蔣穎穎 徐 玲 周江瑾

·論著·

托特羅定疊加槐杞黃顆粒和心理行為干預(yù)治療晨尿滲透濃度正常的原發(fā)性遺尿癥患兒的隨機(jī)平行對(duì)照研究

蔣穎穎 徐 玲 周江瑾

目的 對(duì)去氨加壓素(DDAVP)治療無(wú)效的、晨尿滲透濃度正常的原發(fā)性遺尿(PNE)患兒，以托特羅定為基礎(chǔ)疊加槐杞黃顆粒和心理行為干預(yù)，尋求最佳治療方案。方法 對(duì)DDAVP治療無(wú)效的PNE門(mén)診患兒經(jīng)過(guò) 1個(gè)月的藥物洗脫期，以區(qū)組隨機(jī)方法分為3組：西藥組(托特羅定)、中西藥組(托特羅定+槐杞黃顆粒)和聯(lián)合組(托特羅定+槐杞黃顆粒+心理行為干預(yù))行平行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，入組時(shí)依據(jù)患兒及其家長(zhǎng)回憶的月遺尿次數(shù)視為基線遺尿次數(shù)，在治療結(jié)束時(shí)(近期)和治療結(jié)束后3個(gè)月(遠(yuǎn)期)評(píng)估療效并行意向性分析。結(jié)果 符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的234例PNE患兒進(jìn)入本文分析，3組各78例，3組間年齡、性別和基線遺尿次數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；近期和遠(yuǎn)期總有效率，聯(lián)合組和中西藥組均好于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.017和<0.001)；近期總有效率，聯(lián)合組與中西藥組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，遠(yuǎn)期總有效率，聯(lián)合組與中西藥組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)，聯(lián)合組近期和遠(yuǎn)期得到1例有益結(jié)果需要治療PNE人數(shù)(NNT)分別為6.5(95%CI：3.7～25.3)和2.4(95%CI：1.8～3.6)，中西藥組遠(yuǎn)期NNT為和4.6(95%CI:2.7～15.2)。結(jié)論 托特羅定+槐杞黃顆粒+心理行為干預(yù)2.4例DDAVP治療無(wú)效的晨尿滲透濃度正常的PNE患兒在遠(yuǎn)期療效上有1例有效，而且置信區(qū)間很窄，對(duì)這一結(jié)果信心很大。

托特羅定； 槐杞黃顆粒； 心理行為干預(yù)； 隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)； 原發(fā)性遺尿癥

基于問(wèn)卷調(diào)查的中國(guó)小學(xué)生原發(fā)性遺尿癥(PNE)患病率達(dá)4.6%[1]，PNE隨著年齡增加可能存在一定的自然年緩解率，但仍有0.5%～2.0%延續(xù)至成年[2]，給家庭和個(gè)人的學(xué)習(xí)、生活甚至工作帶來(lái)很多困擾。國(guó)外已有指南將去氨加壓素(DDAVP)和(或)報(bào)警器推薦為治療PNE的首選方法[3]，但一部分PNE患兒對(duì)DDAVP治療效果不佳，表現(xiàn)為無(wú)效或停藥后復(fù)發(fā)。對(duì)于某些無(wú)低滲性夜尿增多的PNE患兒，給予抗膽堿藥物(托特羅定)治療常常有意外療效，為此本研究采用隨機(jī)平行對(duì)照的方法，對(duì)DDAVP治療效果欠佳的晨尿滲透濃度正常的PNE患兒，以托特羅定、托特羅定+槐杞黃顆粒和托特羅定+槐杞黃顆粒+心理行為干預(yù)3種治療方式干預(yù)，在治療結(jié)束時(shí)(近期)及治療結(jié)束后3個(gè)月時(shí)(遠(yuǎn)期)評(píng)估療效，試圖尋求其中一種最佳治療方案。

1 方法

1.1 PNE診斷標(biāo)準(zhǔn) ≥5歲兒童在睡眠狀態(tài)下不自主排尿每周≥2次且持續(xù)6個(gè)月以上[4]。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)滿足以下條件者：①在寧波市婦女兒童醫(yī)院門(mén)診予DDAVP正規(guī)治療無(wú)效或停藥后1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，②檢測(cè)3次晨尿比重﹥1.015和尿滲透濃度﹥800 mOsm·L-1。

1.4 治療方案

1.4.1 西藥組 托特羅定飯后口服，1日2次，體重≤20 kg每次1 mg，體重～30 kg每次1.5 mg，體重﹥30 kg每次2 mg，療程共3個(gè)月。

1.4.2 中西藥組 托特羅定+槐杞黃顆粒；托特羅定第1和2個(gè)月劑量和服藥方法同西藥組，第3個(gè)月托特羅定減量1/2?；辫近S飯前口服，1日2次，體重≤20 kg每次10 g，體重～30 kg每次15 g，體重﹥30 kg每次20 g，療程共3個(gè)月。

1.4.3 聯(lián)合組 在中西藥組基礎(chǔ)上+心理行為干預(yù)；心理行為干預(yù)(療程共3個(gè)月)：①家長(zhǎng)和患兒一起完成遺尿日記，記錄夜間遺尿時(shí)間、次數(shù)和尿量，選擇合適時(shí)間予以喚醒(一般提前半小時(shí)喚醒，以不嚴(yán)重影響其他家庭成員休息為前提)并排尿(不管有無(wú)尿液)，同時(shí)根據(jù)遺尿日記不斷調(diào)整夜間叫醒的次數(shù)和時(shí)間；②平時(shí)多鼓勵(lì)患兒，幫助孩子樹(shù)立信心，可予適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)獎(jiǎng)勵(lì)；③進(jìn)行生活指導(dǎo)，如鼓勵(lì)白天多喝水，晚餐后不飲水或進(jìn)食含水分少的食物。

1.5 隨機(jī)分組方案 告知患兒及其家長(zhǎng)有3種治療方案的前提下，以就診先后次序每3個(gè)患兒為一區(qū)組，在密閉容器內(nèi)裝有由1(西藥組)、2(中西藥組)和3(聯(lián)合組)不同組配的6個(gè)紙簽，任意取其中1個(gè)紙簽，決定3個(gè)患兒的分組去向。

1.6 療效評(píng)估方法 ①入組時(shí)月遺尿次數(shù)視為基線遺尿次數(shù)；②不同組別基線和近、遠(yuǎn)期評(píng)估時(shí)點(diǎn)的遺尿次數(shù)均記錄最后1個(gè)月遺尿次數(shù)；③遠(yuǎn)期療效是通過(guò)電話隨訪遺尿次數(shù)；④除聯(lián)合組近期療效遺尿次數(shù)的記錄依據(jù)遺尿日記外，其他各組各時(shí)點(diǎn)的遺尿次數(shù)均依據(jù)患兒及其家長(zhǎng)的回憶；⑤干預(yù)療效：基線遺尿次數(shù)減治療結(jié)束時(shí)每月遺尿次數(shù)為近期療效，基線遺尿次數(shù)減治療結(jié)束后3個(gè)月時(shí)每月遺尿次數(shù)為遠(yuǎn)期療效，<20%為無(wú)效，～90%為好轉(zhuǎn)，≥90%為治愈，好轉(zhuǎn)+治愈為有效；⑥不良反應(yīng)：干預(yù)期間每個(gè)月來(lái)門(mén)診取藥，隨訪記錄用藥的不良反應(yīng)。

1.7 結(jié)局指標(biāo) ①主要結(jié)局指標(biāo)為遠(yuǎn)期療效；②次要結(jié)局指標(biāo)為近期療效和不良反應(yīng)。

1.8 意向性分析 對(duì)治療中不能堅(jiān)持原方案轉(zhuǎn)組、治療中出現(xiàn)與治療藥物不關(guān)聯(lián)的疾病(嚴(yán)重感染和器質(zhì)性疾病)并需要治療者、退出者和失訪者計(jì)為無(wú)效病例納入意向性分析。

1.9 把握度計(jì)算 采用PS 3.0.43軟件，假設(shè)聯(lián)合組遠(yuǎn)期總有效率高于西藥組、中西藥組，設(shè)定檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，根據(jù)遠(yuǎn)期的總有效率數(shù)據(jù)、納入分析樣本量和α水平計(jì)算把握度。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2007年6月至2012年5月符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的234例PNE患兒進(jìn)入本文研究，圖1顯示研究中分配、治療、評(píng)估、退出和失訪的過(guò)程。

234例患兒中男129例，女105例，男∶女=1.23∶1，年齡5～16歲，平均(8.2±2.7)歲，西藥組78例，男43例，女35例，平均年齡(8.2±2.6)歲，基線遺尿次數(shù)(16.3±4.7)；中西藥組78例，男46例，女32例，平均年齡(8.1±2.2)歲，基線遺尿次數(shù)(16.6±4.8)；聯(lián)合組78例，男40例，女38例，平均年齡(8.2±2.5)歲，基線遺尿次數(shù)(16.7±4.6)，各組間性別構(gòu)成、年齡和基線遺尿次數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.933，P=0.627；F=3.035，P=0.778；F=0.141，P=0.868)。

2.2 近期療效 表1顯示，西藥組1例治療中發(fā)生與治療藥物無(wú)關(guān)聯(lián)的感染計(jì)為無(wú)效病例， 西藥組總有效率75.6%(59/78)；中西藥組總有效率87.2%(68/78)；聯(lián)合組不能堅(jiān)持治療3例計(jì)為無(wú)效病例，總有效率91.0%(71/78)。3組間治愈率、好轉(zhuǎn)率、總有效率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=31.831,P<0.001；χ2=6.874,P=0.032；χ2=7.682,P=0.021)。兩兩比較，總有效率聯(lián)合組與西藥組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)，治愈率中西藥組、聯(lián)合組與西藥組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.381,P=0.004；χ2=16.641,P<0.001)?？傆行屎椭斡?，聯(lián)合組與中西藥組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.594,P=0.441；χ2=1.140,P=0.286)。鑒于中西藥組與西藥組在近期療效上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.099)，故不行NNT分析，聯(lián)合組NNT為6.5(95%CI：3.7～25.3)。

圖1 分配、治療、評(píng)估、退出和失訪流程圖

Fig 1 Flowchart of allocation, intervention, assessment, quit and lost to follow-up

2.3 遠(yuǎn)期療效 表1顯示，西藥組1例治療中發(fā)生與治療藥物無(wú)關(guān)聯(lián)的感染和3例失訪計(jì)為無(wú)效病例，西藥組總有效率44.9%(35/78)；中西藥組失訪4例計(jì)為無(wú)效病例，總有效率66.7%(52/78)；聯(lián)合組不能堅(jiān)持治療3例和失訪2例計(jì)為無(wú)效病例，總有效率85.9%(67/78)。3組間治愈率和總有效率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=25.089和29.217,P均<0.001)。兩兩比較，總有效率中西藥組、聯(lián)合組與西藥組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.01和<0.001)，把握度分別為0.769和1.000。治愈率中西藥組、聯(lián)合組與西藥組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.718,P=0.001；χ2=24.743,P<0.001)?？傆行事?lián)合組與中西藥組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.005)，把握度為0.811；治愈率聯(lián)合組與中西藥組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.815,P= 0.051)。聯(lián)合組NNT為2.4(95%CI:1.8～3.6)，中西藥組NNT為4.6(95%CI：2.7～15.2) 。

2.4 各組近期和遠(yuǎn)期療效 表1顯示，西藥組和中西藥組遠(yuǎn)期總有效率均低于近期總有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.001和0.002)，而聯(lián)合組近期和遠(yuǎn)期總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.316)。

2.5 不良反應(yīng) 治療過(guò)程中，3組均有出現(xiàn)腹瀉、輕微口干和皮疹等不良反應(yīng)病例。西藥組：皮疹3例、口干3例；中西藥組：腹瀉4例(2例腹瀉次數(shù)<3次)、口干4例、皮疹1例；聯(lián)合組：腹瀉3例(腹瀉次數(shù)<3次)、口干2例、皮疹1例。

Notes There were significant differences of total effective rate between end of treatment and 3 months after treatment in three groups,χ2=7.682，P=0.021，χ2=29.212，P<0.001. Comparisons of the total efficiency at the end of treatment: 2)vs1),χ2=3.431,P=0.099 ; 3)vs2),χ2=0.594,P=0.441; 3)vs1),χ2=6.646,P=0.017. Comparisons of the total efficiency 3 months after treatment: 5)vs4),χ2=7.510,P=0.01; 6)vs5),χ2=7.972,P=0.005; 6)vs4),χ2=29.002,P<0.001; 4)vs1),χ2=15.418P<0.001; 5)vs2),χ2=9.244,P=0.002; 6)vs3),χ2=1.005,P=0.316. Comparisons of the efficiency at the end of treatment: 2)vs1),P>0.05, so NNT was not analyzed

3 討論

本文以DDAVP治療無(wú)效的PNE患兒作為研究對(duì)象，并經(jīng)過(guò) 1個(gè)月的藥物洗脫期，采用3種不同的治療方案，以區(qū)組隨機(jī)方法，行平行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，較好地控制了入組時(shí)的選擇性偏倚，由于隨機(jī)分配與干預(yù)評(píng)估均為遺尿?qū)？崎T(mén)診的一組醫(yī)生，也由于3組治療方案明顯不同，托特羅定為基礎(chǔ)，疊加槐杞黃顆粒和心理行為干預(yù)，本研究未考慮實(shí)施盲法，盡管如此，但在治療過(guò)程中沒(méi)有患兒及其家長(zhǎng)要求轉(zhuǎn)組治療的病例。

本研究3個(gè)不同時(shí)點(diǎn)的評(píng)估指標(biāo)(基線、近期和遠(yuǎn)期)主要為患兒及其家長(zhǎng)回憶最近1個(gè)月的遺尿次數(shù)，僅聯(lián)合組治療結(jié)束時(shí)依據(jù)遺尿日記計(jì)算遺尿次數(shù)，但鑒于遺尿?qū)純杭捌浼议L(zhǎng)印象深刻，回憶性偏倚對(duì)評(píng)估指標(biāo)帶來(lái)的偏差可能性不大。

本研究234例PNE患兒中，在近期因不能堅(jiān)持治療和治療過(guò)程中發(fā)生與治療藥物無(wú)關(guān)聯(lián)感染退出的病例僅占1.7%(4/234)，遠(yuǎn)期失訪病例僅占5.6%(13/234)，較少的退出病例一方面反映本文治療方案較好地被患兒及其家長(zhǎng)所接受，也可能與入組的PNE患兒來(lái)自于就近的寧波市區(qū)，或與患兒人口學(xué)信息登記準(zhǔn)確和遠(yuǎn)期以電話隨訪為主有關(guān)。而且失訪病例比較均衡地分布于3個(gè)組(西藥組4例、中西藥組4例、聯(lián)合組5例)。

DDAVP治療效果不佳或停藥后復(fù)發(fā)，導(dǎo)致部分患兒精神壓抑或焦慮，更加重了病情，有的甚至影響到家長(zhǎng)的精神狀態(tài)。而這部分PNE患兒其晨尿比重、尿滲透濃度往往都是正常的，意味著這些PNE患兒可能不存在抗利尿激素分泌節(jié)律失調(diào)。托特羅定是膀胱高選擇性M受體拮抗劑，均衡作用于M2和M3受體，起到抗膽堿和松弛平滑肌的作用，從而抑制膀胱的不自主收縮。常用于成年女性混合性尿失禁和術(shù)后膀胱過(guò)度活動(dòng)等[5]。本文研究結(jié)果顯示，單用托特羅定治療晨尿滲透濃度正常的PNE患兒，其近期總有效率可高達(dá)76.6%，說(shuō)明對(duì)于因睡眠過(guò)深及逼尿肌不穩(wěn)定或不協(xié)調(diào)引起的PNE有較好的效果。但遠(yuǎn)期總有效率下降至45.4%，國(guó)內(nèi)研究[6]也與本文結(jié)果相似，提示無(wú)論是抗膽堿藥還是DDAVP，單藥治療PNE復(fù)發(fā)率都較高。

3組的治療方案呈現(xiàn)逐組疊加，不論近期還是遠(yuǎn)期在治愈率和總有效率方面，治療方案的逐組疊加與療效呈現(xiàn)正向趨勢(shì)。說(shuō)明針對(duì)DDAVP無(wú)效的PNE患兒以托特羅定為基礎(chǔ)治療，疊加槐杞黃(中西藥組)遠(yuǎn)期總有效率明顯好于托特羅定單藥。PNE的病變部位主要在腎與膀胱，其病因和病機(jī)主要為腎氣虧虛，膀胱失約所致?；辫近S顆粒是由槐耳菌質(zhì)配伍黃精、枸杞子而制成的中成藥，具有益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)氣固表的作用。再疊加心理行為干預(yù)(聯(lián)合組)遠(yuǎn)期總有效率明顯好于中西藥組，除了槐杞黃顆?？赡艿淖饔脵C(jī)制外，心理行為干預(yù)對(duì)療效的貢獻(xiàn)也十分重要。心理行為治療在兒童PNE的積極作用得到了國(guó)內(nèi)外臨床學(xué)者的一致肯定，也被遺尿治療指南推薦為應(yīng)用其他治療前的基礎(chǔ)干預(yù)措施，本研究設(shè)計(jì)了由3個(gè)核心內(nèi)容組成的心理行為治療：夜間定期叫醒能確保解除睡眠覺(jué)醒障礙，并逐漸建立膀胱滿漲感和起床排尿的穩(wěn)固條件反射；睡前水分?jǐn)z入的控制能確實(shí)減少夜尿尿量對(duì)膀胱的刺激；而通過(guò)遺尿日記使患兒能看到自己的進(jìn)步，感受到父母對(duì)自己的關(guān)愛(ài)，由此信心倍增，服藥的依從性也明顯升高。

近期總有效率聯(lián)合組91.0%(71/78)與中西藥組87.2%(68/78)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合組NNT為6.5(95%CI:3.7～25.3)，說(shuō)明聯(lián)合組的心理行為干預(yù)沒(méi)有更好地體現(xiàn)在近期的滿意效果；遠(yuǎn)期總有效率聯(lián)合組85.9%(67/78)與中西藥組66.7%(52/78)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且把握度>0.8，聯(lián)合組NNT為 2.4(95%CI:1.8～3.6)，中西藥組NNT為4.6(95%CI：2.7～15.2)，說(shuō)明聯(lián)合組的心理行為干預(yù)帶來(lái)遠(yuǎn)期的滿意效果，特別是聯(lián)合組治療2.4例DDAVP治療效果不佳或停藥后復(fù)發(fā)的PNE患兒遠(yuǎn)期效果就有1例有效，且置信區(qū)間很窄，對(duì)這一結(jié)果信心很大。

本研究沒(méi)有出現(xiàn)因治療藥物不良反應(yīng)而中止治療的病例，在西藥組有1例與治療藥物無(wú)關(guān)聯(lián)的感染。觀察到的不良反應(yīng)主要為腹瀉、輕微口干和皮疹等，在不停藥的情況下均能耐受，呈現(xiàn)了疊加藥物后不良反應(yīng)例數(shù)增加的傾向。

不足與局限性，①心理行為干預(yù)作為PNE的基礎(chǔ)治療越來(lái)越受到重視，本研究?jī)H在聯(lián)合組疊加了心理行為干預(yù)；② 3組不同時(shí)點(diǎn)的療效評(píng)估手段略有不同，如聯(lián)合組近期療效評(píng)估采用遺尿日記記錄，其他組別或時(shí)點(diǎn)均為患兒及其家長(zhǎng)的回憶，可能會(huì)對(duì)療效的判斷有一定的影響；③本研究隨機(jī)分配、近遠(yuǎn)期療效評(píng)估和數(shù)據(jù)分析均為同一組研究成員，缺乏必要的制約和質(zhì)量控制。

本研究與醫(yī)藥廠商無(wú)利益相關(guān)。

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(本文編輯：張崇凡)

Effect of tolterodine combined with Huai Qi Huang and mental behavioral therapy on children with primary nocturnal enuresis but normal osmotic concentration: A randomized, parallel controlled clinical trial

JIANG Ying-ying, XU Ling, ZHOU Jiang-jin

(Ningbo Women & Children's Hospital, Ningbo 315012, China)

ZHOU Jiang-jin，E-mail:mxjj1972@126.com

ObjectivePrimary nocturnal enuresis(PNE) children with normal osmotic concentration who were ineffective to desmopressin (DDAVP) were treated with tolterodine combined with Huai Qi Huang and mental behavioral therapy, to seek the best treatment. MethodsPNE children in the outpatient clinic who were ineffective to DDVAP for one month were randomized and allocated into western medicine group (tolterodine oral), Chinese and western medicine group (tolterodine and Huai Qi Huang oral) and combined treatment group (tolterodine, Huai Qi Huang oral and mental behavioral therapy). PNE children and their parents recalled the number of enuresis in one month as the baseline number. Efficacy was evaluated at the end of the treatment and 3 months after the treatment, and intention-to-treat analysis was performed.ResultsA total of 234 children with enuresis were recruited for analysis, with 78 cases in each group. There was no significant difference in age, gender and baseline number of enuresis (P=0.778；χ2=0.933，P=0.627;F=0.141，P=0.868). The total effective rate in Chinese and western medicine group and combined treatment group was better than western medicine group at the end of the treatment and 3 months after treatment(P=0.017 and <0.001). There was no significant difference in total effective rate between combined treatment group and Chinese and western medicine group at the end of the treatment (P>0.05), but differences were observed 3 months after the treatment(P=0.005). NNT of combined treatment were 6.5(95%CI:3.7-25.3)at the end of the treatment, and 2.4(95%CI:1.8-3.6)3 months after the treatment; NNT of Chinese and western medicine group was 4.6(95%CI:2.7-15.2) 3 months after the treatment, respectively. ConclusionIf 2.4 patients were treated by tolterodine, Huai Qi Huang oral and mental behavioral therapy, one of them was effective for long-term efficacy, the confidence intervals was very narrow. The results were reliable.

Tolterodine; Huai Qi Huang; Mental behavioral therapy; Children； Randomized parallel controlled study; Primary nocturnal enuresis

寧波市婦女兒童醫(yī)院科教科 寧波，315012

周江瑾，E-mail:mxjj1972@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.03.004

2014-04-03

2014-05-28)