劉 榮 趙柄康

1.昆明市食品藥品檢驗(yàn)所，云南 昆明 650000;2.云南省昭通市第一人民醫(yī)院，云南 昭通 657000

人的一生中，骨處于不斷更新狀態(tài)，破骨細(xì)胞清除舊骨 (骨吸收)，繼之以成骨細(xì)胞填補(bǔ)新骨 (骨形成)，稱為骨的重建［1］。骨質(zhì)疏松癥 (Osteoporosis，OP)是由破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收作用絕對或相對的增加超過成骨細(xì)胞的骨形成作用所導(dǎo)致的骨量持續(xù)丟失及骨密度的持續(xù)下降所造成的一種疾?。?］，易引起骨的脆性增高及骨折的危險性增加。骨質(zhì)疏松癥在早期是個“寂靜的殺手”，可到晚期卻帶來了骨痛、骨折、駝背、矮小等問題，給家庭和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重威脅人類健康，藥物治療是骨質(zhì)疏松癥的重要治療手段之一，現(xiàn)就藥物治療情況概述于下。

1 骨吸收抑制劑

1.1 激素替代治療 (hormone replacement therapy，HRT)

絕經(jīng)后骨丟失加速的主要原因是雌激素水平降低，所以補(bǔ)充雌激素治療是減少骨質(zhì)丟失的根本措施。雌激素可以增強(qiáng)骨形成，抑制骨吸收，預(yù)防骨質(zhì)丟失［3］。單純給予雌激素適用于無子宮者。為保護(hù)子宮內(nèi)膜，對有完整子宮的婦女應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用足量的孕激素。臨床應(yīng)用HRT必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥，權(quán)衡利弊，定期隨訪和進(jìn)行婦科、乳腺方面的檢查，以減少危險性。

1.2 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 (Selective este receptormodulator，SERM) 本類藥化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于雌激素，它們對骨骼和心血管系統(tǒng)有雌激素激活作用，而對子宮和乳腺少或無刺激作用。其代表藥有他莫昔芬 (tamoxifene，TAM)、雷洛昔芬 (raloxifene，RA)。RA是第一個被美國FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的SERM。與雌激素治療相比，RA不增加子宮內(nèi)膜厚度，不引起陰道出血［4］?？娠@著降低浸潤性乳腺癌的危險性 (72%)，對血脂代謝也有良好的作用。巴多昔芬 (bazedoxifene)在改善乳腺癌和子宮內(nèi)膜組織的安全性的同時又提供對骨和血脂更好的療效。Silverman［5］等對6847名結(jié)經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者評估巴多昔芬預(yù)防骨折的效能和安全性，通過對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析，巴多昔芬與安慰劑組及雷洛昔芬相比，可以明顯降低高危人群非椎體骨折的發(fā)生率，并且巴多昔芬可以比雷洛昔芬更有效地減少非椎體骨折的風(fēng)險。巴多昔芬20mg和40mg組分別結(jié)合0.45mg和0.625mg的共軛雌激素 (CE)不僅可以明顯降低潮熱發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度，還可以改善陰道的萎縮［6］。巴多昔芬是一種有前途的預(yù)防和治療結(jié)經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物。

1.3 雙膦酸鹽 (bisphosphonates，BP) 雙膦酸鹽對骨有特殊的親和力，現(xiàn)在臨床上大多使用第三代產(chǎn)品，如阿倫膦酸鈉、卓能屈膦酸鈉等。阿倫膦酸鈉聯(lián)合雌激素治療圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥骨量減少有效而且安全［7］，目前雙膦酸鹽是最有效的抑制骨吸收的藥物［8］。

1.4 降鈣素 (calcitonin，CT) CT是甲狀腺C細(xì)胞分泌的單鏈多肽激素，CT通過與破骨細(xì)胞上的CT受體相結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞的活性，同時CT還能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增生，有利于骨形成，增加骨密度。CT可抑制疼痛遞質(zhì)前列腺素的合成，在治療骨質(zhì)疏松癥引起的全身性疼痛方面效果明顯［9］。目前臨床常用的CT有鮭魚降鈣素 (密鈣西，sCT)、鰻魚降鈣素 (益鈣寧，eCT)。長期使用CT會發(fā)生逃逸現(xiàn)象，因而長期使用須配合鈣劑。

1.5 異黃酮衍生物 目前理想的新一代異黃酮衍生物主要應(yīng)用的有依普黃酮 (ipriflavone，Ipr)，是一種植物性雌激素類藥物，可直接作用于骨，主要用于絕經(jīng)后婦女和老年性骨質(zhì)疏松，對長期使用糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松也有一定效果。

1.6 骨保護(hù)素 (osteoprotegerin，OPG) 骨保護(hù)素是近年發(fā)現(xiàn)的破骨細(xì)胞局部抑制因子，已成為極具潛力的治療骨吸收類疾病的藥物。在破骨細(xì)胞分化過程中，破骨細(xì)胞分化因子 (RANKL)和OPG含量比明顯升高，骨代謝平衡向骨吸收端傾斜。OPG作為RANKL的誘餌受體，可阻止RANKL與RANK的結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞前體的激活［10］。新型抗RANK配體單克隆抗體地舒單抗 (Denosumab)與RANKL有很高的親和力，阻止RANK配體活化破骨細(xì)胞表面的RANK，抑制破骨細(xì)胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加皮質(zhì)骨和骨小梁兩者的骨密度和骨強(qiáng)度，促進(jìn)骨重建，降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女椎骨、非椎骨和髖骨骨折［11］。地舒單抗在增加骨質(zhì)疏松癥患者的骨礦物質(zhì)密度(BMD)方面較目前黃金標(biāo)準(zhǔn)治療藥雙膦酸鹽—阿倫膦酸鹽(Fosamax)更具療效，與雙膦酸鹽相比，地舒單抗可在骨破壞進(jìn)程的更早期發(fā)揮治療作用。OPG通路代表著調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化而抑制骨重吸收的新的治療途徑，顯示了廣泛的治療前景。

1.7 組織蛋白酶K抑制劑 在組織蛋白酶K可以降解骨骼蛋白并且可以促進(jìn)骨質(zhì)流失的理論基礎(chǔ)上，組織蛋白酶K抑制劑已經(jīng)成為治療骨質(zhì)疏松的一種新型治療方法。奧達(dá)卡替 (Odanactib)已被證實(shí)是目前最先進(jìn)的組織蛋白酶K抑制劑，奧達(dá)卡替比雙膦酸鹽類藥服用起來更方便，其療效不會受食物的影響，無需在空腹時服用，也不會像雙膦酸鹽類藥一樣容易在骨骼組織中積聚。奧達(dá)卡替是唯一的既可以抑制破骨細(xì)胞生成又可以抑制破骨細(xì)胞活化的抗骨質(zhì)疏松藥物。目前大約16000名絕經(jīng)后婦女正在進(jìn)行關(guān)于奧達(dá)卡替抗骨折療效的臨床三期的研究［12］。

2 骨形成促進(jìn)劑

2.1 氟制劑 氟化物為骨形成刺激劑，作用強(qiáng)大，氟離子可以取代骨鹽羥磷灰石中的羥基，形成氟磷灰石，增加結(jié)晶性，降低骨鹽溶解度，氟化物可直接作用于成骨細(xì)胞，使松質(zhì)骨骨量增加，尤其是脊柱的骨量，但對皮質(zhì)骨無影響，因此，氟化物對不同部位的骨折也有不同的影響。氟化物對骨的作用與劑量有關(guān)，小劑量對骨量有益，降低骨折的發(fā)生率，大劑量可使骨形成異常，反而增加骨脆性，尤其是增加皮質(zhì)骨骨折［13］。其代表藥有:氟化鈉、一氟磷酸二鈉等。

2.2 甲狀旁腺激素 (parathyroid hormone PTH) PTH是維持機(jī)體鈣磷代謝平衡的一種重要的調(diào)鈣激素，是重要的骨形成促進(jìn)劑。PTH促進(jìn)骨骼合成代謝作用基于低劑量及間歇給藥方式。PTH間歇給藥主要增加小梁骨，以及小梁骨和骨皮質(zhì)微結(jié)構(gòu)參數(shù)的改良。甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)是在研究惡性腫瘤引起的高鈣血癥機(jī)制的過程中被發(fā)現(xiàn)的一種多肽類物質(zhì)，因其氨基末端結(jié)構(gòu)和功能與PTH(1－34)十分相似而得名，二者不僅一級序列同源，三級結(jié)構(gòu)相似，并且能與共同的受體PTH/PTHrP受體結(jié)合，因此提出PTHrP與 PTH一樣能有效地促進(jìn)骨骼形成［14］。

2.3 他汀類藥物 近期較多的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物有刺激骨形成，恢復(fù)骨骼微細(xì)結(jié)構(gòu)，增加骨強(qiáng)度及減少骨折發(fā)生率的作用。Solomon等［15］在臨床研究中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用他汀類藥物可使絕經(jīng)后婦女的髖部BMD明顯升高。作為一種骨合成代謝藥，他汀類藥物有望成為治療骨質(zhì)疏松癥的有效藥物之一，值得進(jìn)一步研究。

2.4 鍶鹽 鍶是一種化學(xué)性質(zhì)類似于鈣的元素，低劑量的鍶對成骨細(xì)胞有促進(jìn)作用和對破骨細(xì)胞有抑制作用。雷奈酸鍶是2004年底經(jīng)歐盟藥物評審委員會 (EMEA)批準(zhǔn)上市的新型抗骨質(zhì)疏松藥物，是目前第一個既能抗骨吸收，又能促進(jìn)骨形成的藥物。國外的多項(xiàng)大規(guī)模臨床對照結(jié)果顯示，本品不僅能顯著增加骨質(zhì)疏松患者的骨密度，降低骨折發(fā)生率，而且能改善骨的顯微結(jié)構(gòu)，增加正常動物的骨質(zhì)量。本品具有很好的生物利用度和耐受性，目前尚未有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報道［16］。

2.5 維生素K2 維生素K2是骨和鈣代謝的必需物質(zhì)和關(guān)鍵控制因子。中老年人常常并發(fā)的骨質(zhì)疏松與動脈鈣化具有共同點(diǎn)致病機(jī)制，那就是由于維生素K2缺乏所導(dǎo)致的異常鈣代謝。維生素K2利用其高效谷氨酸殘基的r－羧化作用激活骨鈣素 (BGP)和基質(zhì)r－羧基谷氨酸蛋白 (MGP)，其活化程度取決于體內(nèi)維生素K2的水平。活化后的BGP具有將Ca2+與羥磷灰石特異性靶向結(jié)合特性，從而打通鈣在骨骼定向沉積的通路，補(bǔ)足成骨短板。同時MGP對血管鈣化具有強(qiáng)烈的抑制作用，可徹底清除血管壁鈣斑，恢復(fù)血管彈性。此外，維生素K2還可顯著抑制骨基質(zhì)的溶解和骨鈣的流失，增加鈣的吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)，逆轉(zhuǎn)鈣的負(fù)平衡。維生素K2與其他抗骨質(zhì)疏松藥聯(lián)用，具有協(xié)同增效作用。

3 骨礦化藥物

3.1 鈣劑 我國營養(yǎng)學(xué)會制定成人每日鈣攝入推薦量800mg(元素鈣)是獲得理想骨峰值，維護(hù)骨骼健康的適宜劑量，如果飲食中鈣供應(yīng)不足可選用鈣劑補(bǔ)充。絕經(jīng)后婦女和老年人每日鈣攝入推薦量為1000mg。目前的膳食營養(yǎng)調(diào)查顯示我國老年人平均每日從飲食中獲約400mg，故平均每日應(yīng)補(bǔ)充的元素鈣為500－600mg。鈣攝入可減緩骨的丟失，改善骨礦化。許多兒童由于鈣吸收不良而致骨峰量較低，使得他們以后患骨質(zhì)疏松癥的幾率增加。青春期女性可能是早期應(yīng)用鈣劑防治骨質(zhì)疏松的最佳對象［17］。鈣劑用于治療骨質(zhì)疏松癥時應(yīng)與其他藥物聯(lián)合使用。目前尚無充分證據(jù)表明單純補(bǔ)鈣可以替代其他抗骨質(zhì)疏松藥物治療。

3.2 維生素D及其活性代謝物 老年人由于維生素D的合成能力下降，導(dǎo)致腸道對鈣的吸收減少，血鈣濃度下降，進(jìn)而刺激甲狀旁腺素 (PTH)水平升高?；钚跃S生素D在體內(nèi)可增加鈣和磷的腸道吸收，并調(diào)節(jié)鈣和磷的平衡，尤其適用于腸鈣吸收不良，骨化三醇合成障礙及婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松引起的骨痛。活性維生素 D制劑有1a，25－(OH)2D3和1a－OH－D3兩種，后者在體內(nèi)經(jīng)肝細(xì)胞25羥化酶迅速羥化成1a，25－ (OH)2D3。臨床應(yīng)用資料顯示，活性維生素D(阿法骨化醇)能促進(jìn)骨形成，提高骨密度和降低各種骨折的發(fā)生率。

4 中藥

關(guān)于骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)病因病機(jī)，許多醫(yī)家都有自己的論述。目前較為一致的觀點(diǎn)是骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生與腎、肝、脾、瘀等都有關(guān)系［18］。其中腎虧為主，肝失疏泄為關(guān)鍵，脾虛為輔，血瘀是促進(jìn)因素［19］。臨床用方多以右歸丸、左歸丸、歸脾湯、身痛逐瘀湯等隨癥加減化裁，用藥多涉及熟地、杜仲、淫羊藿、枸杞子、黃芪、當(dāng)歸、白芍、蛇床子、桃仁、紅花等［20］。

5 小結(jié)

近年來隨著對成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞生物學(xué)的更深入了解，骨質(zhì)疏松癥治療藥物的研究開發(fā)有了很大進(jìn)展，新的治療方法不斷出現(xiàn)。今后，隨著人們對骨質(zhì)疏松病因，病理機(jī)制的認(rèn)識及分子生物學(xué)的研究進(jìn)一步深入，新的治療方法和新藥會不斷涌現(xiàn)，將會有療效更好、副作用更小的藥物用于骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療。中藥治療骨質(zhì)疏松癥的作用是肯定的，其機(jī)制是從多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)發(fā)揮綜合作用，西藥和中藥結(jié)合治療骨質(zhì)疏松癥將會是一個發(fā)展趨勢，從而達(dá)到緩解骨痛，改善功能，提高骨量，預(yù)防骨折的治療目的。

［1］陳新謙，金有豫，湯光．新編藥物學(xué)［M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:811．

［2］何偉濤，劉康，孫金胥，等．組織蛋白酶K與骨質(zhì)疏松癥治療的研究進(jìn)展［J］．中國骨質(zhì)疏松雜志，2008，14(9):671．

［3］王世才，蘭水中，林莉萍．常見病專家經(jīng)典處方［M］．北京:人民軍醫(yī)出版，2009:144．

［4］ DaviesGC，Huster WJ，Plouffe L ，et al．Adverse events reported．by postmenopausal women in controlled trials with raloxifene［J］．J Obster Gynecol，1999，93:558．

［5］Stoch SA ．Zajic S，Stone J，et al．Effect of the cathepsin K inhibitor odanacatib on bone resorption biomarkers in healthy postmen opausal women:two double－blind，randomized，placebocontrolled phase I studies．Clin Pharmacol Ther，2009，86:175－182．

［6］Archer DF，Pinkerton JV，Utian WH ，et al．Bazedoxifene，a selective ostroger receptor modulator:effects on the endometrium ，ovaries，and breast from a randomized controlled trial in osteoporotic postmenopausal women．Menopause，2009，16:1109－1115．

［7］陳援越，史曉林，劉建芳，等．雌激素聯(lián)合阿倫磷酸鈉治療圍絕經(jīng)期骨量減少［J］．中國骨質(zhì)疏松雜志，2008，14(7):508．

［8］楊鑄，唐德志，楊州，等．藥物治療骨質(zhì)疏松癥的最新研究進(jìn)展［J］．中國中醫(yī)骨傷科雜志，2011，19(12):70．

［9］ Gennari C ．Analgesic effect of calcitonin in osteoporo－sis［J］．Bone，2002 ，305:67．

［10］劉俊麗，張建中，施生根．重組骨保護(hù)素 (rhOPG)藥物的研究現(xiàn)狀及應(yīng)用展望［J］．中國骨質(zhì)疏松雜志，2008，14(1):65．

［11］ Daddona PE ，Matriano JA ，Mandema J，et al．Parathy roidhormone(1－34)－coated microneedle path system:clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics for treatment of osteoporosis．Pharm Res，2011，28(1):159－165．

［12］張海衛(wèi)，劉芳．骨質(zhì)疏松的藥物治療新進(jìn)展［J］．中國骨質(zhì)疏松雜志，2012，18(6):584．

［13］張石革 ．社區(qū)醫(yī)師常用處方集［M］．北京:北京科學(xué)技術(shù)出版社，2009:223．

［14］徐進(jìn)，榮海欽，季虹，等．甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白對去卵巢大鼠骨組織中OPG，RANKL基因表達(dá)的影響［J］．中國骨質(zhì)疏松雜志，2008，14(12):857．

［15］Solomon DH，F(xiàn)inkelstein JS，Wang PS，et al．Statin Lipid－lowering drugs and bone mineral density．Pharmacoepide miol Drug Saf，2005，14(14):219－226．

［16］解斌，董震海，王建中．合理用藥問答［M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:513．

［17］Maclean C，Newberry S，Magfione M ，et al．syatematic review comparative effectiveness of treatments to prevent fracharess in men and women with low bone density or osteoporosis．Aan Inter Med，2008，148(3):197－213．

［18］徐祖健，汪付，尹思源，等．絕經(jīng)后婦女原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥辯證辯證分型與癥候特征的探討［J］．中醫(yī)正骨雜志，2008，11(20):815－816．

［19］傅騫，胡素敏，楊佳佳，等．絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松與失重性骨質(zhì)疏松的中醫(yī)辯證治療比較［J］．中國中醫(yī)藥信息雜志，2009，5(16):1－2．

［20］郭楊，馬勇．中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥的常用處方分析［J］．中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2010，16(7):188．