彭 成

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中藥毒理學(xué)新論（一）

彭 成

【專家介紹】彭成，男，博士，成都中醫(yī)藥大學(xué)副校長，國家級重點學(xué)科中藥學(xué)學(xué)科帶頭人，中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用部省共建國家重點實驗室培育基地主任。先后負(fù)責(zé)國家“973”、國家支撐計劃、國家自然科學(xué)基金重點項目等20余項；發(fā)表論文230多篇，SCI收錄50余篇，總編著作2套29部，主編學(xué)術(shù)專著9部；獲國家科技進(jìn)步二等獎1項（負(fù)責(zé)人），四川省科技進(jìn)步一等獎4項（負(fù)責(zé)人）、四川省教學(xué)成果一等獎1項（負(fù)責(zé)人）。提出中醫(yī)藥動物實驗的技術(shù)，創(chuàng)制病證模型，建立《中醫(yī)藥動物實驗方法學(xué)》；以道地藥材為研究對象，提出中藥“品質(zhì)性效用”多維評價方法，組建“西南道地藥材協(xié)同創(chuàng)新中心”，系統(tǒng)研究和開發(fā)道地藥材，主編國家“十二五”重點圖書《中華道地藥材》。在國家973計劃、國家自然科學(xué)基金重點項目、國家“十二五”支撐計劃的資助下、國家中醫(yī)藥管理局和國家中國醫(yī)藥出版社的支持下，建立了有毒中藥“毒性物質(zhì)基礎(chǔ)—毒作用機(jī)制—控毒方法體系”的安全性評價模式，主編了新世紀(jì)創(chuàng)新教材《中藥毒理學(xué)》；作為學(xué)科帶頭人，正在建設(shè)國家中醫(yī)藥管理局“中藥毒理學(xué)”重點學(xué)科。本文對中藥毒性的分級、中藥毒性的類型、中藥毒性的安全性評價、中藥毒性的影響因素和臨床合理應(yīng)用進(jìn)行了論述，以期揭示中藥毒理學(xué)的思維原理。

中藥毒理學(xué)是研究中藥對生物體有害效應(yīng)、機(jī)制、安全性評價的科學(xué)，而有毒中藥的研究、評價和應(yīng)用至關(guān)重要。歷代醫(yī)家應(yīng)用有毒中藥治療疑難重癥，效果顯著。怎么發(fā)揮中醫(yī)藥對有毒中藥傳統(tǒng)認(rèn)識和臨床實踐的優(yōu)勢，結(jié)合現(xiàn)代毒理學(xué)的研究成果，探索有毒中藥的毒性分級、安全性評價與臨床合理應(yīng)用，揭示其毒理學(xué)原理，不僅是中藥毒理學(xué)形成的基礎(chǔ)，而且將豐富現(xiàn)代毒理學(xué)的內(nèi)容[1]。

1 中藥毒性分級

中醫(yī)古籍和中藥主流本草中記載了許多“毒藥”、“毒性”、毒性分級、有毒中藥增效減毒等方面的理論知識和臨床應(yīng)用實踐。

中醫(yī)藥將有毒中藥毒性分級為大毒、有毒、小毒等，如《素問?五常政大論》將中藥毒性分為大毒、常毒、小毒三級，但未涉及具體藥物；《名醫(yī)別錄》、《新修本草》將有毒藥物分大毒、有毒、小毒三級，《日華子本草》、《本草綱目》則分大毒、有毒、小毒、微毒四級；近代中藥著作大多按大毒、有毒、小毒三級標(biāo)注藥物毒性，2010年版《中華人民共和國藥典（一部）》收載的有毒中藥材82種，其中大毒中藥10種；有毒中藥42種；小毒中藥30種。

歷代本草對中藥毒性分級，主要是根據(jù)服藥后的中毒癥狀來判別。中毒癥狀嚴(yán)重，容易造成死亡的藥物，一般定為大毒。如烏頭，其汁煎之，名射罔，《證類本草》引陳藏器云：“主瘺瘡……新傷肉破，即不可涂，立殺人。亦如殺走獸，傅箭鏃射之，十步倒也。”中毒癥狀較為嚴(yán)重，亦能致死的藥物，一般定為有毒。如商陸，《本草經(jīng)集注》謂其“味辛、酸，平，有毒”?！蹲C類本草》引唐本注云：“此有……若服之傷人，乃至痢血不已而死也?！倍喾?、久服后才出現(xiàn)中毒癥狀的藥物，一般定為小毒。如《名醫(yī)別錄》“蒜，味辛，溫，有小毒”。陶弘景云：“食之損人，不可長食”。明代張景岳《類經(jīng)?卷十二?論治類?有毒無毒制方有約必先歲氣無伐天和》注文引王冰語曰：“大毒之性烈，其為傷也多；小毒之性和，其為傷也少；常毒之性，減大毒之性一等，加小毒之性一等，所傷可知也?！闭f明古人主要是通過比較“傷”的程度給藥物毒性定級。一九八八年國務(wù)院頒發(fā)的《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》規(guī)定的毒性藥品管理品種，把28種治療劑量與中毒劑量相近、使用不當(dāng)會致人中毒或死亡的有毒中藥作為毒性藥品，以劑量范圍作為毒性定級依據(jù)。

因此，中藥毒性分級，主要應(yīng)根據(jù)中毒劑量、中毒時間、中毒反應(yīng)程度和有效劑量與中毒劑量之間的范圍大小進(jìn)行毒性分級。

大毒中藥是指使用劑量小、有效劑量與中毒劑量之間范圍小，中毒時間出現(xiàn)快，中毒反應(yīng)程度嚴(yán)重的有毒中藥。如川烏、草烏、馬錢子、天仙子、巴豆、鬧羊花、紅粉、斑蝥、信石等。

有毒中藥是指使用劑量較大、有效劑量與中毒劑量之間范圍較大，中毒時間出現(xiàn)較快，中毒反應(yīng)程度較嚴(yán)重的有毒中藥。如附子、白附子、天南星、半夏、甘遂、芫花、京大戟、洋金花、常山、商陸、干漆、土荊皮、蜈蚣、全蝎、蘄蛇、蟾酥、朱砂、硫黃、雄黃、輕粉、罌粟殼等。

小毒中藥是指使用劑量大，有效劑量與中毒劑量之間范圍大，且蓄積到一定程度才引起中毒的有毒中藥。如丁公藤、土鱉子、川楝子、小葉蓮、艾葉、吳茱萸、苦杏仁、草烏葉、重樓、蛇床子、綿馬貫眾、大皂角、翼首草等。

2 中藥毒性類型

中藥毒性類型包括毒性反應(yīng)、副作用、過敏反應(yīng)、后遺效應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)和依賴性等。

2.1 毒性反應(yīng)

毒性反應(yīng)是指劑量過大或用藥時間過長所引起的機(jī)體形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理機(jī)能、生化代謝的病理變化。包括急性毒性、慢性毒性和特殊毒性。

急性毒性是指有毒中藥短時間內(nèi)進(jìn)入機(jī)體，很快出現(xiàn)中毒癥狀甚至死亡。如砒石約在用藥后1～2小時出現(xiàn)咽喉燒灼感，劇烈嘔吐，繼而出現(xiàn)陣發(fā)性或持續(xù)性腹痛；半夏服少量即出現(xiàn)口舌麻木，多則灼痛腫脹、不能發(fā)音、流涎、嘔吐、全身麻木、呼吸遲緩、痙攣、甚至呼吸中樞麻痹而死亡。常見的斑蝥、藜蘆、常山、瓜蒂、全蝎、蜈蚣、洋金花、附子等都可引起急性毒性反應(yīng)。

慢性毒性是指長期服用或多次重復(fù)使用有毒中藥所出現(xiàn)的不良反應(yīng)。如雷公藤長時間服用，除對肝、腎功能有損害外，對生殖系統(tǒng)也有明顯的損傷作用；人參大量長期連續(xù)服用可致失眠、頭痛、心悸、血壓升高、體重減輕等。

特殊毒性包括致畸、致癌、致突變。如甘遂、芫花、莪術(shù)萜類、天花粉蛋白、烏頭堿等有致畸作用；芫花、狼毒、巴豆、甘遂、千金子、β-細(xì)辛醚、黃樟醚、馬兜鈴酸、斑蝥素等過量長期應(yīng)用，可增加致癌率；雷公藤、石菖蒲、洋金花、馬兜鈴酸等有致突變的作用。

2.2 副作用

副作用是指在治療劑量下所出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用。中藥作用選擇性低、作用范圍廣，當(dāng)臨床應(yīng)用利用其中的一個藥效作用時，其他作用就成了副作用。如麻黃止咳平喘治療哮喘，但患者用藥過程中會出現(xiàn)失眠，這是因其能興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起；大黃瀉熱通便治療熱結(jié)便秘，而活血祛瘀所導(dǎo)致的婦女月經(jīng)過多就成為大黃的副作用。

2.3 過敏反應(yīng)

過敏反應(yīng)又叫變態(tài)反應(yīng)，不僅常見，而且類型多樣；是指機(jī)體受到中藥或中藥成分的抗原或半抗原刺激后，體內(nèi)產(chǎn)生了抗體，當(dāng)該藥再次進(jìn)入機(jī)體時，發(fā)生抗原抗體結(jié)合反應(yīng)，造成損傷。如當(dāng)歸、丹參、穿心蓮等引起蕁麻疹；虎杖、兩面針等引起猩紅熱樣藥疹；蟾蜍、蓖麻子、蒼耳子等引起剝脫性皮炎；槐花、南沙參等引起丘狀皮疹；天花粉、紫珠等引起濕疹皮炎樣藥疹；牡蠣、瓦楞子等可引起過敏性腹瀉；丹參注射液、雙黃連注射劑、天花粉注射液、毛冬青等可引起過敏性休克等。

2.4 后遺效應(yīng)（或稱后作用）

后遺效應(yīng)是指停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下時殘存的藥物效應(yīng)。如服用洋金花等可致次日口干、視物模糊；長期大量服用甘草，停藥后可發(fā)生低血鉀、高血壓、浮腫、乏力等。

2.5 特異質(zhì)反應(yīng)

特異質(zhì)反應(yīng)是指少數(shù)人應(yīng)用某些中藥后，所產(chǎn)生作用性質(zhì)與常人不同的損害性反應(yīng)。如蠶豆引起溶血性黃疸，是因為病人紅細(xì)胞膜內(nèi)葡萄糖－6－磷酸脫氫酶不足或缺失所致。

2.6 依賴性

依賴性是指反復(fù)或長期應(yīng)用某些中藥，患者產(chǎn)生心理或生理依賴，一旦停藥，就出現(xiàn)戒斷癥狀（興奮、失眠、出汗、嘔吐、震顫，甚至虛脫、意識喪失等），若給予適量該藥物，癥狀立即消失，這種現(xiàn)象稱為依賴性。如長期服用牛黃解毒片、應(yīng)用風(fēng)油精等出現(xiàn)精神依賴；罌粟殼、麻黃等出現(xiàn)生理依賴。

3 有毒中藥的安全性評價

有毒中藥的安全性評價，不僅要按照描述毒理學(xué)、機(jī)制毒理學(xué)和管理毒理學(xué)的要求進(jìn)行，尤其要發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，揭示有毒中藥的毒性物質(zhì)基礎(chǔ)、毒作用機(jī)制和控毒方法，為臨床合理應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

3.1 毒性物質(zhì)基礎(chǔ)

有毒中藥品種多、成分復(fù)雜，毒性物質(zhì)基礎(chǔ)多樣，且在不同的病理（病證）狀態(tài)下，毒性物質(zhì)基礎(chǔ)與藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的角色可以發(fā)生轉(zhuǎn)換，毒效關(guān)系密切。如草烏、川烏、附子所含酯性生物堿，雄黃所含 As2O3，是毒性物質(zhì)基礎(chǔ)，但在治療痛癥、白血病時，也是藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。雖然中藥毒性物質(zhì)復(fù)雜，但大體可分為有機(jī)和無機(jī)兩類毒性物質(zhì)。

3.1.1 有機(jī)類毒性物質(zhì) 有毒中藥的有機(jī)類毒性物質(zhì)結(jié)構(gòu)多樣，按毒性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)類型，主要分為以下幾類。①生物堿類，如含烏頭堿的川烏、草烏、附子、雪上一枝蒿，含士的寧、馬錢子堿的馬錢子，含莨菪堿、東莨菪堿的天仙子、洋金花，含常山堿的常山、麻黃堿的麻黃、蒺藜堿的蒺藜、苦楝堿的苦楝子，含秋水仙堿的山慈姑、光慈姑、野百合，含苦參堿的山豆根、廣豆根、苦參等。②糖苷類，如含強(qiáng)心苷的萬年青、八角楓、夾竹桃、無梗五加、蟾酥等，含氰苷的杏仁、桃仁、枇杷 仁 、郁李仁、白果等，含皂苷的商陸、黃藥子等，含蒼術(shù)苷的蒼耳子，含黃酮苷的芫花、廣豆根等。③二萜類，如含雷公藤二萜的雷公藤，含鬧羊花毒素的鬧羊花，含土荊皮二萜酸的土荊皮，含大戟二萜類的大戟、芫花、甘遂等。④毒蛋白類，如含植物毒蛋白的巴豆、蒼耳子、蓖麻子、商陸、木鱉子等，含動物毒蛋白的全蝎、蜈蚣、金錢白花蛇等。⑤其他有機(jī)類毒性物質(zhì)，如含馬兜鈴酸的關(guān)木通、廣防己、細(xì)辛、馬兜鈴、青木香、天仙藤等，含吡咯里西啶生物堿的千里光、款冬花等，含蒽醌的大黃、何首烏、蘆薈等。

3.1.2 無機(jī)類毒性物質(zhì) 有毒中藥無機(jī)類毒性物質(zhì)主要指重金屬，重金屬主要來源于兩個方面，一方面是在藥材種植過程中，由于環(huán)境污染等因素而導(dǎo)致的重金屬殘留；另外一方面是指含重金屬的礦物類中藥，包括含砷類中藥、含汞類中藥、含鉛類中藥等。含砷類中藥有砒霜、雄黃等，含汞類中藥有朱砂、輕粉、水銀等，含鉛類中藥有密陀僧、廣丹、鉛粉等。

3.2 毒作用機(jī)制

毒作用機(jī)制主要包括四個階段，即：毒性物質(zhì)從暴露部位到靶部位的轉(zhuǎn)運(yùn)，終毒物與靶分子的反應(yīng)，細(xì)胞功能障礙及其導(dǎo)致的毒性，修復(fù)與修復(fù)紊亂引起的毒性。有毒中藥的毒性物質(zhì)多樣，產(chǎn)生毒性的機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，研究的廣度和深度都有待加強(qiáng)。現(xiàn)對常見的幾類毒性物質(zhì)的毒作用機(jī)制進(jìn)行簡述。

3.2.1 生物堿類 生物堿多具有比較強(qiáng)烈的毒性作用，引起毒性反應(yīng)的含生物堿中藥很多，對機(jī)體的毒性可因所含生物堿性質(zhì)的不同而異。如川烏、草烏、附子、毛茛、雪上一枝蒿所含烏頭堿的毒理作用，主要是使中樞神經(jīng)與周圍神經(jīng)先興奮后抑制甚至麻痹，直接作用于心臟，導(dǎo)致心律失常、室顫。雷公藤、昆明山海棠所含生物堿可引起視丘、中腦、延腦、脊髓的病理改變，肝臟、腎臟、心臟可發(fā)生出血與壞死。天仙子、洋金花所含莨菪堿、東莨菪堿的毒理作用主要累及神經(jīng)系統(tǒng)，對周圍神經(jīng)的作用為阻斷M-膽堿反應(yīng)系統(tǒng)，有抑制或麻痹迷走神經(jīng)等副交感神經(jīng)作用。馬錢子所含番木鱉堿可選擇性地興奮脊髓，對中樞神經(jīng)有極強(qiáng)的興奮作用，中毒量則抑制呼吸中樞。半夏、天南星所含類似煙堿及毒芹堿，除刺激黏膜，引起喉頭水腫外，對呼吸中樞可發(fā)生抑制作用，中毒表現(xiàn)為口唇及肢體發(fā)麻，惡心嘔吐，心慌心悸，吞咽困難，胸悶，流涎，面色蒼白，煩躁不安或間有抽搐，血壓下降等，最終可因呼吸麻痹及心力衰竭而死亡。

3.2.2 糖苷類 糖苷類包括強(qiáng)心苷、皂苷、氰苷和黃酮苷等。如洋地黃、萬年青、八角楓、蟾酥、夾竹桃等含強(qiáng)心苷，小劑量有強(qiáng)心作用，較大劑量或長時間應(yīng)用可致心臟中毒，嚴(yán)重時可出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯、心動過緩、異位節(jié)律等，最后因心室纖顫、循環(huán)衰竭而致死。杏仁、桃仁等含氰苷，在體內(nèi)被酶水解產(chǎn)生氰氫酸，有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒，能迅速與細(xì)胞線粒體膜上氧化型細(xì)胞色素酶的三價鐵結(jié)合，阻止細(xì)胞的氧化反應(yīng)，表現(xiàn)為組織缺氧，如頭昏、頭痛、呼吸困難、紫紺、心悸、四肢厥冷、抽搐、血壓下降等，嚴(yán)重者往往可因窒息及呼吸衰竭而死亡。商陸、黃藥子等所含皂苷，可引起腸胃刺激癥狀，產(chǎn)生腹痛、腹瀉，大劑量可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)麻痹及運(yùn)動障礙，長期服用尚可損害腎臟、肝臟等。芫花、廣豆根等所含黃酮苷，刺激胃腸道和導(dǎo)致肝臟損害，引起惡心嘔吐、黃疸等癥狀。

3.2.3 二萜類 雷公藤所含二萜急性毒性比較大，對心臟、肝臟有損傷，骨髓有抑制，有明顯的遺傳毒性和潛在的致癌性。鬧羊花所含鬧羊花毒素為二萜類化合物，有不同程度的神經(jīng)麻痹作用。土荊皮等所含土荊皮二萜酸，有胃腸毒性，生殖毒性。大戟、芫花、甘遂等所含大戟二萜類化合物，對消化道和皮膚有嚴(yán)重的刺激性。黃藥子所含二萜內(nèi)酯類化合物長期使用，有肝臟、腎臟毒性，肝毒性可能是二萜內(nèi)酯類化合物引起線粒體氧化損傷有關(guān)，腎毒性主要是直接損傷腎小管，導(dǎo)致腎功能下降。

3.2.4 毒蛋白類 毒蛋白分植物毒蛋白和動物毒蛋白。如巴豆、蒼耳子、蓖麻子等植物所含植物毒蛋白，對胃腸粘膜有強(qiáng)烈的刺激和腐蝕作用，能引起廣泛性內(nèi)臟出血，甚者死亡。金錢白花蛇所含動物毒蛋白毒性很強(qiáng)，主要引起循環(huán)衰竭和急性腎功能衰竭。蜈蚣含動物毒蛋白毒性較強(qiáng)，類似蛇毒，且有很強(qiáng)的溶血性。

3.2.5 重金屬類 重金屬類有毒中藥，所含重金屬類別不同，毒性靶器官和毒作用機(jī)制有別。如砒石成分為三氧化二砷，雄黃含硫化砷，可由呼吸、消化道進(jìn)入體內(nèi)，急性中毒者有口腔、胃腸道黏膜水腫、出血、壞死等，并能使全身的毛細(xì)血管極度擴(kuò)張，大量的血漿漏出，以至血壓降低，尚可導(dǎo)致肝臟萎縮，中樞神經(jīng)損害以及心腎的嚴(yán)重?fù)p害。水銀、輕粉、朱砂等含汞類中藥，對人體具強(qiáng)烈的刺激性和腐蝕作用，并能抑制多種酶的活性，引起中樞神經(jīng)與植物神經(jīng)功能紊亂。如中毒后可出現(xiàn)精神失常，胃腸道刺激癥狀及消化道出血，嚴(yán)重時可發(fā)生急性腎功能衰竭而死亡。密陀僧、廣丹、鉛粉等含鉛類中藥，主要損害神經(jīng)、造血、消化和心血管系統(tǒng)。

3.3 控毒方法

中醫(yī)藥在長期的臨床應(yīng)用和生產(chǎn)實踐過程中，積累并形成了大量減毒增效或控毒增效的方法，主要包括選用正品藥材、控制毒性，依法炮制、控制毒性，對證用藥、控制毒性，對證用藥，控制毒性，合理配伍、控制毒性，掌握煎服方法、控制毒性。下面以附子為例，說明中藥毒性的控制方法。

附子早在公元前140年《淮南子》中就有“天雄、烏喙最為兇毒，但良醫(yī)以活人”的記載，被歷代醫(yī)家視為補(bǔ)火要藥。明代醫(yī)家張景岳，將附子、人參、熟地、大黃列為“藥中四維”， “火神派”醫(yī)家祝味菊稱附子為“百藥之長”。但附子毒性大、不良反應(yīng)多，用之不當(dāng)，將引起中毒，嚴(yán)重者將引起人死亡。但其毒性可以有效的控制[2]。3.3.1 選用正品藥材、控制毒性 附子的產(chǎn)地不同，毒性差異較大。比較研究四川、陜西、湖北、重慶、云南五個產(chǎn)地附子的毒性，發(fā)現(xiàn)云南附子的毒性是川產(chǎn)附子毒性的18倍。進(jìn)一步比較附子鵝掌葉、艾葉、泡桿南瓜葉、鐵桿南瓜葉4個亞型的總生物堿、酯性生物堿、烏頭堿的含量及毒效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)川產(chǎn)江油附子鵝掌葉、艾葉、泡桿南瓜葉、鐵桿南瓜葉4個亞型總生物堿、酯性生物堿、烏頭堿的含量和毒性，以及治療急性炎癥模型、亞急性炎癥模型、疼痛模型的藥效作用無顯著性差異。說明選用川產(chǎn)道地正品藥材，可以控制附子烏頭堿的含量和毒性。

3.3.2 依法炮制、控制毒性 選擇正常動物及炎癥動物模型、疼痛動物模型、痹證動物模型、寒證動物模型、心衰動物模型、陽虛便秘動物模型，研究生附子、鹽附子、白附片、黑順片等不同炮制品的化學(xué)物質(zhì)變化及增效減毒的作用原理。結(jié)果，生附子、鹽附子的酯性生物堿、烏頭堿含量較高，毒性較大；白附片、黑順片等炮制品種，酯性生物堿、烏頭堿含量降低，毒性明顯減輕。

3.3.3 對證用藥，控制毒性 根據(jù)附子回陽救逆、補(bǔ)火助陽、散寒除濕止痛的功效，選擇了腎陽虛證、痛證、炎證、虛寒證動物模型和心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、結(jié)腸間質(zhì)細(xì)胞模型，研究附子對證用藥，控毒增效的機(jī)制。結(jié)果，附子對證用藥，不僅毒性較低，而且能明顯增加心陽虛衰大鼠心率，升高左室內(nèi)壓最大上升速率，降低左室內(nèi)壓最大下降速率；能明顯改善腎陽虛動物一般狀態(tài)，升高體溫，恢復(fù)體溫晝夜節(jié)律性，顯著延長腎陽虛動物低溫游泳衰竭時間和爬桿時間；明顯改善陽虛便秘小鼠和大鼠的陽虛便秘癥狀，顯著縮短排便潛伏期，增加排便顆粒數(shù)，明顯促進(jìn)胃腸蠕動，提高胃腸推進(jìn)率；能治療風(fēng)寒濕痹動物模型，減輕足跖腫脹，降低血清細(xì)胞因子BL-1α、BL-β、BL-2、BL-4、BL-6、BL-10、IFN-γ、GM-CSF、TNF-α的水平，增加下丘腦CRH含量，促進(jìn)ACTH的分泌和釋放；明顯抑制二甲苯所致小鼠耳廓腫脹，顯著對抗蛋清所致大鼠足跖腫脹，抑制巴豆油所致大鼠炎性肉芽腫的增生，減少炎性滲出液；顯著減少醋酸所致小鼠扭體次數(shù)，延長小鼠扭體潛伏期，明顯延長熱板刺激小鼠添后足潛伏期，提高熱板小鼠痛閾值。

3.3.4 合理配伍、控制毒性 選擇正常動物或炎癥動物模型、疼痛動物模型、痹證動物模型、寒證動物模型、心衰動物模型、陽虛便秘動物模型，研究附子配甘草、附子配干姜、附子配人參、附子配大黃、川烏配白芍增效解毒的作用原理，篩選其有效組分、毒性組分、控毒組分，以及各組分配伍的最佳比例。結(jié)果，合理配伍，不僅可以減少毒性組分酯性生物堿的含量，而且能夠降低毒性，增加療效。

3.3.5 掌握煎服方法、控制毒性 選擇大鼠心陽虛衰、小鼠陽虛便秘、小鼠腎陽虛、痛證、炎癥、熱證動物模型，采用均勻設(shè)計方法，研究不同煎煮時間（15min、30min、60min、120min、3h、4h、6h）和不同給藥劑量（相當(dāng)于臨床人用量3g/60kg．d-1的1、3、6、12、24、36、48、72、96、120倍）毒的相關(guān)性。結(jié)果，生附子、白附片、黑順片、川烏、制川烏不同煎煮時間的毒性與酯性生物堿和總堿的含量成正相關(guān)；隨著煎煮時間（15min-6h)的增加，劑量（1-48倍）的升高，藥效作用增強(qiáng)；隨著煎煮時間（15min-6h)的降低，劑量（6-120倍）的升高，毒性反應(yīng)增強(qiáng)。此外，附子的毒性還與藥物生長的海拔、采收的季節(jié)、不同的劑型、不同的給藥途徑等因素有關(guān)。

[1]彭成.中藥毒理學(xué)的構(gòu)建與內(nèi)涵[J].中藥與臨床,2013,4(1):1.

[2]彭成,王昌恩,林娜.有毒中藥毒效相關(guān)性基礎(chǔ)研究的意義與實踐[J].中藥藥理與臨床,2008,24(1):71.

（責(zé)任編輯：王家葵）

國家“十二五”科技支撐計劃（2010BAE00406），國家973計劃（2012CB723502）

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