曹迎明 劉 淼 周 波 潘 璐 王 殊 楊德起

MSKCC和SOC模型預(yù)測中國乳腺癌患者非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的驗(yàn)證比較研究

曹迎明 劉 淼 周 波 潘 璐 王 殊 楊德起

目的：驗(yàn)證紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）模型和斯坦福大學(xué)模型（Stanford Online Calculator，SOC）預(yù)測中國前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）陽性乳腺癌患者非前哨淋巴結(jié)（non-sentinel lymph node，NSLN）轉(zhuǎn)移的能力并進(jìn)行比較。方法：收集120例SLN陽性的乳腺癌病例驗(yàn)證MSKCC和SOC模型，通過受試者工作特征曲線（Receiver Operating Characteristic Curve，ROC曲線）下面積（Area Under the Curve，AUC）、不同截?cái)嘀档念A(yù)測能力來比較兩個(gè)模型在中國乳腺癌患者中的應(yīng)用價(jià)值。結(jié)果：用MSKCC和SOC模型驗(yàn)證120例中國乳腺癌患者，AUC分別為0.688和0.734。取10%為截?cái)嘀担琈SKCC和SOC模型的假陰性率均為4.4%，陰性預(yù)測值分別為75.0%和90.0%。取90.0%為截?cái)嘀?，MSKCC和SOC模型的假陽性率分別為0.0%和6.7%，陽性預(yù)測值分別為100.0%和68.8%。結(jié)論：用MSKCC和SOC模型預(yù)測中國乳腺癌NSLN轉(zhuǎn)移，結(jié)果皆劣于原始研究，SOC模型的預(yù)測能力略優(yōu)于MSKCC模型。

乳腺癌 前哨淋巴結(jié) 非前哨淋巴結(jié) 轉(zhuǎn)移 預(yù)測

乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymphnode biopsy，SLNB）可以使SLN陰性的患者免于接受腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymphnode dissection，ALND），而對(duì)于SLN陽性的患者ALND仍是標(biāo)準(zhǔn)處理模式。但大量研究表明［1-2］，40%～70%的乳腺癌患者前哨淋巴結(jié)是唯一出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，因此如何在前哨淋巴結(jié)陽性的患者中篩選出非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移低危的患者，使其免于ALND成為近年研究的熱點(diǎn)。國外多個(gè)研究中心先后設(shè)計(jì)了以多個(gè)臨床病理因素為變量的NSLN轉(zhuǎn)移預(yù)測模型來預(yù)測NSLN轉(zhuǎn)移概率，其中以MSKCC模型［3］和SOC模型［4］最為成熟。國外已有多個(gè)研究對(duì)這兩個(gè)模型進(jìn)行過驗(yàn)證，結(jié)果存在較大差異［5-8］，而國內(nèi)這方面的研究還鮮見報(bào)道。

本研究通過使用前哨淋巴結(jié)陽性患者的臨床病理資料，對(duì)MSKCC和SOC模型進(jìn)行驗(yàn)證、比較，來評(píng)估這兩個(gè)模型在中國乳腺癌患者中的應(yīng)用價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2009年1月至2012年12月北京大學(xué)人民醫(yī)院收治的120例經(jīng)前哨淋巴結(jié)活檢證實(shí)為前哨淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者，全部患者行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，且臨床資料完整。

1.2 方法

1.2.1 SLN手術(shù) 使用藍(lán)染料法或藍(lán)染料結(jié)合熒光示蹤法定位前哨淋巴結(jié)。

1.2.2 SLN轉(zhuǎn)移診斷方法和腋窩淋巴結(jié)處理 術(shù)中病理診斷以冰凍切片法對(duì)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行檢測，如果冰凍切片檢查診斷為前哨淋巴結(jié)陽性，則同期行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。前哨淋巴結(jié)冰凍取材后的剩余組織經(jīng)4%甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，連續(xù)4 μm切片，HE染色后采用光學(xué)顯微鏡進(jìn)行觀察，并由2名病理醫(yī)師讀片，判定是否有癌轉(zhuǎn)移，如果轉(zhuǎn)移灶太小難以通過HE染色診斷，則采用免疫組織化學(xué)染色診斷。如冰凍切片檢查陰性的前哨淋巴結(jié)在此階段又發(fā)現(xiàn)有腫瘤轉(zhuǎn)移，則行二期腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。清掃的腋窩淋巴結(jié)組織經(jīng)4%甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，連續(xù)4μm切片，HE染色后采用光學(xué)顯微鏡進(jìn)行觀察，并由2名病理醫(yī)師讀片，判定其內(nèi)是否有癌轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶大小依據(jù)2009年第7版AJCC乳腺癌分級(jí)指南定義：包括孤立腫瘤細(xì)胞群（isolated tumor cells，ITC，轉(zhuǎn)移灶≤0.2 mm）、微轉(zhuǎn)移（micrometastasis，轉(zhuǎn)移灶＞0.2 mm且≤2 mm）和宏轉(zhuǎn)移（macrometastasis，轉(zhuǎn)移灶＞2 mm）。

1.2.3 MSKCC和SOC乳腺癌非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測模型 1）MSKCC：MSKCC非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測模型屬于一種在線計(jì)算工具，通過登錄MSKCC網(wǎng)（http：//nomograms.mskcc.org/Breast/BreastAdditional-NonSLN MetastasesPage.aspx），在線輸入相應(yīng)臨床病理學(xué)指標(biāo)后，即可獲得NSLN轉(zhuǎn)移的概率。該模型包括是否行冰凍切片分析、腫瘤大小、病理類型及組織學(xué)分級(jí)、陽性SLN個(gè)數(shù)、SLN轉(zhuǎn)移診斷方法、陰性SLN個(gè)數(shù)、是否有脈管癌栓、腫瘤多灶性、腫瘤ER狀態(tài)共9個(gè)臨床病理學(xué)指標(biāo)。2）SOC：SOC非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測模型也是一個(gè)在線計(jì)算工具，通過登錄SOC網(wǎng) 站（http：//www3-hrpdcc.stanford.edu/nsln-calculator/），在線輸入相應(yīng)臨床病理學(xué)指標(biāo)后，即可得到NSLN轉(zhuǎn)移的概率。SOC模型包括腫瘤大小、是否有脈管癌栓、SLN轉(zhuǎn)移灶大小共3個(gè)臨床病理學(xué)指標(biāo)。

1.2.4 數(shù)據(jù)收集 收集入組病例的臨床病理學(xué)資料，包括腫瘤大小、病理類型及組織學(xué)分級(jí)、陽性SLN個(gè)數(shù)、SLN轉(zhuǎn)移診斷方法、陰性SLN個(gè)數(shù)、是否有脈管癌栓、腫瘤多灶性、腫瘤ER狀態(tài)、SLN轉(zhuǎn)移灶大小。

1.3 驗(yàn)證MSKCC、SOC模型分析

1）通過ROC曲線下面積驗(yàn)證、比較MSKCC和SOC模型的預(yù)測能力；描繪ROC曲線，計(jì)算曲線下面積（areas under the curves，AUC），根據(jù)AUC比較這兩個(gè)模型的預(yù)測能力。2）不同截?cái)嘀礛SKCC和SOC模型預(yù)測能力的比較：為了和國外研究結(jié)果進(jìn)行橫向比較，本研究采用了10%和90%這兩個(gè)為國外多數(shù)研究［5-6］所采納的截?cái)嘀祦碓u(píng)價(jià)模型篩選低危和高?；颊叩哪芰?。具體內(nèi)容為：①篩選非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移低?；颊吣芰Φ谋容^以10%作為轉(zhuǎn)移陰性截?cái)嘀?，通過計(jì)算模型的覆蓋率、假陰性率（false negative，F(xiàn)N）、陰性預(yù)測值（negative predictive value，NPV）、特異度（specificity，SP）、總符合率，比較這兩個(gè)模型篩選非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移低危患者的能力。②篩選非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高?；颊吣芰Φ谋容^以90%作為轉(zhuǎn)移陽性截?cái)嘀?，通過計(jì)算模型的覆蓋率、假陽性率（false positive，F(xiàn)P）、陽性預(yù)測值（positive predictive value，PPV）、靈敏度（sensitivity，SE）、總符合率，比較這兩個(gè)模型篩選非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危患者的能力。③根據(jù)NSLN轉(zhuǎn)移實(shí)際概率和預(yù)測概率描繪校正曲線（calibration plot），比較這兩個(gè)模型的預(yù)測準(zhǔn)確度。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理資料

本研究收集符合入組標(biāo)準(zhǔn)的乳腺癌患者共計(jì)120例，其中NSLN（+）45例（37.5%），NSLN（-）75例（62.5%，表1）。

2.2 MSKCC模型和SOC模型的驗(yàn)證、比較

2.2.1 ROC曲線下面積 繪制受試者工作特征曲線（ROC），MSKCC模型曲線下面積（AUC）為0.688，95%置信區(qū)間0.589～0.787，SOC模型AUC為0.734，95%置信區(qū)間0.644～0.825（圖1）。

2.2.2 不同截?cái)嘀殿A(yù)測能力比較 取10%為截?cái)嘀?，MSKCC模型覆蓋8例（6.7%）患者，其中2例NSLN轉(zhuǎn)移，陰性預(yù)測值為75.0%，假陰性率為4.4%，特異度為8%，總符合率為40.8%；SOC模型覆蓋20例（16.7%）患者，其中2例NSLN轉(zhuǎn)移，陰性預(yù)測值為90.0%，假陰性率為4.4%，特異度為24%，總符合率為50.8%。

取90%為截?cái)嘀?，MSKCC模型覆蓋1例（0.8%）患者，為NSLN轉(zhuǎn)移患者，陽性預(yù)測值為100%，假陽性率為0，靈敏度為2.2%，總符合率為70.5%；SOC模型覆蓋16例（13.3%）患者，其中5例NSLN無轉(zhuǎn)移，陽性預(yù)測值為68.8%，假陽性率為6.7%，靈敏度為24.4%，總符合率為67.5%。

2.2.3 檢驗(yàn)MSKCC模型和SOC的準(zhǔn)確性及穩(wěn)定性 以NSLN轉(zhuǎn)移預(yù)測概率為橫坐標(biāo)，NSLN轉(zhuǎn)移實(shí)際概率為縱坐標(biāo)，描繪校正曲線（圖2）。癌患者，外科醫(yī)生依據(jù)臨床病理資料預(yù)測NSLN轉(zhuǎn)移的AUC為0.54，MSKCC預(yù)測結(jié)果的AUC為0.72，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［9］，因此，臨床上僅依靠醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)判斷NSLN是否有腫瘤轉(zhuǎn)移是不可靠的。NSLN轉(zhuǎn)移預(yù)測模型的出現(xiàn)為臨床醫(yī)生和患者提供了NSLN處理方式的全新思路，為臨床醫(yī)生和患者提供了客觀、量化的決策依據(jù)。

3 討論

國外有研究將外科醫(yī)生的判斷和MSKCC模型的預(yù)測進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于33例SLN陽性的乳腺

MSKCC模型是世界上第一個(gè)NSLN轉(zhuǎn)移預(yù)測模型，建立時(shí)間較早，一共納入了9個(gè)指標(biāo)，SOC模型建立時(shí)間較晚，但它僅包含3個(gè)臨床病理指標(biāo)（腫瘤大小、脈管癌栓、SLN轉(zhuǎn)移灶大?。?，臨床使用方便。國外已有多個(gè)研究中心對(duì)MSKCC和SOC模型進(jìn)行過驗(yàn)證，AUC值分別介于0.58與0.78之間［10-12］和0.61與0.74之間［13-14］。本中心驗(yàn)證MSKCC和SOC模型的AUC值分別為0.688和0.734，與國外基本相符，但低于MSKCC和SOC的原始研究（0.77和0.74）。

在本研究中，取10%為截?cái)嘀担琈SKCC模型覆蓋8例（6.7%）患者，其中2例NSLN轉(zhuǎn)移，陰性預(yù)測值為75.0%，假陰性率為4.4%，特異度為8%，總符合率為40.8%；SOC模型覆蓋20例（16.7%）患者，其中2例NSLN轉(zhuǎn)移，陰性預(yù)測值為90.0%，假陰性率為4.4%，特異度為24%，總符合率為50.8%。國外不同研究中心的驗(yàn)證結(jié)果顯示取10%為截?cái)嘀?，MSKCC模型覆蓋率介于2.6%與40.6%之間，陰性預(yù)測值82%左右，假陰性率介于11%與14%之間，特異度介于12%與61%之間。

取90%為截?cái)嘀担琈SKCC模型覆蓋1例（0.8%）患者，為NSLN轉(zhuǎn)移患者，陽性預(yù)測值為100%，假陽性率為0，靈敏度為2.2%，總符合率為70.5%；SOC模型覆蓋16例（13.3%）患者，其中5例NSLN無轉(zhuǎn)移，陽性預(yù)測值為68.8%，假陽性率為6.7%，靈敏度為24.4%，總符合率為67.5%。Scow等［15］用464例患者驗(yàn)證SOC模型，取90%為截?cái)嘀禃r(shí)覆蓋38例患者（8.2%），其中28例NSLN轉(zhuǎn)移，陽性預(yù)測值74%，10例NSLN無轉(zhuǎn)移，假陽性率為3.8%。

MSKCC和SOC模型的預(yù)測值曲線與真實(shí)值曲線趨勢偏差較大。通過本研究的驗(yàn)證結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用MSKCC模型和SOC模型預(yù)測中國乳腺癌患者NSLN的轉(zhuǎn)移，SOC模型的預(yù)測能力要強(qiáng)于MSKCC模型，這與國外的驗(yàn)證研究結(jié)果也相符。但是從具體預(yù)測結(jié)果來看，兩個(gè)模型的預(yù)測能力都不是很令人滿意，模型覆蓋人數(shù)少，準(zhǔn)確率也不高，低于原始研究及很多國外的驗(yàn)證研究結(jié)果。

一個(gè)預(yù)測模型的建立往往是基于一組特定人群的臨床病理資料，而這些臨床病理資料在不同國家或區(qū)域之間往往存在較大的差異，所以，目標(biāo)人群的改變會(huì)影響預(yù)測模型的預(yù)測準(zhǔn)確性。

中國人乳腺癌在發(fā)病特點(diǎn)和治療模式上和歐美國家存在不同。例如，中國人乳腺癌患者相對(duì)于歐美患者發(fā)病年齡偏低。Fan等［16］在其研究中指出，中國人乳腺癌發(fā)病年齡高峰有兩個(gè)，第一高峰在45～59歲，第二高峰在70～75歲，而西方國家乳腺癌發(fā)病年齡高峰在70～75歲。

國外SLNB多采用核素結(jié)合異硫藍(lán)或?qū)＠{(lán)染料法；國內(nèi)多采用亞甲基藍(lán)染料法，本中心SLNB采用亞甲基藍(lán)染料法或亞甲基藍(lán)染料結(jié)合熒光示蹤法。MSKCC模型的建模人群中，SLN轉(zhuǎn)移診斷方法包括冰凍切片、石蠟切片HE染色、連續(xù)切片HE染色和IHC染色法；SOC模型的建模人群中，SLN轉(zhuǎn)移診斷方法包括石蠟HE染色和IHC染色法；而本中心SLN轉(zhuǎn)移診斷方法包括冰凍切片和石蠟切片HE染色法，只有在轉(zhuǎn)移灶太小HE染色難以診斷的情況下才會(huì)使用IHC染色，而本研究中的120例患者均未使用IHC染色。

MSKCC研究中病理類型包括浸潤性導(dǎo)管癌和浸潤性小葉癌，SOC研究中病理類型包括浸潤性導(dǎo)管癌、浸潤性小葉癌、混合癌（浸潤性導(dǎo)管癌和浸潤性小葉癌）和浸潤性小管癌，本研究中病理類型包括浸潤性導(dǎo)管癌、浸潤性小葉癌、混合癌（浸潤性導(dǎo)管癌和浸潤性小葉癌）和特殊類型癌。

脈管癌栓的形成是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，大量研究表明脈管癌栓與NSLN轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［3-4］，MSKCC模型、SOC模型的指標(biāo)中均包含脈管癌栓。但國內(nèi)脈管癌栓病理診斷率普遍低于國外，本中心研究人群中脈管癌栓陽性的比例為11.7%，而MSKCC模型研究人群中脈管癌栓陽性比例為40.5%，SOC模型人群中為33.3%，這可能是與組織的取材、脈管癌栓的診斷方法都有關(guān)。國外脈管癌栓的病理診斷方法通常是連續(xù)切片HE染色或IHC染色法，而本中心采用腫瘤周圍組織隨機(jī)取材、普通石蠟切片HE染色法，靈敏度較低。

以上多種因素可能造成了本中心樣本與MSKCC和SOC研究樣本的選擇偏倚，從而導(dǎo)致模型運(yùn)用于本中心樣本時(shí)，預(yù)測能力低于原始研究。通過本研究認(rèn)為國外的預(yù)測模型直接用于中國人乳腺癌患者，預(yù)測準(zhǔn)確性偏低，臨床實(shí)用性也不高，因而更期待建立一個(gè)基于中國人乳腺癌患者臨床特點(diǎn)的預(yù)測NSLN轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型并在臨床上推廣使用。

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（2013-06-25收稿）

（2013-11-26修回）

（本文編輯：賈樹明）

Comparative validation of MSKCC and SOC models for predicting non-sentinel lymph node metastasis in Chinese breast cancer patients

Yingming CAO,Miao LIU,Bo ZHOU,Lu PAN,Shu WANG,Deqi YANG

Miao LIU;E-mail:liumiao@csco.org.cn

Objective:The study aimed to validate the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(MSKCC)nomogram and Stanford Online Calculator(SOC)prediction of non-sentinel lymph node(NSLN)metastasis in Chinese patients with sentinel lymph node (SLN)-positive breast cancers.Methods:The MSKCC nomogram and SOC were used to calculate the probability of NSLN metastasis in 120 breast cancer patients who were positive for SLNs.The area under the receiver operating characteristic curves(AUC)for each model was evaluated.Patients with 10%and 90%probabilities of NSLN metastasis were separately examined.Results:The MSKCC and SOC predicted the likelihood of NSLN metastasis in a consecutive group of 120 patients with AUCs of 0.688 and 0.734,respectively.At the lowest probability cutoff value of 10%,the false-negative rates of MSKCC and SOC were both 4.4%,and the negative predictive values were 75.0%and 90.0%,respectively.When the highest probability cutoff value of 90%was used,the false-positive rates were 0.0%and 6.7%,and the positive predictive values were 100.0%and 68.8%,respectively.Conclusion:Results of the MSKCC nomogram and SOC were inferior to those of previous studies on predicting NSLN metastasis in Chinese patients with breast cancers.The prediction ability of SOC was slightly superior to that of the MSKCC nomogram.

breast cancer,sentinel lymph node,non-sentinel lymph node,metastasis,prediction

10.3969/j.issn.1000-8179.21031009

曹迎明 副主任醫(yī)師。研究方向?yàn)槿橄倌[瘤外科。

北京大學(xué)人民醫(yī)院乳腺中心（北京市100044）

劉淼 liumiao@csco.org.cn

Center of Breast Disease,Peking University People's Hospital,Beijing 100044,China

E-mail：Liumiao@csco.org.cn