熊蘭月 孫 勝 李明秀 鄒景霞 鄒世海 陳學(xué)忠，△

（1．成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610072；2．四川省第二中醫(yī)醫(yī)院，四川 成都 610031）

中醫(yī)藥干預(yù)易損斑塊的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展*

熊蘭月1孫 勝1李明秀2鄒景霞2鄒世海1陳學(xué)忠1，2△

（1．成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610072；2．四川省第二中醫(yī)醫(yī)院，四川 成都 610031）

動(dòng)脈粥樣硬化 易損斑塊 中醫(yī)藥 實(shí)驗(yàn)研究

近年來，易損斑塊這一概念逐漸被學(xué)者們認(rèn)可并接受，用以描述具有血栓形成傾向或極有可能快速進(jìn)展成為“罪犯斑塊”的動(dòng)脈粥樣硬化（AS）斑塊。相比穩(wěn)定斑塊，這類斑塊更易導(dǎo)致急性心腦血管事件。中醫(yī)藥對(duì)斑塊的干預(yù)、治療有獨(dú)特的優(yōu)勢，近年來在該方面的實(shí)驗(yàn)研究也越來越多。筆者總結(jié)了近8年來中醫(yī)藥干預(yù)易損斑塊的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 認(rèn)識(shí)易損斑塊

易損斑塊的組織學(xué)特點(diǎn)有以下幾點(diǎn)。（1）具有偏心性的、相對(duì)大且質(zhì)軟的脂質(zhì)核心。（2）斑塊內(nèi)有大量炎性細(xì)胞聚集（單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，部分還有T細(xì)胞）。（3）纖維帽薄（平滑肌和膠原纖維少）且外形不規(guī)則。（4）斑塊內(nèi)有大量新生血管［1］。影響斑塊穩(wěn)定性的因素有以下幾點(diǎn)。（1）內(nèi)皮細(xì)胞功能不良。（2）斑塊內(nèi)蛋白酶活性升高。（3）粥樣斑塊內(nèi)細(xì)胞凋亡。（4）斑塊內(nèi)新生血管增多［1］。另外，近年來，關(guān)于血清學(xué)標(biāo)記物的研究也增多，因其可以用來早期發(fā)現(xiàn)斑塊，其水平的變化也預(yù)示著斑塊易損性得到改善的程度。杜燕賓等總結(jié)的血清學(xué)炎癥標(biāo)記物，包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素（IL）、可溶性CD40（sCD40）、黏附分子（CAMs）、氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）、基質(zhì)金屬蛋白酶系列（MMPs）、過氧化物酶體增殖物激活受體-C（PPAR-C）、核因子-κB（NF-κB）、妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）、脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2（Lp-PLA2）等。另外，高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、髓過氧化物酶（MPO）、血清可溶性凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1（sLOX-1）、可溶性CD40配體（sCD40L）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、巨噬細(xì)胞游走抑制因子（MIF）等亦可作為血清學(xué)標(biāo)記物。但其敏感性和特異性有待進(jìn)一步的驗(yàn)證［2］。

2 中醫(yī)藥干預(yù)易損斑塊的實(shí)驗(yàn)研究

2.1 中藥復(fù)方或成方制劑干預(yù)易損斑塊的實(shí)驗(yàn)研究通心絡(luò)膠囊（成分為人參、水蛭、全蝎）是在中醫(yī)脈絡(luò)理論指導(dǎo)下的中藥復(fù)方制劑。多項(xiàng)研究表明通心絡(luò)膠囊可穩(wěn)定易損斑塊并呈劑量依賴性。張運(yùn)認(rèn)為通心絡(luò)膠囊穩(wěn)定易損斑塊分子的機(jī)制有降低膽固醇，抗炎，增加膠原合成，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解及抗氧化應(yīng)激等［3］。吳輝等通過球囊損傷加高脂飼料法建立實(shí)驗(yàn)兔AS易損斑塊模型，研究發(fā)現(xiàn)解毒活血方（黃連、梔子、黃柏、黃芩、川芎、赤芍、丹參、紅花、降香）能夠降低易損斑塊內(nèi)及血清TNF-α、炎癥因子人ICAM-1的表達(dá)，尤其對(duì)易損斑塊底部和肩部的炎癥反應(yīng)作用明顯［4］。吳同啟等先通過高脂喂養(yǎng)加球囊損傷及外源性p53基因轉(zhuǎn)染法建立起穩(wěn)定的AS斑塊模型，然后使用中國斑點(diǎn)蝰蛇毒和組胺進(jìn)行藥物觸發(fā)，成功建立起家兔AS易損斑塊的動(dòng)物模型，研究發(fā)現(xiàn)寧心痛顆粒（成分為黃芪、川芎、葛根、毛冬青、細(xì)辛）能夠穩(wěn)定易損斑塊，其機(jī)制可能為調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、影響炎性介質(zhì)的表達(dá)，抑制血管平滑肌細(xì)胞凋亡，從而降低斑塊IMT，增加FCT及FCT/IMT值［5］。姜希娟等研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯可以改善易損斑塊模型家兔心肝組織的細(xì)胞水腫，但其具體機(jī)制尚待進(jìn)一步的研究［6］。初少光等以球囊損傷家兔頸總動(dòng)脈結(jié)合高脂飲食喂養(yǎng)配合轉(zhuǎn)染重組人p53腺病毒載體制備易損斑塊模型，研究表明養(yǎng)心顆粒（由古方養(yǎng)心湯加減化裁而來）可顯著降低模型兔血清白細(xì)胞介素-18（IL-18）含量，緩解內(nèi)皮損傷引起的炎癥反應(yīng)。養(yǎng)心顆粒還可能存在降低血清CRP含量、降低血漿巨噬細(xì)胞游走抑制因子（MIF）的水平、升高載脂蛋白M含量、升高血清CYP7A1含量、降低MMP-9表達(dá)水平等機(jī)制［7］。劉振偉等采用雄性SD大鼠進(jìn)行平滑肌細(xì)胞的原代培養(yǎng)，并通過高脂飼養(yǎng)加液氮凍傷法復(fù)制家兔頸動(dòng)脈易損斑塊模型，觀察到消斑固斑片（成分為余甘子、神曲、山楂、丹參、荷葉）可降低實(shí)驗(yàn)兔血清 TC、TG、LDL-C，升高HDL-C，也可降低TNF-α誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞ICAM-1水平及其蛋白表達(dá)［8］。金榮以ApoE基因敲除小鼠（ApoE-/-小鼠）建模，觀察到四妙勇安湯因劑量不同而穩(wěn)斑效應(yīng)各異：小劑量四妙勇安湯減少脂核面積、增加膠原含量，但大劑量四妙勇安湯則以形成纖維斑塊為主，其具體機(jī)制有待深入研究［9］。彭立等通過高脂飲食加免疫損傷加球囊拉傷的方法建立了兔AS易損斑塊模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯組在減輕主動(dòng)脈粥樣硬化損傷的程度上與辛伐他汀組相當(dāng)，而且在增加斑塊纖維帽厚度和肌動(dòng)蛋白含量以及減少脂質(zhì)核心和抑制MMP-9表達(dá)的方面，四妙勇安湯組優(yōu)于辛伐他汀組［10］。許穎智等發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯亦可以通過抑制斑塊內(nèi)血管新生來穩(wěn)定AS斑塊［11］。姜希娟等的研究顯示心腦血脈寧（生黃芪、當(dāng)歸、川芎、赤芍、水蛭）可以調(diào)節(jié)血脂、抑制炎癥反應(yīng)，還可以有效降低易損斑塊內(nèi)血腫的發(fā)病率，促進(jìn)新生血管成熟［12-13］。閻露觀察到脈平片（成分為銀杏葉提取物、維生素C、蘆丁、何首烏、當(dāng)歸）能增加家兔AS模型斑塊聲學(xué)密度，提高斑塊穩(wěn)定性［14］。王建輝等以高脂、高蛋氨酸喂養(yǎng)加頸總動(dòng)脈球囊拉傷術(shù)造模，觀察到痰瘀同治方（川芎、梔子、山楂、紅曲）通過調(diào)節(jié)MMP-9與TIMP-1的比值穩(wěn)定大鼠頸總動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊［15］。占程燕等使用ApoE-/-小鼠建模，從細(xì)胞凋亡的角度進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎化瘀方（組成：女貞子、何首烏、丹參、赤蘇、石菖蒲、遠(yuǎn)志、漏蘆）可減小脂質(zhì)核面積，增加纖維帽的厚度，從而降低AS斑塊易損性［16］。孫麗華等采用空氣干燥術(shù)加高膽固醇飼喂的方法建立了家兔易損斑塊模型，觀察到舒心飲（黃芪、黨參、麥冬、地黃、枸杞、桑寄生、葛根）對(duì)模型斑塊的病理形態(tài)、血脂、頸動(dòng)脈斑塊組織內(nèi)NF-κB和VCAM-1mRNA的表達(dá)都有改善［17］。艾穎娜等采用高脂飼喂加腹腔注射維生素D的方法建立Wistar大鼠易損斑塊模型，發(fā)現(xiàn)扶正解毒化瘀宣痹方（黃芪、黃連、澤瀉、薤白等）對(duì)大鼠血清中MMP-1的含量無明顯影響，但能明顯升高血清中TIMP-1的含量，可能以此穩(wěn)定斑塊［18］。趙玉霞等采用復(fù)合方法建立兔易損斑塊模型，應(yīng)用血管內(nèi)超聲技術(shù)定性、定量判斷斑塊易損性，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)祛瘀消斑膠囊（黃芪、莪術(shù)、大黃、山楂、片姜黃）干預(yù)組較斑塊自然消退組的TC和LDL-C水平顯著降低，血管外彈力膜面積、斑塊面積及管腔面積狹窄百分率也顯著降低［19］。劉艷等觀察到腦心通膠囊可以調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑在斑塊內(nèi)的表達(dá)［20］。路永剛等觀察到通脈益智膠囊（女貞子、何首烏、丹參、赤芍、石菖蒲、遠(yuǎn)志）可顯著降低AS易損斑塊的面積、增加AS易損斑塊膠原組織的含量，進(jìn)而達(dá)到穩(wěn)定AS斑塊的作用［21］。姜浩發(fā)現(xiàn)脈心康膠囊（人參皂苷、銀杏葉提取物、茶多酚、經(jīng)超微粉碎的降脂紅曲）可以降低巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇和膽固醇酯的含量，抑制巨噬細(xì)胞釋放TNFα、白介素-1β（IL-1β），達(dá)到抗炎、降低巨噬細(xì)胞趨化性、抗細(xì)胞泡沫化的作用，進(jìn)而保護(hù)動(dòng)脈、抗AS及穩(wěn)定易損斑塊［22］。王建輝采用SD大鼠成功建立了頸總動(dòng)脈AS易損斑塊模型，觀察到化痰祛瘀解毒方（人參、桂枝、丹參、川芎、山楂、澤瀉、紅曲、黃連、梔子）可能通過調(diào)節(jié)脂代謝、降低血漿Hcy濃度、調(diào)節(jié)MMP-9/TIMP-1的比值來穩(wěn)定易損斑塊［23］。

2.2 單味藥或中藥提取物干預(yù)易損斑塊的實(shí)驗(yàn)研究徐衛(wèi)亭等以家兔建立易損斑塊模型，研究發(fā)現(xiàn)小檗堿可以降低血TC、TG、LDL水平，進(jìn)而減少斑塊破裂及血栓形成［24］。周明學(xué)等采用ApoE-/-小鼠建模，發(fā)現(xiàn)在臨床推薦劑量下，黃連提取物可明顯減少小鼠主動(dòng)脈粥樣斑塊破裂的次數(shù)，而且還可以顯著改善小鼠AS斑塊內(nèi)膠原類型，調(diào)整MMP-9與TIMP-1比值，以此促進(jìn)斑塊穩(wěn)定［25］。盛小剛等以ApoE基因缺陷小鼠成功制作AS不穩(wěn)定斑塊模型，觀察到穿心蓮、黃芩、知母、牡丹皮、青蒿等5種清熱代表藥可降低血脂、hs-CRP水平，干預(yù)小鼠AS斑塊的形態(tài)結(jié)構(gòu)［26］。文川等觀察到丹參、赤芍、川芎、三七、酒大黃、桃仁等6種活血化瘀中藥可以影響ApoE-/-小鼠AS斑塊膠原沉積及代謝，但與其活血化瘀的活性強(qiáng)弱并無明顯相關(guān)［27］。鄭廣娟等采用ApoE-/-小鼠建模，觀察到虎杖、山楂均能改善小鼠主動(dòng)脈病變情況，NF-κB、hs-CRP的表達(dá)水平明顯降低，其中以虎杖和山楂配伍效果更顯著［28］。張京春等的多項(xiàng)研究觀察到解毒活血中藥配伍組（虎杖提取物、芎芍膠囊）可降低ApoE-/-小鼠主動(dòng)脈NF-κB和MMP-9的表達(dá)，還可以降低血清hs-CRP、血清CD40L的水平，且優(yōu)于單純解毒組（虎杖提取物）和單純活血組（芎芍膠囊，由赤芍總苷和川芎總酚組成）［29］。張璐采用家兔復(fù)制AS易損斑塊模型，發(fā)現(xiàn)芎芍膠囊還可能通過抑制斑塊內(nèi)血管新生達(dá)到穩(wěn)定易損斑塊的作用［30］。周明學(xué)等［31］研究認(rèn)為在臨床推薦劑量下，三七總皂苷、黃連提取物、虎杖提取物、大黃醇提物均可通過改善斑塊成分、降低易損指數(shù)來穩(wěn)定易損斑塊，其中，活血和解毒作用兼具的虎杖提取物和大黃醇提物效果最為明顯。周明學(xué)等［32］采用相同的實(shí)驗(yàn)方法對(duì)血竭提取物進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)血竭提取物亦有穩(wěn)定易損斑塊的作用，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血脂、抑制清道夫受體CD36的表達(dá)有關(guān)。在另一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，周明學(xué)等［33］還觀察到活血組（丹參酮）、益氣組（予西洋參莖葉總皂苷）、化痰組（予瓜蔞提取物）等各組中藥亦可以改善斑塊內(nèi)部成分。

3 問題及展望

實(shí)驗(yàn)研究表明，中醫(yī)藥穩(wěn)定易損斑塊有顯著的療效，而且中醫(yī)藥對(duì)易損斑塊的干預(yù)是多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的，而非單一的機(jī)制。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物多采用家兔或ApoE-/-小鼠，也有部分實(shí)驗(yàn)使用大鼠，一般通過復(fù)合方法建立動(dòng)物模型，以高脂飲食為基礎(chǔ)，加用內(nèi)皮損傷、免疫損傷、空氣干燥術(shù)等方法，或配合藥物觸發(fā)斑塊易損，成功建立了易損斑塊動(dòng)物模型。但在目前的實(shí)驗(yàn)研究中，雖然成功建立了易損斑塊動(dòng)物模型，但方案設(shè)計(jì)的合理性有待商榷，重復(fù)性實(shí)驗(yàn)多，且忽略了中醫(yī)證候的設(shè)計(jì)，病癥分離，不能很好的促進(jìn)臨床應(yīng)用。完善斑塊易損性評(píng)價(jià)體系，病證結(jié)合，完善實(shí)驗(yàn)的合理性，中醫(yī)藥對(duì)易損斑塊的干預(yù)研究還需要大量的工作。

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10.3969/j.issn.1004-745X.2014.03.045

2013-10-24）

四川省科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（11-2-303）

△通信作者