4(+)T cells and Th22 cells correlate with gastric cancer progression and predict poor patient survival[J].Cancer Immunol Immunother,2012,61(11)：1965-1975.

18 Naher L,Kiyoshima T,Kobayashi I,et al.STAT3 signal transduction through interleukin-22 in oral squamous cell carcinoma[J].Int J Oncol,2012,41(5)：1577-1586.

19 Zhang S,Fujita H,Mitsui H,et al.Increased Tc22 and Treg/CD8 ratio contribute to aggressive growth of transplant associated squamous cell carcinoma[J].PLoS One,2013,8(5)：e62154.

20 Miyagaki T,Sugaya M,Suga H,et al.IL-22,but not IL-17,dominant environment in cutaneous T-cell lymphoma[J].Clin Cancer Res,2011,17(24)：7529-7538.

（2013-11-29收稿）

（2014-04-08修回）

（本文編輯：張刡）

Research progress in interleukin-22 treatment of malignant tumors

Yongping QU,Hongchao YAO,Chunyuan ZHAO,Xin WANG
Correspondence to:Xin WANG;E-mail address:harbinwangxin@163.com

Department of Otorhinolaryngology and Head and Neck Surgery,The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,

Harbin 150086,China

Interleukin-22(IL-22)is a member of the IL-10 family,which exhibits a similar structure and immune function with IL-10.IL-22 is mainly secreted by Th22,Th1,and Th17 cells,innate lymphoid cells(ILCs),and γδT and NKT cells.IL-22 is mainly involved in autoimmune diseases,malignant tumors,and infective diseases.As such,studies have focused on the function of IL-22 cytokine in the pathogenesis of various malignant tumors.Studies revealing the expression and pathogenesis of IL-22 in malignant tumors possibly provide a new method to treat and prevent malignant tumors.In our study,the discovery,structural characteristics,and functions of IL-22 in malignant tumors are reviewed.

interleukin-22,tumor,cytokine,treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.20132026

屈永平 碩士研究生。研究方向?yàn)楹戆┑幕A(chǔ)研究。

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（哈爾濱市150086）

王鑫 harbinwangxin@163.com

E-mail：yongping_s@163.com