高 佳 劉彥慧 閻 玲 陳小岑 綜述 趙路軍 審校

·綜 述·

腦轉(zhuǎn)移瘤瘤周水腫相關(guān)分子生物學(xué)因素研究進(jìn)展*

高 佳①劉彥慧①閻 玲②陳小岑③綜述 趙路軍③審校

腦轉(zhuǎn)移瘤瘤周水腫指腦轉(zhuǎn)移腫瘤周?chē)X實(shí)質(zhì)內(nèi)水分的異常增多，是影響患者生活質(zhì)量和治療療效的關(guān)鍵因素之一，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，影響因素眾多?？赡芘c血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體、水通道蛋白-4、金屬基質(zhì)蛋白酶-9、白細(xì)胞介素-6、乏氧誘導(dǎo)因子及其他分子生物學(xué)因素有關(guān)，上述分子生物學(xué)因素的深入研究可以為瘤周水腫的防治、監(jiān)測(cè)、治療及預(yù)后提供依據(jù)。瘤周水腫的治療除傳統(tǒng)的脫水治療外，相關(guān)分子生物學(xué)因素的運(yùn)用可以為其提供新的途徑和方向，其中水通道蛋白-4激動(dòng)劑或拮抗劑，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體拮抗劑已逐步在臨床中得到初步應(yīng)用。本文就腦轉(zhuǎn)移瘤瘤周水腫相關(guān)分子生物學(xué)因素進(jìn)行綜述。

腦轉(zhuǎn)移瘤 瘤周水腫 分子生物學(xué) 研究進(jìn)展

1Department of Nursing,Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193;2Department of Nursing,3Depart

ment of Radiation Oncology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Can

cer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin,Tianjin 300060,China

This work was supported by a grant from the Tianjin Key Problem-Tackling Project for Cancer Therapy(No.12ZCDZSY15900)

腦部是惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高發(fā)部位，約25%的腫瘤患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，成人顱內(nèi)腫瘤中約40%為轉(zhuǎn)移瘤。腦轉(zhuǎn)移瘤極大降低了患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間，究其原因除了惡性腫瘤細(xì)胞本身的不斷增殖和侵襲性生長(zhǎng)外，其伴隨的瘤周水腫（peritumoral brain edema，PTBE）也是影響患者生存質(zhì)量和療效的關(guān)鍵因素［1］。目前PTBE的治療仍局限在激素和脫水治療上，針對(duì)性地治療尚無(wú)相對(duì)完善的方案［2-4］。因此，探究PTBE的發(fā)生機(jī)制及分子生物學(xué)影響因素，可以為早期腦轉(zhuǎn)移瘤PTBE的篩查和預(yù)測(cè)提供理論依據(jù)，為臨床制定針對(duì)性治療方案提供客觀證據(jù)，以有效改善患者預(yù)后、提高生命質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期。目前腦轉(zhuǎn)移瘤PTBE影響因素的相關(guān)研究并不成熟，且其發(fā)生機(jī)制尚不明確。但近幾年來(lái)，有關(guān)PTBE的研究不斷得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，臨床因素以及生物學(xué)分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP-4）、金屬基質(zhì)蛋白-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）等參與PTBE形成的觀點(diǎn)逐步得到諸多學(xué)者的證實(shí)。現(xiàn)就PTBE相關(guān)分子生物學(xué)因素進(jìn)行綜述，為后續(xù)臨床研究工作提供理論依據(jù)。

1 腦轉(zhuǎn)移瘤PTBE的臨床表現(xiàn)

腦轉(zhuǎn)移瘤PTBE是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤所伴發(fā)的腫瘤周?chē)窠?jīng)組織內(nèi)水含量增多，其臨床表現(xiàn)是在腦轉(zhuǎn)移病灶癥狀的基礎(chǔ)上繼發(fā)產(chǎn)生的。輕微的瘤周水腫一般不會(huì)加重腦轉(zhuǎn)移病灶的占位效應(yīng)，程度較重者則會(huì)進(jìn)一步惡化腦轉(zhuǎn)移病灶的臨床癥狀，逐步出現(xiàn)顱壓增高及神經(jīng)功能損害?；颊咭灶^暈頭痛癥狀首發(fā)，逐漸發(fā)展為視神經(jīng)乳頭水腫、嘔吐、焦躁、嗜睡等癥狀，隨后進(jìn)展為癲癇、肢體功能受限、癱瘓等癥狀，若水腫波及額葉、顳葉，也有可能產(chǎn)生一定的精神癥狀［5］，更甚者會(huì)波及語(yǔ)言運(yùn)動(dòng)中樞引起失語(yǔ)。同時(shí)，PTBE的發(fā)生為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)創(chuàng)造了良好條件，進(jìn)一步促進(jìn)其沿水腫區(qū)域的浸潤(rùn)生長(zhǎng)，降低了全切除腦轉(zhuǎn)移病灶手術(shù)的成功率，增加了術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［6］。因此，腦轉(zhuǎn)移瘤PTBE的臨床表現(xiàn)需要綜合考慮腦轉(zhuǎn)移病灶臨床特征及PTBE程度。

2 腦轉(zhuǎn)移瘤瘤周水腫的分子生物學(xué)因素

2.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及受體

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是一種內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原和血管通透性誘導(dǎo)因子，一方面能夠與實(shí)體瘤VEGF受體KDR（kinase insert domain-containing receptor）結(jié)合，刺激腫瘤細(xì)胞的增殖與侵襲。另一方面能夠以旁分泌的方式特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，與其受體結(jié)合，引發(fā)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)新生血管的生成，破壞血腦屏障的正常生物功能，增加水、電解質(zhì)、血漿蛋白等物質(zhì)的滲出，形成水腫。同時(shí)，腫瘤瘤體水腫能夠分離瘤組織，減輕局部宿主結(jié)構(gòu)的抵抗，促進(jìn)腫瘤的惡性生長(zhǎng)和PTBE的進(jìn)一步蔓延。VEGF通過(guò)與其受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［7］。在腦膜瘤［8］、膠質(zhì)瘤［9］中，VEGF和VEGF受體的表達(dá)研究已得到驗(yàn)證。Nassehi等［10］運(yùn)用ELISA、RT-PCR等免疫組織化學(xué)的方法驗(yàn)證了腦膜瘤瘤周水腫程度、組織學(xué)分級(jí)與VEGF-A、VEGFR-2的表達(dá)程度呈正相關(guān)，且證實(shí)VEGF-A高表達(dá)的腦膜瘤中存在相關(guān)mRNA的上調(diào)。Yao等［11］驗(yàn)證了腦星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤中VEGF及其受體的表達(dá)隨腫瘤的惡性度的增高而增加，且VEGF的表達(dá)與腫瘤血管分布以及PTBE的發(fā)生呈正相關(guān)。

目前，VEGF及其受體參與腦轉(zhuǎn)移瘤PTBE的形成逐步得到證實(shí)。Struger等［12］通過(guò)免疫組織化學(xué)方法對(duì)22例接受腦轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)者的病理標(biāo)本進(jìn)行回顧性研究顯示，21例存在VEGF染色陽(yáng)性且伴有不同程度PTBE，僅1例黑色素瘤存在VEGF染色陰性且未發(fā)生PTBE。結(jié)果提示VEGF的表達(dá)與瘤周水腫程度呈正相關(guān)。Kusters等［13］對(duì)小鼠黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移模型的血管形成機(jī)制開(kāi)展進(jìn)一步研究顯示，腦轉(zhuǎn)移瘤組織中的新生微血管VEGF-A表達(dá)較正常腦組織內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)升高，表現(xiàn)為血管通透性增加，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析證實(shí)VEGF高表達(dá)與PTBE程度、腫瘤侵襲性呈正相關(guān)，提示腦轉(zhuǎn)移瘤組織VEGF-A的表達(dá)水平可有效預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移病灶?lèi)盒猿潭取⑶忠u性和PTBE嚴(yán)重程度。

2.2 水通道蛋白

水通道蛋白（aquaporin，AQP）是一類(lèi)負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)水分子的高度選擇性膜通道蛋白家族，其中AQP-4是腦內(nèi)含量最豐富的水通道蛋白之一，參與水和離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，主要表達(dá)在毛細(xì)血管周星形細(xì)胞足突、神經(jīng)膠質(zhì)界膜及室管膜細(xì)胞上。研究證實(shí)，AQP-4與膠質(zhì)瘤、腦膜瘤相關(guān)腦水腫的形成有關(guān)。Warth等［14］認(rèn)為AQP-4在腦星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤中表達(dá)上調(diào)和重新分布的現(xiàn)象與PTBE的形成和膠質(zhì)瘤組織學(xué)惡性程度有密切的關(guān)系。Wang等［15］運(yùn)用蛋白質(zhì)印記和雙標(biāo)記免疫熒光組織化學(xué)染色對(duì)59例幕上腦膜瘤進(jìn)行研究，證實(shí)了AQP-4參與瘤周水腫的形成，且進(jìn)一步確定AQP-4表達(dá)與VEGF表達(dá)存在較強(qiáng)的相關(guān)性。Rite等［16］研究表明，甘露醇誘導(dǎo)的高滲環(huán)境能夠增加小鼠大腦皮層AQP-4的表達(dá)，向腦內(nèi)注入VEGF能夠誘導(dǎo)AQP-4的表達(dá)。由此推測(cè)，AQP-4與VEGF在PTBE的形成中具有協(xié)同作用。

在腦轉(zhuǎn)移瘤的研究中，國(guó)內(nèi)學(xué)者劉軍等［17］對(duì)5例肺腺癌腦轉(zhuǎn)移病例經(jīng)手術(shù)切除的腫瘤組織提取總RNA，并進(jìn)一步行RT-PCR反轉(zhuǎn)錄擴(kuò)增，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AQP-4在腦轉(zhuǎn)移瘤周?chē)X組織高表達(dá)，而在轉(zhuǎn)移瘤組織內(nèi)未見(jiàn)表達(dá)。由此推測(cè)，AQP-4在腦轉(zhuǎn)移瘤周?chē)鷧^(qū)域表達(dá)上調(diào)，并以緊貼腦轉(zhuǎn)移瘤的區(qū)域?yàn)橹@可能與腦轉(zhuǎn)移瘤瘤周腦水腫的形成有關(guān)。

2.3 金屬基質(zhì)蛋白酶-9

腫瘤細(xì)胞的侵襲生長(zhǎng)能力不僅依靠于新生血管的形成，細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）對(duì)細(xì)胞的侵襲生長(zhǎng)和分化也同樣起著重要作用。ECM具有維持組織正常結(jié)構(gòu)與功能的作用，由細(xì)胞基底膜和細(xì)胞間質(zhì)成分組成。惡性腫瘤開(kāi)始侵襲性生長(zhǎng)的標(biāo)志是基底膜完整性被破壞。金屬基質(zhì)蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是一組Zn離子依賴(lài)性?xún)?nèi)肽酶，幾乎能降解ECM的所有成分。其中MMP-9即Ⅳ型膠原酶，可有效降解Ⅳ型膠原蛋白，有助于腫瘤細(xì)胞突破基底膜屏障，發(fā)生遠(yuǎn)處浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。MMP-9的表達(dá)與PTBE形成具有一定的相關(guān)性，且MMP-9能夠上調(diào)VEGF的表達(dá)。Iwado等［18］分析了60例良性腦膜瘤中MMP-9、VEGF蛋白的表達(dá)，結(jié)果顯示，MMP-9、VEGF的表達(dá)能有效預(yù)測(cè)PTBE的形成，MMP-9與VEGF兩種蛋白同時(shí)表達(dá)組較MMP-9、VEGF蛋白表達(dá)組的PTBE的程度明顯。

2.4 白細(xì)胞介素-6

白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是一種炎性細(xì)胞因子，可由多種細(xì)胞分泌，其表達(dá)不僅與炎癥反應(yīng)相關(guān)，也與水腫的產(chǎn)生有著一定聯(lián)系。Park等［19］分析了36例腦膜瘤IL-6蛋白及其mRNA的表達(dá)，其中16例發(fā)生了瘤周水腫（44%），PTBE組IL-6蛋白表達(dá)的陽(yáng)性率達(dá)75%，而非水腫組陽(yáng)性率僅為30%，PTBE組IL-6 mRNA的表達(dá)水平是非水腫組的7.72倍。由此證明，腦膜瘤PTBE的嚴(yán)重程度與IL-6的表達(dá)呈正相關(guān)。另外，有學(xué)者證實(shí)［20］IL-6能刺激VEGF及MMP-9的分泌，參與VEGF特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞及MMP-9降解細(xì)胞外基質(zhì)和腦毛細(xì)血管基底膜的過(guò)程，從而加重血腦屏障的破壞和水腫液的滲出。據(jù)此認(rèn)為IL-6與VEGF、MMP-9共同參與PTBE的形成。

2.5 乏氧誘導(dǎo)因子-1a

乏氧誘導(dǎo)因子-1a（hypoxia inducible factor-1a，HIF-1a）是生物在缺氧狀態(tài)下維持存活而表達(dá)的一種核轉(zhuǎn)錄因子。惡性腫瘤組織增生過(guò)快必然會(huì)造成局部組織嚴(yán)重缺氧和代謝紊亂，HIF-1a的羥基化被抑制從而被激活，相應(yīng)乏氧反應(yīng)基因開(kāi)始轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，對(duì)腫瘤在缺氧狀態(tài)下存活和演進(jìn)發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1a的表達(dá)與瘤周水腫的形成呈正相關(guān)。Jensen等［21］分析了263例顱內(nèi)腫瘤患者HIF-1a、CA-IX（carbonic anhydrase-IX）、Glut-1（glucose transporter-1）、VEGF的表達(dá)及PTBE的程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HIF-1a、VEGF、CA-IX和Glut-1與PTBE、腫瘤惡性程度、腫瘤大小和微血管密度呈正相關(guān)。對(duì)該人群為期75個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，患者生存時(shí)間與腫瘤惡性程度及HIF-1a表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。

VEGF是HIF-1a下游靶向基因之一。研究證實(shí)［22］，胰腺癌組織中癌細(xì)胞生長(zhǎng)速度急劇增長(zhǎng)產(chǎn)生低氧環(huán)境，胰腺癌細(xì)胞系在乏氧狀態(tài)下VEGF高表達(dá)，而HIF-1a是乏氧狀態(tài)的標(biāo)志性生物學(xué)因子。為了進(jìn)一步驗(yàn)證二者間關(guān)系，敲除HIF-1a基因或阻斷HIF-1a轉(zhuǎn)錄，胰腺癌細(xì)胞系VEGF不表達(dá)。由此表明HIF-1a作為VEGF上游的調(diào)控因子，對(duì)VEGF的表達(dá)起到關(guān)鍵性作用，共同參與PTBE的形成。

2.6 其他生物學(xué)因素

近些年，腦轉(zhuǎn)移瘤PTBE的相關(guān)分子生物學(xué)因素逐步得到關(guān)注，除了以上因子外，有關(guān)腦血管形成抑制劑-1（brain-specific angiogenesis inhibitor-1，BAI-1）、類(lèi)胰蛋白酶（tryptase）、Ki-67抗原標(biāo)記指數(shù)（Ki-67 antigen labeling index）、金屬基質(zhì)蛋白酶-2（MMP-2）等與PTBE關(guān)系的研究也見(jiàn)于文獻(xiàn)報(bào)道，但尚未得到一致結(jié)論。Wang等［9］對(duì)90例腦星形細(xì)胞瘤和11例正常腦組織進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BAI-1在正常腦組織中高表達(dá)，而在腦星形細(xì)胞瘤中，隨著PTBE程度的加重其表達(dá)受到抑制，且發(fā)現(xiàn)BAI-1的表達(dá)與VEGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）呈負(fù)相關(guān)。Reszec等［23］研究表明，腦腫瘤PTBE的發(fā)生與類(lèi)胰蛋白酶和HIF-1a的表達(dá)呈正相關(guān)。Kim等［24］對(duì)86例術(shù)后腦膜瘤的臨床資料進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)Ki-67與PTBE的形成具有相關(guān)性。

3 腦轉(zhuǎn)移PTBE的治療

目前臨床上對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤PTBE的治療仍較有限，主要以激素治療和脫水治療為主。在現(xiàn)有藥物中，糖皮質(zhì)激素仍是治療瘤周水腫的首選藥物［3］。其可有效降低顱壓，改善神經(jīng)癥狀，一般在用藥12～18 h即可得到療效，在3～4 d后效果最為顯著。Audersen等［25］利用MRI分析血瘤屏障（BTB）改變，發(fā)現(xiàn)地塞米松（0.23～0.64 mg/kg）治療7 d后，轉(zhuǎn)移瘤和腦膠質(zhì)瘤引起的PTBE得到明顯吸收（分別為57%和67%），癥狀得到顯著改善。甘露醇為臨床上常用的脫水藥物，通過(guò)滲透性脫水，減少腦組織的含水量，從而改善水腫的壓迫癥狀。但長(zhǎng)期的脫水治療會(huì)使患者出現(xiàn)低鈉血癥、血壓下降和腎損害癥狀，目前臨床通過(guò)與甘油果糖交替使用來(lái)避免其發(fā)生。

瘤周水腫分子機(jī)制和相關(guān)分子生物學(xué)因素研究的深入，為腦轉(zhuǎn)移瘤PTBE的治療開(kāi)辟了新的途徑。臨床研究證實(shí)，AQP-4抑制劑和激動(dòng)劑的應(yīng)用能夠有效抑制瘤周水腫的發(fā)展，在水腫早期應(yīng)用AQP-4抑制劑能有效抑制細(xì)胞毒性腦水腫，在水腫中后期應(yīng)用AQP-4激動(dòng)劑能有效抑制血管源性水腫。VEGF及其受體的靶向治療能有效減少腫瘤血管的形成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和減輕水腫［3］。重組人抗VEGF單克隆抗體-貝伐單抗（bevacizumab）的應(yīng)用有效減輕了腦水腫程度，并明顯降低了全腦照射治療過(guò)程中所產(chǎn)生的占位效應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)，新生血管生成拮抗藥物的應(yīng)用能減少新生血管的生成，保護(hù)血腦屏障結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，維持腫瘤血管的滲透性和間質(zhì)液的壓力正常，從而減少PTBE的發(fā)生。

4 結(jié)語(yǔ)

目前，針對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤治療及預(yù)后的研究，已從單純臨床癥狀的控制逐步深入到從分子生物學(xué)層面剖析腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。通過(guò)探究腦轉(zhuǎn)移瘤PTBE相關(guān)分子生物學(xué)因素，可以預(yù)測(cè)腦轉(zhuǎn)移瘤PTBE的形成，從而針對(duì)高危人群開(kāi)展早期的預(yù)防和治療，進(jìn)而改善其預(yù)后和提高生存質(zhì)量?，F(xiàn)階段，腦轉(zhuǎn)移瘤PTBE分子機(jī)制研究尚處于初級(jí)階段，相關(guān)生物學(xué)分子的表達(dá)多在腦膜瘤和腦膠質(zhì)瘤等顱內(nèi)腫瘤中得以驗(yàn)證，而在腦轉(zhuǎn)移瘤病灶中的表達(dá)需進(jìn)一步證實(shí)和研究。PTBE的新型治療方式，如AQP-4抑制劑、重組人抗VEGF單克隆抗體-貝伐單抗、高壓氧等的臨床效果需在腦轉(zhuǎn)移瘤PTBE中得到進(jìn)一步確定。

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（2013-12-13收稿）

（2014-02-28修回）

（本文編輯：張刡）

Research progress on peritumoral edema-related molecular biology factors of the metastasis tumor of brain

Jia GAO1,Yanhui LIU1,Ling YAN2,Xiaocen CHEN3,Lujun ZHAO3
Correspondence to:Yanhui LIU;E-mail:yh_liu888@163.com

Peritumoral edema(PTE)of the metastasis tumor of brain(MTB)refers to the abnormal increase of moisture in the surrounding cerebral parenchyma of the brain tumor.The mechanism of PTE occurrence of MTB is complicated,and the influencing factors are diverse.PTE is one of the key factors that affect patient survival and cure.Researchers from China and overseas believe that it may be related to the expression of the vascular endothelial growth factor(VEGF)or VEGF receptor,aquaporin-4(AQP-4),matrix metalloproteinase-9,interleukin-6,hypoxia inducible factor-1a,and other molecular biology factors.Studies of these molecular biological factors provide objective scientific evidence for the prevention,control,monitoring,treatment,and prognosis of PTE of metastasized brain tumor.In addition to the traditional dehydration therapy of PTE,the use of PTE-related molecular biological factors provides a new approach for the treatment.AQP-4 agonists or antagonists and VEGF receptor antagonists also have good therapeutic potentials.In this paper,the authors reviewed the PTE-related molecular biological factors of MTB.

metastasis tumor of brain,peritumoral edema,molecular biology,research progress

10.3969/j.issn.1000-8179.20132122

高佳 碩士研究生在讀。研究方向?yàn)榉伟┠X轉(zhuǎn)移瘤。

①天津中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院（天津市300193）；②天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院護(hù)理部；③天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院放療科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

*本文課題受天津市抗癌重大專(zhuān)項(xiàng)攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：12ZCDZSY15900）資助

劉彥慧 yh_liu888@163.com

E-mail：celeste1225@163.com