王 輝 付 倩 沈 穎 伏利兵

·論著·

兒童血清學(xué)陰性乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎13例臨床與病理分析

王 輝1付 倩1沈 穎1伏利兵2

目的 回顧性分析兒童血清學(xué)陰性乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎(sn HBV-GN)的臨床及病理學(xué)特征，并初步探討免疫抑制劑治療的安全性和有效性。方法 收集 2006 年 1 月至 2011年12月經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院腎活檢診斷為HBV-GN病例，根據(jù)血清學(xué)結(jié)果篩選出HBsAg和HBV-DNA陰性患兒，分析其臨床、病理資料和治療情況。結(jié)果 13例sn HBV-GN患兒進入分析，男8例，女5例，平均年齡11.8歲。臨床表現(xiàn)以腎病綜合征為主(11例)，9例伴有血尿；2例表現(xiàn)為腎炎綜合征。①11例以不典型膜性腎病為主要病理表現(xiàn)，免疫熒光以IgG、C3沉積為主， 亦可見IgA、IgM、C1q沉積。②腎組織HBsAg與HBcAg陽性率分別為100%(13/13)和76.9%(10/13)，強陽性率分別為23.1%(3/13)和15.4%(2/13)。③2例腎炎綜合征患兒經(jīng)抗凝和卡托普利治療完全緩解；11例腎病綜合征患兒，單純抗病毒治療2例均未緩解；單純糖皮質(zhì)激素治療2/3例部分緩解，糖皮質(zhì)激素加環(huán)孢素治療2/3例部分緩解，糖皮質(zhì)激素加用麥考酚酸酯治療3例均完全緩解。加用免疫抑制劑患兒均未發(fā)現(xiàn)肝功能異常及HBV-DNA活動表現(xiàn)。結(jié)論 兒童sn HBV-GN的病理以不典型膜性腎病為主要表現(xiàn)；免疫熒光顯示免疫復(fù)合物的種類少，沉積強度低；麥考酚酸酯聯(lián)合激素治療較單用激素或激素聯(lián)合環(huán)孢素治療可能有效，單純抗病毒治療可能無效。

乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎； 血清學(xué)陰性； 膜性腎?。?麥考酚酸酯； 兒童

腎小球腎炎是目前公認的HBV感染引起的最常見肝外病變，稱為乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎(HBV-GN)[1]。既往關(guān)于HBV-GN研究多集中在血清學(xué)抗原抗體陽性的病例，對此類疾病的診斷、治療已達成一定共識。但近年來國內(nèi)外多篇文獻報道了缺乏HBV感染血清學(xué)證據(jù)(HBsAg、HBeAg及HBV-DNA陰性)的HBV-GN病例[2～4]，2008年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組修定的兒童HBV-GN診斷治療指南[5]，也不再將血清學(xué)證據(jù)作為HBV-GN的診斷必備條件，由此提出了血清學(xué)陰性的HBV-GN(sn HBV-GN)的概念。由于缺乏血清學(xué)證據(jù)，sn HBV-GN在臨床診治過程中易漏診或誤診為特發(fā)性膜性腎病(IMN)，兒童報道病例較少，相關(guān)研究極為缺乏，對于該病的臨床特點和治療方案也缺乏充分認識。 為此，本文對首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(我院)病理診斷的sn HBV-GN病例的臨床及病理學(xué)特點進行回顧性分析，并隨訪不同治療方案的病情變化情況，初步探討sn HBV-GN不同治療方案的安全性和有效性。

1 方法

1.1 Sn HBV-GN診斷標準 依據(jù)文獻[5]的相關(guān)定義：①臨床表現(xiàn)為腎病綜合征或腎炎綜合征，并除外其他腎小球疾?。虎谀I小球中有一種或多種HBV抗原沉積。符合①、②條同時血清HBV標志物(HBsAg、HBV-DNA)陰性。

1.2 病例篩選標準 查閱2006年1月至2011年11月我院腎活檢病例的病歷資料，根據(jù)病史描述和腎活檢病理，篩選出符合sn HBV-GN診斷[5]的病歷資料，其中門診隨訪1年以上者進入本文分析。

1.3 資料截取 從病歷資料中截取患兒一般臨床資料，實驗室指標：腎功能、白蛋白、膽固醇和尿常規(guī)等，腎組織病理學(xué)資料：光鏡(HE、PAS及PASM及Masson三色染色)、免疫熒光(IgA、IgG、IgM、C3、C4、C1q、Fib)，電鏡檢查，腎組織乙肝抗原免疫熒光檢測HBsAg、HBcAg 沉積(HBsAg、HBcAg抗原檢測試劑購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，由北京大學(xué)第一醫(yī)院腎臟實驗室完成)。

1.4 療效評估 sn HBV-GN患兒于我院腎病門診定期復(fù)查尿常規(guī)、血生化等指標。依據(jù)文獻[6]判斷療效：完全緩解：血生化及尿常規(guī)檢查指標完全正常；部分緩解：治療后尿蛋白≤2+；無緩解：治療后尿蛋白≥3+。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究期間873例患兒行腎活檢，其中符合HBV-GN的診斷22例，且均符合sn HBV-GN的診斷，占腎活檢病例的2.5%，其中13例在門診隨訪1年以上進入分析, 男8例(61.5%)，女5例；年齡8.1～14.9歲，平均11.8歲(表1)。

2.2 乙肝疫苗接種及乙肝抗體產(chǎn)生情況 13例sn HBV-GN患兒均無急性和慢性乙肝病史。12例(92.3%)行乙肝疫苗接種且均未接受乙肝疫苗復(fù)種，1例(例10)未接種乙肝疫苗。3例(例1～3)HBsAb陽性，13例HBsAg、HBcAb、HBeAg、HBeAb均陰性。

2.3 臨床表現(xiàn)和實驗室檢查 2例(例11和12)尿常規(guī)蛋白2+，余11例為3+。11例24 h尿蛋白定量達腎病綜合征水平，13例均伴有不同程度水腫。13例尿常規(guī)紅細胞均陽性，11例伴血尿，2例(例5和10)不伴血尿；6例伴肉眼血尿。

1例(例4)AST和ALT分別為56和55 U·L-1，1例(例1)ALT 58 U·L-1，1例(例 9)AST 81 U·L-1，余10例AST和ALT均在正常范圍。12例血白蛋白低于正常，11例血膽固醇水平高于正常(>5.20 mmol·L-1)，2例(例2和6)血壓分別為150/100和161/119 mmHg。

2.4 病理學(xué)表現(xiàn) 11例以不典型膜性腎病為病理表現(xiàn)。光鏡下主要表現(xiàn)為基底膜彌漫不規(guī)則增厚，系膜細胞及基質(zhì)輕度或輕-中度彌漫增生為主，嗜復(fù)紅蛋白沉積可見于上皮下、基底膜內(nèi)和系膜區(qū)，腎小管上皮空泡、顆粒變性為主，部分出現(xiàn)灶狀萎縮,腎間質(zhì)可見淋巴、單核細胞浸潤，少部分可見間質(zhì)纖維化及小血管管壁增厚(圖1A，B)。

電鏡下可見足細胞彌漫融合，基底膜彌漫增厚，部分內(nèi)皮細胞腫脹變性，電子致密物沉積于上皮下、基底膜內(nèi)和系膜區(qū)，以中至大量為主，大小、密度和形狀不等，部分電子致密物可見溶解吸收，系膜細胞和系膜基質(zhì)增生明顯(圖1C，D)。

13例均行免疫熒光檢查，IgG和Fib僅沉積于毛細血管襻，其余以毛細血管襻沉積為主，部分在系膜區(qū)沉積。沉積形式以彌漫球性為主，少數(shù)為局灶節(jié)段樣沉積。免疫熒光陽性率IgG 100%、C3 92.3%(12例)、IgA 61.5%(8例)、IgM 46.2%(6例)、C1q 46.2%(6例)、C4 15.4%(2例)；IgG呈強陽性38.5%(5例)；中等強度陽性率IgA 38.5%(5例)、IgM 23.1%(3例)、C1q 30.8%(4例)、C3 46.2%(6例)。

腎組織HBsAg陽性率為100%(13/13)，強陽性(2+)3例(23.1%)；HBcAg陽性10例(76.9%)，強陽性(2+)2例(15.4%)，主要呈顆粒狀沉積于腎小球毛細血管壁。

2.5 治療效果評估 以血尿和蛋白尿為主要表現(xiàn)的腎炎綜合征的2例(例11和12)經(jīng)抗凝和卡托普利降蛋白治療1～4個月，均完全緩解。

以腎病綜合征為主要表現(xiàn)的患兒：2例(例5和7)予單純抗病毒治療：分別應(yīng)用干擾素及拉米夫定，均未緩解。1例(例13)予拉米夫定+糖皮質(zhì)激素治療后部分緩解。2例(例1和4)予單純糖皮質(zhì)激素治療，其中例1未緩解，例4治療6～10個月部分緩解；3例(例2、3和6)予糖皮質(zhì)激素+環(huán)孢素治療，其中例3在4個月后部分緩解，例2和6未緩解 。 3例(例8、9和10)予糖皮質(zhì)激素+麥考酚酸酯治療，其中例9和10于3個月內(nèi)部分緩解，例10完全緩解，6個月后均完全緩解，持續(xù)口服1～1.5年后停藥，隨訪9～18個月無復(fù)發(fā)。所有應(yīng)用免疫抑制劑患兒治療期間監(jiān)測肝腎功能及乙肝血清學(xué)指標，ALT和AST正常，乙肝抗原持續(xù)陰性，血清HBV-DNA持續(xù)陰性。

圖1 sn HBV-GN患兒腎組織病理學(xué)所見

Fig 1 Pathological feature of renal tissue of sn HBV-GN

Notes A: light microscope, HE×400, showed mesangial cells and matrix with hyperplasia； B: light microscope, PASM×400, showed thickened glomerular basement membrane; C: electron microscope×12 000，arrow showed the deposition of immune complexes stained in GBM region; D: electron microscope×12 000, arrow showed the deposition of immune conplexes: subepithelial region,GBM region and mesangial region

3 討論

HBV-GN是最常見的HBV感染導(dǎo)致的肝外疾病。目前研究認為HBV-GN的發(fā)病機制以免疫損傷和病毒直接感染腎臟組織細胞為主，但兩方面機制之間存在部分交叉，如HBV感染激活免疫反應(yīng)造成腎臟損傷等。HBV感染人體后可被清除，表現(xiàn)為血清學(xué)陰性(HBsAg、HBeAg及HBV-DNA陰性)，但HBV感染可激活多種免疫細胞，通過分泌多種細胞因子造成腎臟多部位結(jié)構(gòu)的損傷，包括腎小球足細胞、系膜細胞以及腎小管上皮細胞等，通過免疫反應(yīng)造成腎臟損傷。

膜性腎病約占兒童腎病綜合征的5%[7]，可分為特發(fā)性和繼發(fā)性膜性腎病，兒童主要為繼發(fā)性膜性腎病，病理表現(xiàn)為膜性腎病的患兒應(yīng)首先與HBV-GN進行鑒別診斷。

既往研究報道兒童HBV-GN膜性腎病男女比例約為5.6∶1， 成人HBV-GN中男女比例為3.4∶1， sn HBV-GN患者中男女比例為2.5∶1，本研究sn HBV-GN患者男女比例為1.6∶1，亦以男性為主。臨床表現(xiàn)以腎病綜合征為主，絕大多數(shù)伴有血尿，與成人報道HBV-GN及兒童血清學(xué)陽性HBV-GN的臨床特征相似[8,9]。

本文13例sn HBV-GN患兒均無慢性乙肝病史，與HBV-GN患兒大多無慢性乙肝癥狀的臨床特點一致[5]，也與文獻報道的成人sn HBV-GN無慢性乙肝病史的特點一致[3,4,10,11]。提示缺乏慢性乙肝病史是sn HBV-GN成人和兒童的共同特點。但值得注意的是，本文患兒乙肝疫苗接種率達92.3%(12/13)，但HBsAb陽性率僅為23.1%(3/13)，均無疫苗復(fù)種史。年齡以青春期兒童為主。應(yīng)考慮HBV-GN的發(fā)病是否與免疫失效及青春期體內(nèi)免疫水平變化有關(guān)，提示應(yīng)關(guān)注兒童乙肝抗體監(jiān)測問題。

本文sn HBV-GN病例以不典型膜性腎病為主要病理表現(xiàn)(11/13例)，其病理特點為基底膜彌漫性不規(guī)則增厚，系膜細胞及其基質(zhì)輕至中度增生，免疫復(fù)合物沉積于上皮下、基底膜內(nèi)和系膜區(qū)，電鏡下多部位出現(xiàn)體積、密度、形狀均不相同的電子致密物沉積，與經(jīng)典血清學(xué)陽性HBV-GN光鏡和電鏡特點相近[12]。本文sn HBV-GN病例免疫熒光以IgG和C3沉積為主，無1例出現(xiàn)免疫熒光全陽性，5種以上陽性比例占36.4%，僅有IgG沉積表現(xiàn)38.5%強陽性率，余免疫熒光均無強陽性表現(xiàn)，與血清學(xué)陽性HBV-GN免疫熒光“滿堂亮”的免疫復(fù)合物高強度、多種類沉積特點不一致[12]。蒙陸丹等[4]報道14例成人sn HBV-GN病例，免疫熒光均有較高的IgG和 C3沉積陽性率，而IgM 、IgA 、C1q以及FRA 沉積陽性率低，與本研究結(jié)果相近。占永立[3]和高林山[11]等研究也有類似發(fā)現(xiàn)。

兒童特發(fā)性膜性腎病中部分表現(xiàn)為不典型膜性腎病，病理表現(xiàn)為上皮細胞腫脹變性明顯，電子致密物呈多部位沉積，以上皮下和基底膜內(nèi)為主，系膜細胞增生。其免疫熒光均以IgG、C3沉積為主，伴有IgM、IgA、C4以及C1q沉積[13，14]。比較血清學(xué)陽性HBV-GN與兒童特發(fā)性膜性腎病中不典型膜性腎病的病理特點，從光鏡、電鏡及免疫熒光沉積部位、種類及強度等方面看，兩者更為接近，在缺乏HBV感染的血清學(xué)證據(jù)和肝炎病史時兩者難以鑒別。

HBV-GN的自然病程尚未完全清楚，文獻報道有30%～60%的HBV-GN患者存在自然緩解，但臨床癥狀多持續(xù)12個月甚至更長[15～18]，可能由于隨患兒年齡增長，免疫功能漸完善，沉積于腎臟的免疫復(fù)合物逐漸被清除，腎臟損傷逐漸修復(fù)有關(guān)。本文2例患兒臨床表現(xiàn)為腎炎綜合征(血尿、小至中量蛋白尿)，經(jīng)抗凝等治療尿蛋白轉(zhuǎn)陰率達100%，高于文獻報道[15～18]，尿蛋白轉(zhuǎn)陰時程為1～4個月，短于文獻報道[15～18]。提示sn HBV-GN預(yù)后與臨床輕重程度相關(guān)。sn HBV-GN患兒體內(nèi)病毒復(fù)制水平低，病毒直接損傷腎臟固有細胞程度輕于血清學(xué)陽性HBV-GN，且sn HBV-GN患兒血液中HBV抗原水平已低于檢測下限，形成循環(huán)免疫復(fù)合物的量相對更低，自然緩解率與文獻報道[15～18]相比略高，并且尿蛋白轉(zhuǎn)陰時程短。提示對于無抗病毒治療指征、尿蛋白定量< 1 g·d-1的患兒, 建議采用雙嘧達莫、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/腎上腺素能受體結(jié)合劑及對癥治療，不建議抗病毒治療。

本文表現(xiàn)為腎病綜合征的11例患兒不同治療方案有不同的隨訪結(jié)局。單純抗病毒治療的2例均未緩解；單純糖皮質(zhì)激素治療和糖皮質(zhì)激素+環(huán)孢素治療的3例分別有2例部分緩解；糖皮質(zhì)激素+麥考酚酸酯3例均完全緩解。湯力等[19]研究顯示，糖皮質(zhì)激素+麥考酚酸酯與單用糖皮質(zhì)激素組治療HBV-GN相比， 6個月時的完全緩解率顯著增高(44.4%vs22.2%)，有效率顯著增高(88.9%vs22.2%)。在2011 年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)腎小球腎炎臨床實踐指南(草案)[20]中，關(guān)于成人特發(fā)性膜性腎病的治療并未明確推薦麥考酚酸酯，但明確指出不推薦單純糖皮質(zhì)激素治療。而2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)指南[21]和KDIGO指南[20]，指出對于單純Ⅴ型(膜性)狼瘡腎炎并表現(xiàn)為腎病水平蛋白尿的患者，均建議聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑。不同的是，在免疫抑制劑的選擇上，KDIGO指南建議的級別如下：環(huán)磷酰胺(2C級證據(jù))、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(2C級證據(jù))、麥考酚酸酯(2D級證據(jù))或硫唑嘌呤(2D級證據(jù))；而ACR指南則建議首選麥考酚酸酯(A級證據(jù))。但可以明確的是，對于繼發(fā)于狼瘡的膜性腎病患者，麥考酚酸酯是目前公認的推薦與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療首選用藥，結(jié)合目前報道的麥考酚酸酯在HBV-GN中治療的研究及本研究結(jié)果，提示麥考酚酸酯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可以作為兒童sn HBV-GN治療的推薦用藥。

血清學(xué)陽性HBV-GN患者其體內(nèi)HBV多處于復(fù)制狀態(tài)，既往對血清學(xué)陽性HBV-GN患兒的研究顯示抗病毒治療在減少尿蛋白及保護腎功能方面是有益的。拉米夫定和干擾素是經(jīng)過美國FDA批準的可用于兒童慢性乙肝治療的抗病毒藥物[22～26]。目前對于sn HBV-GN的抗病毒治療的研究尚未廣泛展開。但2009年歐洲肝病學(xué)會(EASL)制定的慢性乙肝抗病毒治療的循證指南[27]指出，當(dāng)乙肝患者血清ALT超過1倍正常值上限和(或) HBV DNA 高于2 000 U·mL-1時考慮抗病毒治療。中國2010年慢性乙肝防治指南[28]也指出，慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者一般不需要抗病毒治療，但應(yīng)3～6個月檢測血生化及HBV-DNA等。本文sn HBV-GN患兒血HBV-DNA滴度正常，血清HBV標志物陰性，ALT正常，并不在指南建議的應(yīng)用抗病毒治療范圍內(nèi)。對sn HBV-GN患兒隨訪也發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用抗病毒藥物對sn HBV-GN治療似無意義，且有5例患兒在未應(yīng)用抗病毒藥的前提下應(yīng)用1～2種免疫抑制劑均未發(fā)現(xiàn)HBV活動表現(xiàn)，監(jiān)測血HBV-DNA滴度正常，提示對sn HBV-GN患兒免疫抑制劑的應(yīng)用是相對安全的。因此建議無HBV活動且肝功能正常的sn HBV-GN患兒可暫不加用抗病毒治療。但國內(nèi)外有研究[29]顯示，慢性乙肝患者在應(yīng)用免疫抑制劑后有HBV再激活的風(fēng)險，嚴重者甚至可發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭危及生命，故治療過程中需動態(tài)監(jiān)測肝功能以及HBV血清學(xué)指標，以及時發(fā)現(xiàn)治療過程中HBV的活動情況。

通過免疫熒光檢測到腎組織HBsAg和HBcAg沉積是傳統(tǒng)而經(jīng)典的HBV-GN診斷標準之一，但存在假陽性和假陰性。本文sn HBV-GN病例HBsAg(+)，HBcAg(-)3例(23.1%)，一方面可能是因為血液中HBV抗原已低于檢測下限，形成循環(huán)免疫復(fù)合物沉積在腎臟的量較少，腎組織內(nèi)HBV活動性低，原位產(chǎn)生的HBV抗原量較少導(dǎo)致；另一方面也不能除外假陽性的可能。除經(jīng)典的免疫熒光檢測腎組織HBV抗原方法外，腎組織原位PCR檢測HBV-DNA在HBV-GN患者也有應(yīng)用[30]。Shi 等[31]研究認為免疫組化檢測腎組織PreS1/S2 以及血清HBeAg 對于HBV-GN的診斷具有較高的準確性，陽性預(yù)測率89%，陰性預(yù)測率77%。近年發(fā)現(xiàn)M型磷脂酶A2受體在特發(fā)性膜性腎病發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用，可能是特發(fā)性膜性腎病的特異性標志物[32]。因此還需尋找并驗證特異性的HBV抗原或HBV-DNA檢驗方法，對sn HBV-GN與IMN進行鑒別診斷。

目前尚缺乏兒童sn HBV-GN的標準化治療方案，但結(jié)合既往文獻報道以及本文初步結(jié)果，建議臨床表現(xiàn)為腎炎綜合征的sn HBV-GN患兒予保守治療，而臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的sn HBV-GN患兒，建議應(yīng)用糖皮質(zhì)激素加麥考酚酸酯治療，當(dāng)肝功能正常且無HBV活動時可暫不加用抗病毒治療，在治療過程中應(yīng)動態(tài)監(jiān)測肝功能以及HBV血清學(xué)指標。當(dāng)然，本文結(jié)果還需要更多嚴謹?shù)呐R床研究驗證。

[1] Combes B, Shorey J, Barrera A, et al. Glomerulonephritis with deposition of Australia antigen-antibody complexes in glomerular basement membrane. Lancet, 1971, 2(7718): 234-237

[2] Kong D, Wu D, Wang T, et al.Detection of viral antigens in renal tissue of glomerulonephritis patients without serological evidence of hepatitis B virus and hepatitis C virus infection. Int J Infect Dis, 2013,17(7):535-538

[3] Gao SL(高山林),Guo ZJ. 乙型肝炎血清學(xué)陰性的乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎2例. Chinese Journal of Coal Industry Medicine(中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志), 2002, 5 ( 4) : 374 - 375

[4] Meng LD(蒙陸丹), Shi GM, Liu HT.血清學(xué)標志物陰性的乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎14例的臨床與病理分析.Guangxi Medical Journal(廣西醫(yī)學(xué)),2008,30(7):1045-1046

[5] The Subspecialty Group of Nephrology, The Society Pediatrics, Chinese Medical Association(中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組). Evidence-based guidelines for diagnosis and treatment of common renal diseases in children (for trial) (V): Guidelines for the diagnosis and treatment of HBV-associated glomerulonephritis.Chin J Pediatr(中華兒科雜志)，2010,48(8)：592-595

[6] The Subspecialty Group of Nephrology, The Society Pediatrics, Chinese Medical Association(中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組). Evidence-based guidelines on diagnosis and treatment of childhood common renal diseases(Ⅰ) Evidence-based guideline on diagnosis and treatment of steroid-sensitive,relapsing/steroid-dependent nephrotic syndrome(for trial implementation). Chin J Pediatr(中華兒科雜志)，2009,47(3)：167-170

[7] Valentini RP,Mattoo TK,Kapur G,et al．Membranous glomerulonephritis: treatment response and outcome in children．Pediatr Nephrol,2009,24(2):301-308

[8] Xu G, Huang T. Hepatitis B virus-associated glomerular nephritis in East Asia: progress and challenges. Eur J Intern Med,2011,22(2):161-166

[9] Zhu H(朱慧), Zhou JH．Study on clinical diagnosis of hepatitis B virus associated glomerulonephritis in children. J Appl Clin Pediatr(實用兒科臨床雜志)，2005，20(3)：241-243

[10] Fang YQ(方一卿), Mao LC, Tu X, et al. Clinicopathological analysis for nephritis accompanied by hepatitis B virus (HBV) antigens depositing in glomeruli in 68 case. Chinese Journal of Integrated Traditional and Western Nephrology(中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志),2007,8(9):525-528

[11] Zhan YL(占永立), Li XY, Li J. 血清H BV陰性乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎2例. Chinese Journal of Integrated Traditional and Western Nephrology(中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志), 2003, 4 ( 7) : 424-425

[12] 鄒萬忠,主編.腎活檢病理學(xué).第2版.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社.2009

[13] Wang X(王霞)，Huang JP，Zhu BZ，et al. Clinicopathological feature and treatment of idiopathic membranous nephropathy in children.Chin J Pediatr(中華兒科雜志)，2011，49(4)：311-315

[14] Niu XL(鈕小玲), Xu H, Zhou LJ, et al. The pathology and long-term prognosis of 16 cases of children's idiopathic membranous nephropathy. Chin J Evid Based Pediatr(中國循證兒科雜志)，2011，6(5)：364-367

[15] Kleinknecht C, Levy M, Peix A, et al. Membranous glomerulonephritis and hepatitis B surface antigen in children. J Pediatr, 1979,95(6):946-952

[16] Ito H, Hattori S, Matusda I,et al. Hepatitis B e antigen-mediated membranous glomerulonephritis. Correlation of ultrastructural changes with HBeAg in the serum and glomeruli. Lab Invest ,1981,44(3):214-220

[17] Hsu HC, Lin GH, Chang MH, et al. Association of hepatitis B surface (HBs) antigenemia and membranous nephropathy in children in Taiwan. Clin Nephrol,1983,20(3):121-129

[18] Lai KN, Lai FM, Chan KW, et al. The clinico-pathologic features of hepatitis B virus-associated glomerulonephritis. Q J Med, 1987,63(240):323-333

[19] Tang L(湯力), Chen XM, Zhao W, et al. A randomized controlled trial of mycophenolate mofeil treatment in HBV-associated glomerulonephritis. Beijing Medical Journal(北京醫(yī)學(xué)), 2005,27(3):166-169

[20] KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. http://kdigo.org/home/glomerulonephritis-gn/

[21] Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis.Arthritis Care Res (Hoboken), 2012,64(6):797-808

[22] Broderick A, Jonas MM. Management of hepatitis B in children.Clin Liver Dis,2004,8(2):387-401

[23] Jonas MM, Mizerski J,Badin IB,et al. Clinical trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B. N Engl J Med,2002,346(22):1706-1713

[24] Ladapo TA, Onifade EU, Lesi AE, et al. Successful treatment of hepatitis B virus associated nephrotic syndrome with oral Lamivudine in a Nigerian child: a case report. J Trop Pediatr,2012 ,58(2):157-158

[25] Lin CY. Treatment of hepatitis B virus-associated membranous nephropathy with recombinant alpha-interferon. Kidney Int, 1995，47(1): 225-230

[26] Bhimma R, Coovadia HM, Kramvis A, et al.Treatment of hepatitis B virus-associated nephropathy in black children. Pediatr Nephrol,2002,17(6):393-399

[27] European Association for the Study of the Liver ( EASL) . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. Gastroenterol Clin Biol,2009,33(6-7):539-554

[28] Chinese Society of Hepatology(中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會),Chinese Society of Infectious Diseases,Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B (2010 version). J Clini Hepatol(臨床肝膽病雜志)，2011,27(1)：1-16

[29] Kitano K, Kobayashi H, Hanamura M, et al . Fulminant hepatitis after allogenic bone marrow transplantation caused by reactivation of hepatitis B virus with gene mutations in the core promotor region. Eur J Haematol, 2006, 77(3): 255-258

[30] Wang SX(王素霞), Zhou WZ, Zhang B. Detection of HBV DNA in kidneys of HBV-associated glomerulonephritis using in situ hybridization and in situ PCR technique. Journal of Peking University(Health Sciences) [北京大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)],2001,33(2):132-135

[31] Shi C, Huang J, Liu X,et al. Diagnostic significance of hepatitis B viral antigens in patients with glomerulonephritis-associated hepatitis B virus infection. Diagn Microbiol Infect Dis, 2012,72(2):156-160

[32] Pedchenko V, Bondar O, Fogo AB, et al. Molecular architecture of the Goodpasture autoantigen in anti-GBM nephritis. N Engl J Med, 2010,363(4):343-354

(本文編輯：丁俊杰)

The study of clinical and pathological features of seronegative hepatitis B virus-associated glomerulonephritis in 13 children

WANG Hui1, FU Qian1, SHEN Ying1, FU Li-bing2

(1 Department of Nephrology; 2 Department of Pathology, Beijing Children's Hospital affiliated to Capital Medical University, Beijing 100045, China)

SHEN Ying；E-mail:ying_116sh@sohu.com

ObjectiveThis study performed a retrospective analysis of clinical and pathological features of seronegative hepatitis B virus-associated glomerulonephritis (sn HBV-GN) to explore the safety and efficacy of immunosuppressant treatment.MethodsThe patients who had been diagnosed with HBV-GN and serum markers was negative (HBsAg and HBV-DNA) in Beijing Children's Hospital from January 2006 to December 2011 were recruited out. Then the clinical and pathological features were analyzed and followed-up.ResultsAmong 13 patients diagnosed as sn HBV-GN, the ratio of male to female was 1.6∶1, with a mean age at onset of 11.8 years. Nephrotic syndrome was the most common clinical manifestation (11/13), the other two patients (2/13) were with nephritis syndrome. The pathological feature of most patients had atypical membranous nephropathy (11/13, 84.6%) as shown by light microscopy. Immunofluorescence staining most commonly showed IgG and C3, IgA, IgM and C1q deposition was also seen. The HBsAg and HBcAg positive rates were 100% and 76.9%, respectively. The strong positive rate was 23.1% and 15.4%, respectively. Two patients with nephritis syndrome were complete remission. Among the 11 patients with nephritic syndrome, 2 patients treated with antivirus were non-remission; 2 of 3 patients with predinsone were partial remission; 2 of 3 patients with prednisone combined with CsA were partial remission; 3 patients were complete remission, whose therapeutic schedule was prednisone combined mycophenolate mofetil. None of the patients with immunosuppressive agents showed evidence of HBV activity.ConclusionAtypical membranous nephropathy was the most common pathological feature in children with sn HBV-GN. The intensity and type of deposition in immunofluorescence of sn HBV-GN were low. Prednisone combined mycophenolate mofetil was more effective than single prednisone and prednisone combined Cyclosporine A, single antiviral treatment may be ineffective.

Hepatitis B virus associated glomerulonephritis; Seronegative; Membranous nephropathy; Mycophenolate mofetil; Children

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 1 腎臟內(nèi)科， 2 病理科 北京，100045

沈穎，E-mail:ying_116sh@sohu.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.03.000

2014-04-20

2014-05-25)