王運(yùn)紅綜述， 張宇輝、張健審校

胰升糖素樣肽-1類降糖藥在心力衰竭中的治療前景

王運(yùn)紅綜述， 張宇輝、張健審校

心力衰竭患者中糖尿病患病率高達(dá)40%，但心力衰竭合并糖尿病的治療卻面臨極大挑戰(zhàn)，因?yàn)閭鹘y(tǒng)降糖藥物有些會加重心力衰竭，有些因心力衰竭合并腎功能不全而應(yīng)用受限。新型調(diào)節(jié)腸促胰素類降糖藥在心力衰竭合并糖尿病患者中的應(yīng)用越來越受到關(guān)注，主要包括胰升糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)類似物或其受體激動劑，和二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase，DPP-4）抑制劑。GLP-1受體表達(dá)于心血管及心肌組織，且在心力衰竭時表達(dá)上調(diào)，動物實(shí)驗(yàn)中已顯示GLP-1可能通過p38絲裂原活化蛋白激酶途徑增加糖攝取改善心功能，亦有小型臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)GLP-1可改善心力衰竭患者的心功能，提高射血分?jǐn)?shù)、降低腦鈉肽水平。以腸促胰素為靶點(diǎn)的降糖藥物GLP-1及其受體激動劑可能是未來心力衰竭合并糖尿病患者的新選擇。

心力衰竭； 糖尿?。?腸促胰素GLP-1類似物；GLP-1受體激動劑

糖尿病和心血管疾病是當(dāng)今世界兩大重要疾病，且常并存[1]，目前越來越多的流行病學(xué)資料顯示糖尿病與心力衰竭密切相關(guān)，EHFS II研究發(fā)現(xiàn)以急性失代償性心力衰竭住院的患者中33%患有糖尿病[2]，而普通人群糖尿病發(fā)病率僅為8%[3]，由此可見糖尿病是心力衰竭的重要危險因素[4]。另一方面，心力衰竭也對糖尿病的發(fā)生起到預(yù)示作用，一項觀察性研究顯示28%老年心力衰竭患者在未來的3年中新發(fā)了2型糖尿病[5]。此外，有些心力衰竭患者雖然不存在顯性糖尿病，但有血糖調(diào)節(jié)異?；蛞葝u素抵抗，研究亦顯示與心力衰竭不良預(yù)后有關(guān)[6]。盡管心力衰竭患者常合并存在糖尿病，但傳統(tǒng)降糖藥物如二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物應(yīng)用受限，胰島素本身也有發(fā)生低血糖和體重增加的副作用，后者進(jìn)一步加重胰島素抵抗而形成惡性循環(huán)。因此新型降糖藥物在心力衰竭合并糖尿病患者中的應(yīng)用備受關(guān)注，調(diào)節(jié)腸促胰素類降糖藥物有一定治療前景，除控制血糖外還可抑制胰島細(xì)胞凋亡，最重要的是這類藥物還對心血管及心肌本身具有保護(hù)作用，可能發(fā)揮降糖外的有益作用。本篇綜述旨在探討調(diào)節(jié)腸促胰素類降糖藥胰升糖素樣肽-1（GLP-1）及其受體激動劑的生理機(jī)制、心血管作用和在心力衰竭患者中的治療前景。

1 胰升糖素樣肽-1的生理機(jī)制

GLP-1是經(jīng)食物刺激后由腸道細(xì)胞分泌入血、能夠刺激胰島素合成和分泌、維持血糖正常的一類激素。由末段回腸及結(jié)腸分泌，在血液循環(huán)中有兩種生物活性形式：GLP-1（7-37）和 GLP-1（7-36），一般進(jìn)食 10～15分鐘發(fā)揮作用，30分鐘內(nèi)達(dá)到峰濃度。GLP-1由DPP-4抑制劑降解為無生物學(xué)活性的GLP-1（9-36）和GLP-1（3-42），其中GLP-1（9-36）的心肌保護(hù)性作用通過GLP-1受體之外的通路實(shí)現(xiàn)，GLP-1則通過與GLP-1受體結(jié)合發(fā)揮生物功能。GLP-1受體是表達(dá)于胰島β細(xì)胞的G蛋白偶聯(lián)受體，亦表達(dá)于心臟及血管，該受體活化后激活腺苷酸環(huán)化酶，后者使cAMP升高，升高的cAMP進(jìn)一步激活蛋白激酶A，進(jìn)而使β細(xì)胞增敏、促進(jìn)胰島素分泌，這種促分泌作用具有葡萄糖濃度依賴性特點(diǎn)。此外GLP-1還可以降低食欲、減輕體重，促進(jìn)胰島素合成及β細(xì)胞增殖，對心血管方面除通過控制血糖外，還直接作用于心肌或擴(kuò)張血管[7]。

2 胰升糖素樣肽-1的心血管作用

研究發(fā)現(xiàn)成年大鼠GLP-1受體表達(dá)于心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞，注射GLP-1后不僅增加葡萄糖攝取和上調(diào)cAMP及cGMP水平，同時增加左心室壓力和冠狀動脈血流[7]。GLP-1代謝產(chǎn)物即GLP -1（9-36）在缺血/再灌注損傷模型中能增加冠狀動脈血流、擴(kuò)張血管，而NO合成酶抑制劑則可顯著阻斷GLP-1和GLP-1（9-36）的擴(kuò)張冠狀動脈作用。因此考慮GLP-1通過兩種方式發(fā)揮其心血管作用：一是通過GLP-1受體介導(dǎo)發(fā)揮正性肌力作用、促進(jìn)心肌葡萄糖攝取、缺血預(yù)適應(yīng)及輕度血管擴(kuò)張作用[8]，二是通過其代謝產(chǎn)物GLP-1（9-36）介導(dǎo)缺血后促進(jìn)心功能恢復(fù)和血管擴(kuò)張的作用，獨(dú)立于GLP-1受體之外，可能與NO合成酶依賴的cGMP合成有關(guān)。

2.1 改善缺血的作用 離體小鼠灌注心臟及缺血/再灌注動物模型中，缺血前使用GLP-1治療可顯著減少心肌梗死范圍，GLP-1受體拮抗劑、cAMP、磷酸肌醇3激酶和p42/44絲裂原激活蛋白激酶的抑制劑均可消除該作用，提示GLP-1的心臟保護(hù)作用是直接作用于心臟的，而非通過心臟外作用實(shí)現(xiàn)。GLP-1受體激動劑可減少缺血/再灌注誘發(fā)的梗死面積[9]，并改善收縮期室壁增厚率、左心室容量、心肌僵硬度及左心室收縮功能，這些有益作用與調(diào)節(jié)凋亡的分子機(jī)制有關(guān)，主要是減少凋亡和氧化應(yīng)激。

目前臨床研究顯示GLP-1及GLP-1受體激動劑對缺血引起的心功能下降有改善作用。一項研究入選21例急性心肌梗死伴射血分?jǐn)?shù)降低（＜40%）的患者，其中10例接受持續(xù)72小時靜脈注射GLP-1，與對照組（11例）相比，在成功行直接PCI治療后射血分?jǐn)?shù)及室壁運(yùn)動指數(shù)顯著改善，并可持續(xù)4個月左右，該作用與是否存在糖尿病史無關(guān)[10]。另外一項研究入選20例心功能正常、前降支單支病變、擬行擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者，發(fā)現(xiàn)在擴(kuò)張球囊的操作過程中，一過性阻塞冠狀動脈會導(dǎo)致心肌鈍抑，進(jìn)而出現(xiàn)左心室收縮及舒張功能不全，而接受GLP-1（7-36）的患者較對照組比較，左心室功能不全發(fā)生率明顯降低[11]。

2.2 直接改善心功能的作用 相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，GLP-1可改善衰竭心臟的心功能，這種作用可見于代謝相關(guān)性心肌病變及原發(fā)性心肌病。在自發(fā)性高血壓伴心力衰竭的小鼠模型中，給予3個月持續(xù)滴注GLP-1，可改善左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)，增加心肌葡萄糖攝取，減少心肌凋亡發(fā)生，從而延長小鼠壽命、提高生存率[12]。非代謝相關(guān)性心力衰竭模型中也存在類似效益，一項研究建立了原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病大鼠模型，藥物組較對照組比較顯示，使用GLP-1受體激動劑艾塞那肽短期注射可改善糖耐量、促進(jìn)葡萄糖攝取、增加心肌收縮力及生存率[13]。

2.3 對心血管危險因素的作用 GLP-1及類似物可發(fā)揮降低血壓的作用[14]，最近研究顯示可能是通過與GLP-1受體結(jié)合，促進(jìn)心房利鈉肽分泌，增加鈉和水的排泄有關(guān)[15]。長效GLP-1類似物（如利拉魯肽）治療可使糖尿病患者的收縮壓下降達(dá)2.1～6.7mmHg，基線收縮壓越高該作用越強(qiáng)，且與體重減少不相關(guān)[16]。此外GLP-1還可改善血脂譜，減輕體重，減輕胰島素抵抗及炎癥反應(yīng)等心血管危險因素[17,18]。

理論上，GLP-1及其受體激動劑的抗心肌缺血、改善心功能及降低心血管危險因素等作用對改善慢性心力衰竭患者預(yù)后有益，可用于缺血性及非缺血性心臟病引起的心力衰竭，獨(dú)立于降糖作用之外。

3 胰升糖素樣肽-1及其激動劑在心力衰竭中的治療前景

越來越多研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭時存在繼發(fā)性胰島素抵抗及心肌葡萄糖攝取降低[19]，但這種代謝反應(yīng)是一種適應(yīng)不良的表現(xiàn)，調(diào)節(jié)腸促胰素的藥物GLP-1及其激動劑可通過增加胰島素敏感性、改善糖代謝來改變這種代償，因而近年來備受關(guān)注。

目前評價GLP-1及其受體激動劑用于治療慢性心力衰竭合并糖尿病患者療效的臨床試驗(yàn)均為較小規(guī)模的臨床研究，但初步顯示了此類藥物具有改善慢性心力衰竭心功能的作用，且安全性較好[20]。一項研究入組慢性心力衰竭患者（NYHA III～I(xiàn)V級）12例，使用靜脈GLP-1共5周，結(jié)果顯示左心室射血分?jǐn)?shù)、最大峰值氧耗量、6分鐘步行距離、明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量評分在合并糖尿病及非糖尿病患者中均得到明顯改善[21]，提示在重度心力衰竭患者使用GLP-1可顯著改善左心室功能及生活質(zhì)量，并可能獨(dú)立于降糖作用之外。但在慢性心力衰竭不合并糖尿病的患者中使用此類降糖藥物是否安全有效呢？Halbirk等[22]進(jìn)行了一項隨機(jī)、雙盲、交叉試驗(yàn)，15例缺血性心肌病心力衰竭（NYHA II～I(xiàn)II級）但無糖尿病的患者入選，試驗(yàn)組輸注GLP-1共48小時，雖然血胰島素水平升高，但未發(fā)現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)、心臟指數(shù)、局部心肌功能、BNP等指標(biāo)改善，且低血糖發(fā)生率升高，提示在無糖尿病患者的心力衰竭患者中使用GLP-1仍應(yīng)謹(jǐn)慎。

盡管基礎(chǔ)研究及動物實(shí)驗(yàn)中顯示GLP-1可顯著改善心功能，對于心力衰竭合并糖尿病患者，此類藥物改善心功能的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。一項隨機(jī)對照試驗(yàn)入選20例慢性心力衰竭（NYHA III～I(xiàn)V級，EF＜35%）伴2型糖尿病患者，使用艾塞那肽治療兩天，心臟指數(shù)在艾塞那肽組明顯提高，但主要與心率增加有關(guān)，而每搏輸出量并無明顯提高[23]。這種作用是否對慢性心力衰竭患者的長期心功能改善有益尚需進(jìn)一步較大規(guī)模的臨床研究證實(shí)。目前幾項旨在評價艾塞那肽治療心力衰竭合并2型糖尿病患者安全性及有效性的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，將來有望提供更多的臨床證據(jù)[20]。

總之，雖然新型調(diào)節(jié)腸促胰素類藥物GLP-1類似物及受體激動劑在心力衰竭動物模型中顯示有益作用，但在慢性心力衰竭患者中的臨床研究規(guī)模均較小，其改善心功能的證據(jù)仍不充分，是否能在不合并糖尿病的心力衰竭患者中使用也尚不明確。未來應(yīng)進(jìn)一步探討腸促胰素類降糖藥物的作用機(jī)制，開展較大規(guī)模的臨床試驗(yàn)評估此類藥物在心力衰竭患者中的作用。

[1] 楊文英. 心血管疾病與糖調(diào)節(jié)異常 (1)重視心血管疾病患者的血糖管理(續(xù)前). 中國循環(huán)雜志，2009，06： 403-405.

[2] Niem inen MS, Brutsaert D, Dickstein K, et al. EuroHeart Failure Survey II (EHFS II)： a survey on hospitalized acute heart failure patients： description of population. Eur Heart J, 2006, 27： 2725-2736.

[3] Whiting DR, Guariguata L, Weil C, et al. IDF diabetes atlas： global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030. Diabetes Res Clin Pract, 2011, 94： 311-321.

[4] 宋光遠(yuǎn)，吳永健, 楊躍進(jìn), 等. 糖尿病對急性ST段抬高型心肌梗死后心力衰竭的影響. 中國循環(huán)雜志，2008，03： 196-199.

[5] Amato L, Paolisso G, Cacciatore F, et al. Congestive heart failure predicts the development of non-insulin-dependent diabetes mellitus in the elderly. Diabetes & metabolism, 1997, 23： 213-218.

[6] Deaton C, Mamas MA, Rutter MK, et al. Glucose and insu lin abnormalities in patients with heart failure. Eur J Cardiovasc Nurs,2011, 10： 75-87.

[7] Ban K, Noyan-Ashraf MH, Hoefer J, et al. Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon-like peptide 1 receptor are mediated through both glucagon-like peptide 1 receptor-dependent andindependent pathways. Circulation, 2008, 117： 2340-2350.

[8] Dong Z, Chai W, Wang W, et al. Protein kinase a mediates glucagonlike pep tide 1-induced nitric oxide p roduction and musc le microvascular recruitment. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2013, 304：E222-E228.

[9] Ye Y, Qian J, Castillo AC, et al. Phosphodiesterase-3 inhibition augments the myocardial infarct size-limiting effects of exenatide in mice with type 2 diabetes. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2013, 304：H131-H141.

[10] Nikolaidis LA, Mankad S, Sokos GG, et al. Effects of glucagonlike peptide-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion. Circulation, 2004,109： 962-965.

[11] Hoole SP, White PA, Khan FZ, et al. A pilot study to assess whether glucagon-like peptide-1 protects the heart from ischemic dysfunction and attenuates stunning after coronary balloon occlusion in humans.Circ Cardiovasc Interv, 2011, 4： 266-272.

[12] Poornima I, Brown SB, Bhashyam S, et al. Chronic glucagon-like peptide-1 infusion sustains left ventricular systolic function and prolongs survival in the spontaneously hypertensive, heart failureprone rat. Circ Heart Fail, 2008, 1： 153-160.

[13] Vyas AK, Yang KC, Woo D, et al. Exenatide imp roves glucose homeostasis and prolongs survival in a murine model of dilated cardiomyopathy. PLoS One, 2011, 6： e17178.

[14] Monam i M, Dicembrini I, Nardini C, et al. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on cardiovascular risk： a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab, 2014, 16： 38-47.

[15] Kim M, Platt MJ, Shibasaki T, et al. GLP-1 receptor activation and Epac2 link atrial natriuretic peptide secretion to control of blood pressure. Nature medicine, 2013, 19： 567-575.

[16] Marre M, Shaw J, Br?ndle M, et al. Liraglutide, a once daily human GLP 1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD 1 SU). Diabetic Medicine, 2009, 26： 268-278.

[17] Davidson MH. Cardiovascular Effects of Glucagonlike peptide-1 Agonists. Am J Cardiol, 2011, 108： 33B-41B.

[18] Noyan-Ashraf MH, Shikatani EA, Schuiki I, et al. A glucagonlike peptide-1 analog reverses the molecular pathology and cardiac dysfunction of a mouse model of obesity. Circulation, 2013, 127： 74-85.

[19] Mamas MA, Deaton C, Rutter MK, et al. Impaired glucose tolerance and insu lin resistance in heart failu re： underrecognized and undertreated? Journal of cardiac failure, 2010, 16： 761-768.

[20] Khan M, Deaton C, Rutter M, et al. Incretins as a novel therapeutic strategy in patients with diabetes and heart failure. Heart Fail Rev,2012, 1-8.

[21] Sokos GG, Nikolaidis LA, Mankad S, et al. Glucagon-like peptide-1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure. J Card Fail, 2006, 12：694-699.

[22] Halbirk M, N?rrelund H, M?ller N, et al. Cardiovascular and metabolic effects of 48-h glucagon-like peptide-1 infusion in compensated chronic patients with heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2010, 298： H1096-H1102.

[23] Nathanson D, Ullman B, L?fstr?m U, et al. Effects of intravenous exenatide in type 2 diabetic patients with congestive heart failure：a double-blind, randomised controlled clinical trial of efficacy and safety. Diabetologia, 2012, 55： 926-935.

（編輯：汪碧蓉）

100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 心內(nèi)科

王運(yùn)紅 住院醫(yī)師 博士研究生 主要從事心力衰竭臨床和科研工作 Email：wangstyle@126.com 通訊作者：張健 Email：fwzhangjian62@126.com

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2014-01-10)

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