陳 潔

（蘄春縣人民醫(yī)院藥劑科，湖北 蘄春 435300）

瑞舒伐他汀相關(guān)的不良反應(yīng)和藥物相互作用

陳 潔

（蘄春縣人民醫(yī)院藥劑科，湖北 蘄春 435300）

瑞舒伐他?。╮osuvastatin）是新一代的HMG-COA還原酶抑制劑，能降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）及升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），作用優(yōu)于其他他汀類藥物。同時(shí)，瑞舒伐他汀具有抗動(dòng)脈粥樣硬化并逆轉(zhuǎn)斑塊，抑制膽固醇酯在巨噬細(xì)胞的堆積，抑制平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移，抑制血栓形成等作用，是一種很重要、有效且耐受性良好的他汀類藥物。現(xiàn)對(duì)其相關(guān)的不良反應(yīng)和藥物相互作用作一綜述。

瑞舒伐他??；藥代動(dòng)力學(xué)；不良反應(yīng)；藥物相互作用

瑞舒伐他汀于2002年11月首先在荷蘭批準(zhǔn)上市，2003年8月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，目前已在60余個(gè)國(guó)家上市。瑞舒伐他汀主要作用部位在肝臟，它選擇性抑制肝臟中膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶，使肝臟脂蛋白生成減少，LDL-C受體表達(dá)增加，因此血漿膽固醇水平下降。它還能使極低密度脂蛋白（VLDL）和TG顯著下降，并增加抗動(dòng)脈粥樣硬化的HDL。瑞舒伐他汀通過降低血漿脂質(zhì)，從而抑制脂質(zhì)的蓄積及內(nèi)膜肥厚，臨床療效確切、安全性高、耐受性好[1]。瑞舒伐他汀作為新的汀類藥物，具有較好的藥代學(xué)動(dòng)力學(xué)特征，臨床應(yīng)用前景廣泛。本文就瑞舒伐他汀的不良反應(yīng)和藥物相互作用做一綜述，希望能為臨床合理用藥提供參考。

1 瑞舒伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)

瑞舒伐他汀口服吸收迅速，在3～5 h達(dá)峰；其生物利用度約為20%，與血漿蛋白可逆性結(jié)合率為88%，它的親水性強(qiáng)，口服給藥后，90%瑞舒伐他汀及其代謝產(chǎn)物主要通過膽汁入糞便途徑消除[2]。他汀類藥物中，辛伐他汀及阿托伐他汀通過CYP3A4代謝及生物轉(zhuǎn)化，氟伐他汀主要通過CYP2C9代謝，而只有小部分的瑞舒伐他汀經(jīng)過CYP2C9代謝，故認(rèn)為相較于其他他汀類藥物，由CYP酶介導(dǎo)的瑞舒伐他汀與其他藥物的相互作用可能較少發(fā)生，但是瑞舒伐他汀在體內(nèi)經(jīng)OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)，可能發(fā)生由OATP1B1介導(dǎo)的藥物相互作用，所以臨床上也應(yīng)該重視瑞舒伐他汀的體內(nèi)藥物相互作用[3]。

2 瑞舒伐他汀的不良反應(yīng)

2.1 肌毒性

服用各種劑量治療的患者中，瑞舒伐他汀對(duì)骨骼肌產(chǎn)生影響的報(bào)道常見，如肌痛、肌?。ò⊙祝?，以及罕見的橫紋肌溶解。其中肌痛是臨床最常見的不良反應(yīng)，也是停藥的最主要原因[4]。隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀口服劑量為5～80 mg/d時(shí)，肌痛的發(fā)生率為2.5%～10%[5]。另有研究發(fā)現(xiàn)服用瑞舒伐他汀的患者的肌酸激酶（CK）水平的升高呈劑量相關(guān)性，大多數(shù)是輕度的、無(wú)癥狀的和短暫的，若CK水平升高＞5×ULN，應(yīng)中止治療[6]。橫紋肌溶解癥是他汀類罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)。所謂橫紋肌溶解癥是指橫紋肌代謝障礙所引起的橫紋肌纖維變性和萎縮，主要表現(xiàn)為肌肉疼痛或肌軟、肌無(wú)力。

2.2 肝毒性

目前在國(guó)內(nèi)有關(guān)服用瑞舒伐他汀而引起嚴(yán)重肝臟不良反應(yīng)的報(bào)道較少。Shepherd等指出瑞舒伐他汀在Ⅱ/Ⅲ臨床試驗(yàn)中，其劑量分別為5、10、20和40 mg/d時(shí)，患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine aminotransferase，ALT）升高的發(fā)生率分別為0.5%、0.1%、0.1%和0.3%[7]。最近的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，他汀類治療與肝功能障礙和肝炎的重大風(fēng)險(xiǎn)沒有相關(guān)性，但這些研究并沒有把瑞舒伐他汀包括在內(nèi)[8]。上市后的分析表明，瑞舒伐他汀的使用比阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀更有可能與不良反應(yīng)有關(guān)，這些不良反應(yīng)包括橫紋肌溶解癥、蛋白尿、腎病、腎功能衰竭。盡管肝毒性方面不是此項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)目標(biāo)，但是瑞舒伐他汀在增加肝毒性方面也有重大的趨勢(shì)[9]。Nezasa等發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀比其他他汀類藥物更有選擇性且更有效地被肝細(xì)胞利用，這可能可以合理解釋為瑞舒伐他汀的潛在肝毒性[10]。瑞舒伐他汀是一種具有較好耐受性的藥物，大部分患者可使用推薦的劑量，如果起始劑量增加到40 mg/d，則易發(fā)生肝功能異常。起始劑量為40 mg/d時(shí)，患者肝功能異常發(fā)生率比10 mg/d高2.5倍。

2.3 腎毒性

Grundy等研究證實(shí)，他汀類藥物還會(huì)引起輕度蛋白尿，這可能是他汀類藥物抑制了腎近曲小管對(duì)蛋白質(zhì)的重吸收所致[11]。瑞舒伐他?。?0 mg/d劑量）可增加蛋白尿發(fā)生率，但在FDA批準(zhǔn)該藥的最高劑量40 mg/d內(nèi)是安全的。NLA（他汀類藥安全評(píng)估工作組）于2006年4月發(fā)表的關(guān)于他汀類藥安全性報(bào)告中指出，在目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)的40 mg/d劑量下，他汀類藥不會(huì)引起腎損害，包括急性腎功能衰竭、急性腎功能不全、蛋白尿、血尿、腎小球損害和慢性腎功能不全[12]。

2.4 其他

楊鋼等報(bào)道14項(xiàng)Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究（共2579例）的Meta分析顯示，瑞舒伐他汀常見不良反應(yīng)為：咽炎（12.2%）、疼痛（6.7%）、頭痛（6.6%）、流感樣癥狀（5.3%）、肌痛（5.1%[13]）。而頭暈、眼花、便秘、惡心嘔吐、腹痛、以及虛弱乏力等，這些不良反應(yīng)的發(fā)生率均較低，且一般是輕度和暫時(shí)的。與其他HMG-CoA還原酶抑制一樣，隨劑量增加和不良藥物反應(yīng)發(fā)生頻率也會(huì)增加。

3 瑞舒伐他汀與其他藥物的相互作用

3.1 維生素K拮抗劑

維生素K拮抗劑（如華法林）是常用的抗凝劑，可與多種藥物發(fā)生相互作用，包括瑞舒伐他汀。據(jù)研究顯示，華法林與瑞舒伐他汀合用時(shí)使華法林臨床抗凝作用增強(qiáng)，但華法林對(duì)映體的總血漿濃度并無(wú)影響，其機(jī)制尚不明確[14]。由于華法林的治療窗口小，因此華法林與瑞舒伐他汀合用時(shí)需要注意用藥安全。

3.2 免疫抑制藥

環(huán)孢素A是免疫抑制劑，常用于器官移植后的排異反應(yīng)，為CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，同時(shí)也為OATP1B1的抑制劑，能同時(shí)抑制他汀類藥物的代謝及腎消除。瑞舒伐他汀在冠脈血管移植，心臟移植等患者的預(yù)后有很好的療效。心臟移植患者同時(shí)服用免疫抑制劑環(huán)孢素A和10 mg瑞舒伐他汀后，瑞舒伐他汀的AUC和Cmax分別增加7.1倍和10.6倍，環(huán)孢素A抑制OATP1B1功能可能是引起該兩種藥物相互作用的機(jī)制，瑞舒伐他汀與環(huán)孢素A合用時(shí)需謹(jǐn)慎[15]。

3.3 抗菌藥物

紅霉素是CYP3A4強(qiáng)效抑制劑，紅霉素可顯著增加一些HMG-CoA還原酶抑制劑循環(huán)中的水平。但據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，紅霉素對(duì)瑞舒伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。同樣試驗(yàn)結(jié)果也顯示，利福平對(duì)瑞舒伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)并無(wú)明顯的影響，這可能是由于利福平可誘導(dǎo)CYP2C9，但同時(shí)也通過OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝細(xì)胞，從而對(duì)瑞舒伐他汀轉(zhuǎn)運(yùn)入肝產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，導(dǎo)致這二者作用相互抵消[16]。依曲康唑是CYP3A4和P-糖蛋白的抑制劑，試驗(yàn)表明依曲康唑可適當(dāng)增加瑞舒伐他汀的藥物濃度，但無(wú)顯著的臨床意義。

3.4 非他汀類降脂藥

貝特類（苯氧芳酸類）藥物主要用于降低TG，適用于TG明顯升高，可用于血脂異常的治療。但它對(duì)降低血中膽固醇含量的作用則明顯弱于他汀類，臨床上他汀類藥物常與貝特類藥物合用與治療高血脂，但需要注意這種合用是否引起藥物相互作用[17]。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)吉非羅齊能夠增加血漿中瑞舒伐他汀藥物濃度，可能與吉非羅齊抑制OATP1B1介導(dǎo)瑞舒伐他汀肝臟的吸收有關(guān)。但同時(shí)服用非諾貝特與瑞舒伐他汀后，瑞舒伐他汀的AUC與Cmax沒有明顯的改變。

3.5 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥

HIV感染的患者服用蛋白酶抑制劑治療時(shí)常會(huì)出現(xiàn)血脂異常，然而，基于影響CYP代謝酶的藥物之間相互作用，大多數(shù)的他汀類藥物禁忌使用。洛匹那韋與利托那韋均為CYP3A酶抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)患者聯(lián)用瑞舒伐他汀與洛匹那韋或利托那韋時(shí)，瑞舒伐他汀的血濃度升高1.6[18]。

3.6 抗心律失常藥物

雖然地高辛治療劑量范圍窄，但研究發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀不會(huì)對(duì)地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。另有研究顯示，同時(shí)服用胺碘酮和5mg/d瑞舒伐他汀的患者出現(xiàn)無(wú)癥狀性的血清轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后消失[19]。

3.7 中藥成分

臨床上中藥成分常與西藥結(jié)合應(yīng)用，這已成為一重要的治療方式，但需要注意藥物相互作用的問題。水飛薊素是由菊科藥用植物水飛薊種籽經(jīng)科學(xué)方法精制而成的黃酮類化合物，其具有保肝、抗輻射及降血脂作用。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀與水飛薊素合用用于降脂，且水飛薊素對(duì)瑞舒伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)的無(wú)影響[20]。

黃芩藥性苦寒，歸肺、心、胃、肝膽、大腸經(jīng)，主要有清熱燥濕、瀉火解毒、止血安胎、降脂之效。隨著黃芩在臨床上的廣泛應(yīng)用，黃芩苷對(duì)瑞舒伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響值得關(guān)注。有研究顯示黃芩苷對(duì)瑞舒伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響與OATP1B1基因型存在相關(guān)性[21]。

4 小 結(jié)

本文就瑞舒伐他汀相關(guān)的不良反應(yīng)和藥物相互作用做了簡(jiǎn)要介紹，主要包括其常見的不良反應(yīng)和基于藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體OATP1B1產(chǎn)生的藥物相互作用，導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變，從而產(chǎn)生毒副作用等，對(duì)于臨床安全合理用藥具有積極的意義。瑞舒伐他汀是HMG-CoA還原酶抑制劑，以活性羥酸鈣鹽形式存在，是降膽固醇他汀類藥物中最新成員。自上市以來，瑞舒伐他汀在降低血脂，繼而降低心血管疾病發(fā)生這方面的應(yīng)用受到極大的肯定。隨著接受瑞舒伐他汀治療患者增加，發(fā)生不良反應(yīng)的絕對(duì)數(shù)量也將會(huì)上升，因此監(jiān)測(cè)其相關(guān)的不良反應(yīng)至關(guān)重要。雖然瑞舒伐他汀不受通過CYP代謝藥物的影響，但藥物體內(nèi)代謝復(fù)雜，涉及的因素多，諸如OATP轉(zhuǎn)運(yùn)體的多態(tài)性，因此瑞舒伐他汀與其他藥物合用特別是和中藥的合用需要進(jìn)一步的探索。

[1] Davidson MH.Rosuvastatin: a highly efficacious statin for the treatment of dyslipidemia [J].Exp Opin Invest Durgs,2002,11(1):125-141.

[2] Corsini A.The safety of HMG-CoA reductase inhibitors in special populations at high cardiovascular risk [J].Cardiol Drug Ther,2003,17(3):265-285.

[3] Shitara Y,Sugiyama Y.Pharmacokinetic and pharmacodynamic alterations of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors:drug-drug interactions and interindividual differences in transporter and metabolic enzyme functions[J].Pharmacol Ther,2006,112(1):71-105.

[4] Shepherd J,Hunninghake DB,Stein EA,et al.Safety of rosuvastatin[J].Am J Cardiol,2004,94(7):882-888.

[5] Krum H,Ashton E,Reid C,et al. Double-blind, randomized, placebocontrolled study of high-dose HMG CoA reductase inhibitor therapy on ventricular remodeling,pro-inflammatory cytokines and neurohormonal parameters in patients with chronic systolic heart failure[J].J Card Fail,2007,13(1):1-7.

[6] AN X F.Safety of rosuvastatin [J].China Pharm,2008,11(4):483-485.

[7] Shepherd J,Vidt DG,Miller E,et al.Safety of rosuvastatin:update on 16876 rosuvastatin-treated patients in a multinational clinical trial program[J].Cardiology,2007,107(4):433-443.

[8] de Denus S,Spinler SA,Miller K,et al.Statins and liver toxicity: a meta-analysis [J].Pharmacother J Hum Pharmacol Drug Ther,2004,24(5):584-591.

[9] Alsheikh-Ali AA,Ambrose MS,Kuvin JT,et al.The safety of rosuvastatin as used in common clinical practice:a postmarketing analysis [J].Circulation,2005,111(23):3051-3057.

[10] Nezasa K,Higaki K,Matsumura T,et al.Liver-specific distribution of rosuvastatin in rats:comparison with pravastatin and simvastatin [J].Drug Metab Dispos,2002,30(11):1158-1163.

[11] Grundy SM.The issue of statin safety:where do we stand [J]. Circulation,2005,111(23):3016-3109.

[12] Gong QG.Statin drugs safety [J].South China J Cardiovasc Dis,2007,13(6):386-389.

[13] Yang G,Wang MH.Clinical application of rosuvastatin,a new lipidlowering statin drug [J].World Clin Drugs,2004,25(1):28-30.

[14] Simonson SG,Martin PD,Mitchell PD,et al.Effect of rosuvastatin on warfarin pharmacodynamics and pharmacokinetics [J].J Clin Pharmacol,2005,45(8):927-934.

[15] Launay-Vacher V,Izzedine H,Deray G.Statins’ dosage in patients with renal failure and cyclosporine drug-drug interactions in transplant recipient patients[J].Int J Cardiol,2005,101(1):9-17.

[16] Zhang W,Deng S,Chen XP,et al.Pharmacokinetics of rosuvastatin when coadministered with rifampicin in healthy males:a randomized, single-blind,placebo-controlled,crossover study[J].Clin Ther,2008,30(7):1283-1289.

[17] Zhu T,Awni WM,Hosmane B,et al.ABT-335, the choline salt of fenofibric acid, does not have a clinically significant pharmacokinetic interaction with rosuvastatin in humans[J].J Clin Pharmacol,2009,49(1):63-71.

[18] Kiser JJ,Gerber JG,Predhomme JA,et al.Drug/drug interaction between lopinavir/ritonavir and rosuvastatin in healthy volunteers[J].J Acquir Immune Defic Syndr,2008,47(5):570-578.

[19] Merz T,Fuller SH.Elevated serum transaminase levels resulting from concomitant use of rosuvastatin and amiodarone[J].Am J Health Syst Pharm,2007,64(17):1818-1821.

[20] Deng JW,Shon JH,Shin HJ,et al.Effect of silymarin supplement on the pharmacokinetics of rosuvastatin[J].Pharm Res,2008,25(8):1807-1814.

[21] Fan L,Zhang W,Guo D,et al.The effect of herbal medicine baicalin on pharmacokinetics of rosuvastatin, substrate of organic anion-transporting polypeptide 1B1[J].Clin Pharmacol Ther,2008,83(3):471-476.

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