姚光宇 巴 一

腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床分析

姚光宇 巴 一

目的：探討腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床病理特點及治療、生存情況。方法：回顧性分析82例腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床及病理資料。結(jié)果：全組男女患者比例為1.41：1，平均年齡（48.72±13.26）歲，其中神經(jīng)內(nèi)分泌瘤72例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌7例，混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌3例。直腸為最常見原發(fā)部位，主要臨床表現(xiàn)為腹痛、排便異常。全組患者5年生存率為78%，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者5年生存率為80%。不同組織學(xué)類型的腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者原發(fā)部位、pT分期、淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移情況的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的轉(zhuǎn)移與pT分期、病理學(xué)類型、年齡、原發(fā)部位有關(guān)（均P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析的結(jié)果顯示，腫瘤發(fā)病年齡是發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要因素。結(jié)論：腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多發(fā)于男性，直腸最多見。腫瘤的發(fā)病年齡是影響腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤轉(zhuǎn)移的重要因素。

腸道 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 臨床病理特點 轉(zhuǎn)移

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一組來源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異質(zhì)性腫瘤，可發(fā)生于全身多個組織器官，其中來源消化系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤約占55%～70%［1］。在腸道中神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為常見腫瘤［2］。本研究回顧分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2000年1月至2012年12月收治的82例腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者臨床資料，探討腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床病理特點及治療、生存情況。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本組為經(jīng)病理確診的腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，其中男性48例，女性34例。另選取有手術(shù)切除病理資料患者76例，具有內(nèi)鏡資料患者60例。

1.2 診斷、分類及分級標(biāo)準(zhǔn)

診斷腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以2010年WHO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)分類為標(biāo)準(zhǔn)，分為：1）神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）；2）神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine cancer，NEC）；3）混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）。

1.3 隨訪及統(tǒng)計學(xué)方法

通過門診、信件及電話獲得隨訪信息，隨訪截止時間為2013年6月，無法與患者及家屬取得聯(lián)系視為失訪。隨訪時已向家屬說明隨訪目的，征得其同意。采用SPSS 17.0軟件處理統(tǒng)計數(shù)據(jù)，分類變量采用χ2檢驗，多因素分析采用Logistic回歸法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

2.1.1 性別與年齡 全組男性48例，女性34例，比例為1.41：1；年齡6～73歲，平均年齡（48.72±13.26）歲。男女患者的發(fā)病年齡分別為（48.27±14.87）歲和（49.35±10.78）歲。

2.1.2 發(fā)病部位與臨床癥狀 發(fā)病部位：原發(fā)于直腸患者48例，結(jié)腸14例、闌尾/回盲部12例、小腸8例。臨床癥狀：直腸患者以排便異常癥狀如大便次數(shù)增多、便血較為常，共32例，闌尾患者以闌尾炎癥狀常見，共9例，其他部位患者以腹痛等腹部不適常見12例。無患者出現(xiàn)典型的類癌綜合征。

2.1.3 治療方式及內(nèi)鏡檢查 全組82例患者，內(nèi)鏡下切除11例，局部或姑息切除20例，根治性切除45例，未行手術(shù)6例。行內(nèi)鏡檢查者60例，鏡下表現(xiàn)多為息肉、隆起腫物34例，鏡下診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤40例，診斷為腺癌患者9例。

2.1.4 合并腫瘤 7例患者合并其他惡性腫瘤，其中甲狀腺癌2例，胰腺癌1例，腎癌1例，宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌各1例。

2.2 病理學(xué)特點

全組神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者共82例，其中神經(jīng)內(nèi)分泌瘤72例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌7例，混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌3例。神經(jīng)侵犯2例，血管侵犯1例。

2.3 預(yù)后

全組患者隨訪時間為2～152個月，5年生存率為78%；神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者5年生存率為80%。7例神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者中，1例于術(shù)后5個月死亡，1例失訪，其余5例患者隨訪2～24個月仍生存。3例混合型腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌中2例分別于術(shù)后5、60個月死亡，1例隨訪38個月。

2.4 不同組織學(xué)類型腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的臨床病理資料和預(yù)后比較

本組MANEC僅3例，未納入研究范圍，不同組織學(xué)類型腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者原發(fā)部位、pT分期、淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移情況的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05，表1）。

2.5 與腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素

共12例患者初治時發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中肝臟為最常見轉(zhuǎn)移灶（6例）；9例患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，1例為局部復(fù)發(fā)，肝臟仍為常見轉(zhuǎn)移病灶（5例）。腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的轉(zhuǎn)移與pT分期、病理學(xué)類型、年齡、原發(fā)部位有關(guān)（均P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析的結(jié)果顯示，腫瘤的發(fā)病年齡是發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要因素（P＜0.05，表2）。

3 討論

腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類可分泌神經(jīng)內(nèi)分泌物質(zhì)、相對罕見的腫瘤［3］。根據(jù)美國SEER數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計結(jié)果［4］，胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率自1973年的1/105上升至2004年間的3.65/104。日本數(shù)據(jù)［5］顯示2005年左右胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率約為2.1/104。目前國內(nèi)鮮見類似的大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)。本研究中本院神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤確診例數(shù)由2000～2006年的22例上升至2007～2012年的60例。診斷率的上升可能顯示出神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率的上升，也與臨床醫(yī)師對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相關(guān)臨床知識的不斷提高、臨床新技術(shù)的應(yīng)用有關(guān)。

一直以來神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在命名和分類上存在爭議，1907年Oberndorfer首先提出了類癌的概念，并認(rèn)為其為良性的病變。后來不少臨床證據(jù)證實該類腫瘤為惡性，并可發(fā)生轉(zhuǎn)移［6］。本研究亦顯示即使分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，也會發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移，以往的命名系統(tǒng)無法客觀反映神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的不同生物學(xué)行為。直到2010年WHO推出了新的分類方法，以具體量化分級的方式來區(qū)分不同類型的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤［7］。朱雄增等［8］對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷術(shù)語的演變亦進行了相關(guān)報道。本研究中82例患者均按2010年WHO標(biāo)準(zhǔn)進行病理分級。

在腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病年齡及常見發(fā)病部位上，國內(nèi)外的相關(guān)文獻報道不盡一致。來自美國SEER數(shù)據(jù)庫［9］顯示，腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病年齡為60歲左右，好發(fā)部位依次為直腸（17.7%）、小腸（17.3%）和結(jié)腸（10.1%）。葉必星等［10］報道，腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤女性好發(fā)于35～44歲，男性好發(fā)于45～54歲。本研究中，女性的發(fā)病年齡為（49.35± 10.78）歲，而男性為（48.27±14.87）歲；發(fā)病部位方面，直腸最為多見（57.3%），其次為結(jié)腸、闌尾。這一差異可能與樣本量小有關(guān)，亦不除外不同人群間存在種族差異。另外，本研究中男性、女性患者比例為1.41：1，顯示男性比女性更易罹患該病，與Garcia-Carbonero等［11］報道相似。同時，對于非腸道來源的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，陳程等［12］研究結(jié)果亦支持上述觀點。

在臨床癥狀方面，類癌綜合征被認(rèn)為是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤比較特異的臨床癥狀，此綜合征被認(rèn)為是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分泌的生物活性物質(zhì)進入循環(huán)系統(tǒng)導(dǎo)致［13］。但在國外文獻報道，類癌綜合征的發(fā)生率不足10%［14］。而高巍等［15］報道，114例腸道內(nèi)分泌腫瘤中僅有1例患者出現(xiàn)類癌綜合征。本研究無1例患者出現(xiàn)類癌綜合征，提示類癌綜合征在國內(nèi)患者中并不十分常見。

內(nèi)鏡檢查是發(fā)現(xiàn)腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的重要手段，但部分腫瘤鏡下與腺癌難以區(qū)別。本研究共60例患者行內(nèi)鏡檢查，其中9例診斷為腺癌，誤診率達15%。郭林杰等［16］研究顯示，目前我國胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的誤診率高達55.1%（1 544/2 802）。免疫組織化學(xué)檢測目前應(yīng)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的鑒別診斷，可提高診斷率，其中CgA、Syn為必須檢測的免疫組織化學(xué)指標(biāo)［17］。

對于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，手術(shù)切除是唯一達到治愈目的的治療手段。而對腫瘤直徑＞2 cm、侵犯肌層、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者來說，術(shù)后易出現(xiàn)腫瘤的局部復(fù)發(fā)，放療可降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險［11］。有遠處轉(zhuǎn)移的患者，化療或靶向治療仍有一定療效。對神經(jīng)內(nèi)分泌瘤而言，已有2項Ⅲ期臨床研究證實，舒尼替尼［18］、依維莫司［19］可延長高、中分化NET患者的無進展生存時間。同時對于神經(jīng)內(nèi)分泌癌，目前尚無大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究。Moertel等［20］入組45例轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，予依托泊苷聯(lián)合順鉑方案化療，其中18例胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者總有效率達67%。Hainsworth等［21］報道了一項Ⅱ期臨床研究，78例較差分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者予以依托泊苷、卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案化療，有效率達67.9%。

總之，腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的總體發(fā)病率不高，但近年有上升趨勢。不同組織學(xué)類型腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床病理特征有所不同。本研究表明腫瘤的發(fā)病年齡是發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要因素，提示需提高早診率，達到早期治療的目的。

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（2013-12-06收稿）

（2014-01-20修回）

（本文編輯：邢穎）

Clinical analysis of intestinal neuroendocrine tumors

Guangyu YAO,Yi BA
Correspondence to:Yi BA;E-mail:dryiba@gmail.com

Department of Digestive Oncology,Cancer Hospital of Tianjin Medical University,National Clinical Research Center of Cancer,

Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin,Tianjin 300060,China

Objective:To analyze the clinico-pathological features of intestinal neuroendocrine tumors(NET),as well as the treatment protocols and survival of intestinal NET patients.Methods:Clinico-pathological features of 82 intestinal NET patients were retrospectively reviewed.Results:The male to female ratio was 1.41:1 in the group of patients,and the mean age was 48.72±13.26.Up to 72 cases were NET,7 were neuroendocrine cancer,and 3 were mixed adeno-neuroendocrine carcinoma.The most commonly observed organ exhibiting primary lesion of the tumors was the rectum.The overall five-year survival rates were 78%and 80%among all the patients and among the NET patients,respectively.Tumors of different histological types demonstrated statistically significant differences in terms of primary site,pT stage,and metastasis(P＜0.05).The pT stage,histological classification,age,and primary site of the tumors were associated with the metastasis of the intestinal NETs(P＜0.05).Age was the main risk factor of metastasis in the tumors.Conclusions:Intestinal neuroendocrine neoplasms usually occur in males,and the most commonly involved organ is the rectum.Age is an important factor of neuroendocrine tumor metastasis.

intestinal tract,neuroendocrine tumors,clinico-pathological features,metastasis

10.3969/j.issn.1000-8179.20132053

姚光宇 碩士研究生。研究方向為消化道惡性腫瘤診治。

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

巴一 dryiba@gmail.com

E-mail：ygy504187803@126.com