， ，(中南大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系，湖南 長沙 410078)

·文獻綜述·

酸性鞘磷脂酶在急性肺損傷中的作用

王會，劉丹，胡長平
(中南大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系，湖南 長沙 410078)

酸性鞘磷脂酶與多種肺部疾病的發(fā)病機制相關(guān)。急性肺損傷是一種與血氧不足、彌漫性肺泡損傷、炎癥以及肺功能缺失有關(guān)的危及生命的疾病。炎癥性肺部疾病的特征是酸性鞘磷脂酶活性增強導(dǎo)致神經(jīng)酰胺產(chǎn)量增加，進而使血管滲透性增強，細胞凋亡增多以及肺表面活性劑改變。酸性鞘磷脂酶能夠通過增加內(nèi)皮通透性進而加速急性肺損傷的發(fā)病過程。本文對酸性鞘磷脂酶在急性肺損傷中的作用及其靶向治療的應(yīng)用價值進行了綜述。

急性肺損傷； 酸性鞘磷脂酶； 鞘磷脂

酸性鞘磷脂酶(acid sphingomyelinase，ASM)是鞘脂類物質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶，能夠催化鞘磷脂產(chǎn)生神經(jīng)酰胺。鞘磷脂是細胞膜和脂蛋白中一種重要的脂質(zhì)成分，其體內(nèi)平衡能夠維持細胞的正常結(jié)構(gòu)和功能[1]。鞘磷脂是由神經(jīng)酰胺和磷酰膽堿在鞘磷脂合成酶的作用下生成，也能夠在幾種鞘磷脂酶的催化作用下水解為神經(jīng)酰胺和磷酰膽堿[2]。

神經(jīng)酰胺通?？梢酝ㄟ^以下方式生成：(1)通過鞘磷脂酶活性對鞘磷脂進行水解；(2)通過抑制神經(jīng)酰胺酶，這種酶可以水解神經(jīng)酰胺產(chǎn)生鞘氨醇和脂肪酸；(3)通過激活從頭合成路徑[3]。

鞘脂類神經(jīng)酰胺是一種重要的第二信號分子，可以調(diào)節(jié)多種信號通路[4]。神經(jīng)酰胺及其代謝物影響多種細胞過程，包括凋亡、衰老、分化、遷移等[5]。

鞘磷脂酶可根據(jù)它們的最適pH值分為酸性、中性和堿性鞘磷脂酶。ASM是酶家族中重要一員。目前，這種酶被發(fā)現(xiàn)存在于幾乎所有的細胞類型和人類組織中[2]。中性鞘磷脂酶(NSM)存在多種亞型，這些亞型由3種不同的基因(NSM 1、NSM 2、NSM 3)來編碼，并且需要Mg2+和Mn2+來保持活性[6]。ASM與NSM 1、NSM 2被認為是應(yīng)激性細胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者。堿性鞘磷脂酶在腸道里分泌，并且以一種特殊的膽汁鹽依賴的方式吸收食物中的鞘磷脂。堿性鞘磷脂酶在結(jié)腸里可以調(diào)節(jié)神經(jīng)酰胺的形成，具有抗增殖和抗炎的功能[7]。

1 酸性鞘磷脂酶的分子生物學(xué)特性

ASM執(zhí)行其代謝功能之前需要進行多個水平的細胞調(diào)節(jié)，需要一系列的轉(zhuǎn)錄、翻譯、轉(zhuǎn)錄后修飾、以及適當?shù)倪\輸才能形成成熟且具有功能性的酶。ASM的活性受多種因素的影響，包括脂質(zhì)、陽離子、pH、氧化還原反應(yīng)、和其他蛋白的影響[5]。

尼曼-匹克病(Niemaoh-Pick disease)是由德國兒科醫(yī)生Albert Niemann在1914年首次提出，隨后研究發(fā)現(xiàn)尼曼-匹克病患者體內(nèi)鞘磷脂堆積，之后又有研究指出尼曼-匹克病是由ASM缺陷引起的，這些研究成果促使人們對ASM及其編碼基因進行更廣泛深入的研究[1]。

1.1 編碼基因

編碼ASM的基因是SMPD1。SMPD1基因位于11號染色體短臂(11p15.1～11p15.4)上，其cDNA全長約2.5 kb，包括1890 bp的開放閱讀框，能夠編碼629個氨基酸[8-10]。鼠和人的SMPD1基因在cDNA和蛋白水平上具有82%的序列一致性，這表明SMPD1基因在哺乳類動物中是高度保守的[11]。有趣的是，秀麗線蟲有兩種獨立的基因，它們能夠編碼功能性的ASM(ASM-1和ASM-2)，這兩種基因表現(xiàn)出截然不同的時間表達特征，這與它們獨特的生長發(fā)育階段相一致[12]。人類SMPD1基因能夠編碼兩種ASM，分別為溶酶體型ASM(L-ASM)和分泌型ASM(S-ASM)[13]。

1.2 轉(zhuǎn)錄后修飾和細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運

最初翻譯的ASM蛋白含有一個信號肽和4個功能結(jié)構(gòu)域(鞘脂類激活蛋白/SAP結(jié)構(gòu)域、富含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域、金屬磷酸酯酶結(jié)構(gòu)域和C-端結(jié)構(gòu)域)。轉(zhuǎn)錄后，ASM在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中經(jīng)歷蛋白水解過程。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，ASM前體的N-端信號序列被信號肽酶水解，形成一種成熟的形式[1]。

1.3 N-糖基化

有研究人員預(yù)測在ASM多肽鏈中有6個N-糖基化位點，其中有5個是具有功能性的(Asn86、Asn175、Asn335、Asn395、Asn520)[14]。ASM的糖基化能夠使其適當?shù)恼郫B和轉(zhuǎn)運，同時在溶酶體處于有害環(huán)境時其糖基化能夠阻止對ASM的破壞，起到保護作用[5]。這些低聚糖側(cè)鏈含有甘露糖-6-磷酸殘基(M6P)，能被M6P受體識別，或者與分揀蛋白(分揀蛋白是一種I型跨膜受體糖蛋白，含有與M6P受體相似的結(jié)構(gòu))相互作用，進而將ASM轉(zhuǎn)運至溶酶體。同時，ASM在高爾基體中的碳水化合物處理過程能夠產(chǎn)生不含M6P殘基的ASM，此時的ASM會進入分泌途徑[1]。

1.4 磷酸化

Hannun等研究發(fā)現(xiàn)，PKC可選擇性地促使ASM上絲氨酸殘基508的磷酸化，導(dǎo)致ASM的活化并向質(zhì)膜上轉(zhuǎn)移[15]。脂多糖能夠?qū)е翧SM的活化、神經(jīng)酰胺的積累和磷酸化以及PKC的活化，進而激活Toll樣受體4(TLR4)[16]。這些結(jié)果表明磷酸化作為ASM活化的生物化學(xué)機制有助于理解ASM在正常發(fā)育和疾病狀態(tài)下的功能。但是其磷酸化機制仍需進一步的研究。

1.5 陽離子需求

ASM在組織提取物中首次作為一種酶被識別，它能夠水解鞘磷脂產(chǎn)生神經(jīng)酰胺和脂肪酸，最適pH值為：4.5～5.0。ASM有兩種存在形式：L-ASM和S-ASM。S-ASM活化需要外源性的鋅離子，而L-ASM活化不需要外源性鋅離子[17]。S-ASM和L-ASM成熟后會到達各自細胞內(nèi)的靶點，但是他們要受各種調(diào)節(jié)因素的支配，這些調(diào)節(jié)因素會影響其與底物的親和力或催化速度[5]。值得一提的是S-ASM也能夠在中性環(huán)境中水解鞘磷脂，這能夠揭示其在溶酶體外的脂蛋白修飾功能[18]。

1.6 鞘脂酶激活蛋白樣結(jié)構(gòu)域

鞘脂酶激活蛋白(saposins，SAPs)是一種非酶活性的糖蛋白，主要是在酸性環(huán)境中發(fā)現(xiàn)，SAPs能夠促進多種鞘脂類物質(zhì)的降解。ASM一級結(jié)構(gòu)的N端含有鞘脂酶激活蛋白(SAP)樣結(jié)構(gòu)域。ASM中的SAP樣結(jié)構(gòu)域被認為是分子內(nèi)的活化區(qū)域，起到促進鞘磷脂水解的功能，同時與富含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域作為鉸鏈區(qū)[5]。人鞘脂激活蛋白原的突變可導(dǎo)致所有SAPs的缺失，但這一缺失并未導(dǎo)致鞘磷脂的積累，這表明SAP樣結(jié)構(gòu)域在體內(nèi)是起作用的。另有實驗表明，ASM中SAP樣結(jié)構(gòu)域中各種保守氨基酸的突變能夠?qū)е翷-ASM活性降低，加入外源性的SAPs能夠改善這一狀況。但是，在微胞系統(tǒng)中，并不是所有這些突變都能導(dǎo)致L-ASM活性的降低[19]。

2 酸性鞘磷脂酶與急性肺損傷

細胞脂質(zhì)自體平衡中ASM活性起到重要作用。應(yīng)激刺激時，ASM可能通過PKC磷酸化或syntaxin4介導(dǎo)的信號通路迅速轉(zhuǎn)移至質(zhì)膜外小葉處，催化鞘磷脂水解為神經(jīng)酰胺，形成富含神經(jīng)酰胺的結(jié)構(gòu)域，這一結(jié)構(gòu)域能夠增強膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并誘導(dǎo)細胞凋亡。有多種因素能夠影響ASM的活性。ASM的異常表達可導(dǎo)致多種疾?。耗崧?匹克病、心血管疾病、糖尿病、肺部疾病、肝部疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。本文主要圍繞急性肺損傷進行論述。

急性肺損傷是應(yīng)激狀況的重要并發(fā)癥，最嚴重的形式就是急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)。急性肺損傷有較高的死亡率，因此需要研究降低病死率的治療方法。ARDS是一種常見的發(fā)病迅速的致命性疾病，其特征為嚴重缺氧、雙側(cè)胸部浸潤和呼吸衰竭。過度炎癥期間增加的血管通透性能夠?qū)е翧RDS。過度炎癥是指固有免疫系統(tǒng)的過度活化，通過中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞的過分興奮引起ARDS。ARDS的典型誘因(敗血癥、肺炎、酸吸入)能夠引起固有免疫系統(tǒng)的過度活化[20]。

越來越多的證據(jù)表明，由ASM催化產(chǎn)生的神經(jīng)酰胺和鞘氨醇-1-磷酸是急性肺損傷發(fā)病過程中宿主防御機制的重要調(diào)節(jié)者。一些能夠誘導(dǎo)急性肺損傷的刺激因素(例如LPS、PAF、TNF-α、大量灌洗、或硫芥毒素)是促炎的，它們可以激活A(yù)SM產(chǎn)生大量的神經(jīng)酰胺。

2.1 脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷

脂多糖(LPS)能夠?qū)е露嗥鞴贀p傷，其中包括急性肺損傷。腹腔注射LPS是一種常見的誘導(dǎo)急性肺損傷的方法。LPS激活Toll樣受體4介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，從而產(chǎn)生急性肺損傷。脂多糖誘導(dǎo)的肺部炎癥可導(dǎo)致ASM活性顯著增強。丙咪嗪對LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷起保護作用，能夠改善肺組織損傷、降低炎性反應(yīng)[21]。

在分子水平，小窩蛋白-1(Cav-1)是多種信號通路的基本組成部分，包括TGF-α誘導(dǎo)的Smad、Stat和ASM神經(jīng)酰胺信號通路。這些信號通路參與呼吸道的炎癥和重塑。Cav-1也能夠調(diào)節(jié)血紅素加氧酶-1(HO-1)，進而調(diào)節(jié)肺部的氧化和炎癥防御。在LPS誘導(dǎo)的早產(chǎn)羊的肺部炎癥和呼吸道重塑中，早產(chǎn)羊肺部的炎癥反應(yīng)可降低Cav-1，激活Stat、Smad和ASM，增強神經(jīng)酰胺和HO-1的表達[22]。

LPS處理動物能夠增加細胞的凋亡，這表明LPS能夠促進TNF的上調(diào)以及ASM依賴性神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生。但隨后有研究指出ASM的確與ARDS有關(guān)，但是作用機制獨立于內(nèi)皮細胞凋亡。有文獻指出神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞高滲透性也是獨立于凋亡的。同時也有文獻報道載體實驗中LPS誘導(dǎo)的肺水腫與血小板激活因子(PAF)有關(guān)[20]。

2.2 血小板激活因子誘導(dǎo)的急性肺損傷

PAF是一種促炎性的脂質(zhì)調(diào)節(jié)因子，可以導(dǎo)致肺部疾病(哮喘或ARDS)的多種炎癥的形成。此外，肺部以外的病變(例如：腸缺血再灌注)能夠通過PAF導(dǎo)致肺部產(chǎn)生損傷。PAF的使用可導(dǎo)致支氣管狹窄、肺高壓、肺水腫、粘液分泌等。PAF是急性肺損傷中肺水腫的調(diào)節(jié)者，能夠在數(shù)分鐘內(nèi)增加血管滲透性。PAF的活化是通過脂質(zhì)修飾酶的介導(dǎo)，這些酶包括：1)環(huán)氧酶和脂氧合酶，通過產(chǎn)生血栓素和白三烯來調(diào)節(jié)血管收縮和支氣管收縮；2)環(huán)氧酶和ASM，通過形成前列腺素(PG)E2和33神經(jīng)酰胺來增強血管滲透性[23]。

內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)位于小窩內(nèi)，以一種非活性狀態(tài)和Cav-1結(jié)合。eNOS位于細胞膜上，eNOS與鞘脂類物質(zhì)的結(jié)合被認為是其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和功能實施的重要方面。PAF處理的SD大鼠中能夠發(fā)現(xiàn)ASM活性增強、小窩中eNOS含量增加等。丙咪嗪和D609是兩種結(jié)構(gòu)不同的ASM通路抑制劑，能夠抑制PAF誘導(dǎo)的肺水腫、抑制Cav-1向小窩膜的移動、增強內(nèi)皮型一氧化氮的產(chǎn)生。PAF能夠通過ASM依賴性的方式將Cav-1召集到小窩中來抑制eNOS的活性[24]。

2.3 酸滴注誘導(dǎo)的肺損傷

用生理鹽水進行反復(fù)的持續(xù)24 h呼吸道灌洗后，肺組織中的ASM和神經(jīng)酰胺含量增加，使用表面活性劑或者表面活性劑與丙咪嗪的混合物能夠抑制ASM和神經(jīng)酰胺含量的增加[25]。

2.4 TNF-α誘導(dǎo)的急性肺損傷

在A549和BEAS-2B細胞中，ASM抑制劑丙咪嗪能夠增加TNF-α誘導(dǎo)的IL-8的產(chǎn)量，而中性鞘磷脂酶抑制后IL-8卻沒有變化。TNF-α刺激IL-8水平的增加使中性粒細胞浸潤這一必需宿主反應(yīng)增強，這使得ASM迅速活化并產(chǎn)生大量的神經(jīng)酰胺[26]。TNF-α處理HT-29人結(jié)腸細胞12 h后，細胞生存率下降，ASM和神經(jīng)酰胺含量均增加，用ASM抑制劑丙咪嗪可阻礙TNF-α對ASM的刺激，同時細胞生存率也增加[27]。TNF-α誘導(dǎo)SD大鼠產(chǎn)生的急性肺損傷模型中，ASM的活性是增強的[28]。以上這些信息表明，ASM參與TNF-α誘導(dǎo)的急性肺損傷的致病過程。

3 酸性鞘磷脂酶的靶向治療

從理論上講，ASM抑制劑在一些臨床治療領(lǐng)域可能具有較好的應(yīng)用前景。ASM抑制劑具有細胞保護、抗凋亡、抗炎和神經(jīng)保護的作用，因此可用于多種疾病的治療(包括腦缺血、中風、阿爾茲海默病、帕金森病等)。

ASM逐漸成為多種疾病的重要藥物治療靶標。ASM的抑制能夠阻礙囊腫性纖維化大鼠模型以及內(nèi)毒素、酸滴注或者PAF所致急性肺損傷的細菌感染。ASM的抑制能夠阻礙威爾遜疾病(Wilson disease)小鼠模型中肝細胞的凋亡和變性[29]。ASM的各種功能性抑制劑是可得到的，但是具有非特異性。選擇性的抑制劑非常罕見。研究ASM抑制劑最合理的方法是底物類似物的合成，在底物類似物中磷酸鹽離子是關(guān)鍵成分。由于磷酸鹽能夠抑制ASM的活性，因此檢測ASM活性時不使用磷酸鹽緩沖液作為溶劑。磷酸化的核苷和鞘脂類物質(zhì)(鞘氨醇-1-磷酸、神經(jīng)酰胺-1-磷酸)能夠抑制ASM，但是它們同時是其他多種磷酸酶和磷酸酯酶的底物，因此在細胞培養(yǎng)和體內(nèi)試驗中不能作為抑制劑使用。

三環(huán)類抗抑郁藥(去甲丙咪嗪、丙咪嗪、阿米替林)是ASM的間接功能性抑制劑。在細胞培養(yǎng)中，三環(huán)類抗抑郁藥通過屏蔽帶負電荷的溶酶體膜脂質(zhì)、bismonoacylglycerophosphate(BMP)和將ASM從溶酶體膜中分離出等方式有效地降低ASM的活性，使其更易被蛋白水解降解。目前已有多種ASM抑制劑在試驗中使用，但是依然需要研究活性及特異性較強的抑制劑[1]。

4 結(jié)論與展望

本文概述了ASM的結(jié)構(gòu)和特性，并對不同方式誘導(dǎo)的急性肺損傷模型進行分析。目前的研究表明ASM與急性肺損傷有密切的關(guān)系，由ASM催化產(chǎn)生的神經(jīng)酰胺是急性肺損傷發(fā)病過程中宿主防御的重要調(diào)節(jié)者。然而，ASM在急性肺損傷發(fā)生和發(fā)展中的作用和分子機制尚需進一步的研究。根據(jù)目前已發(fā)表的研究結(jié)果，相信ASM有望成為一個新的急性肺損傷藥物靶標以及急性肺損傷預(yù)測因子。

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2095-1116(2014)05-0518-04

2014-02-04

國家自然科學(xué)基金(81273512).

王會，碩士研究生，研究方向：呼吸藥理學(xué).通訊作者胡長平，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：呼吸藥理學(xué)，E-mail：huchangping@yahoo.com.

R974

A

(此文編輯：秦旭平)