何建國，楊濤

述評

肺動脈高壓治療新視野

何建國，楊濤

隨著肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制研究的突破性進(jìn)展，針對不同信號通路的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)逐漸被認(rèn)識。至今已有10多種新型肺動脈高壓靶向藥物陸續(xù)上市，目前治療肺動脈高壓的靶向藥物主要有作用于內(nèi)皮素通路的藥物，作用于一氧化氮通路的藥物和作用于前列環(huán)素通路的藥物。上述藥物主要用于治療動脈性肺動脈高壓和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓，其在臨床中的應(yīng)用極大地改善了肺動脈高壓患者的預(yù)后。

肺動脈高壓；靶向藥物；治療

隨著肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制研究的突破性進(jìn)展，針對不同信號通路的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)逐漸被認(rèn)識[1]。自第一個靶向藥物依前列醇問世以來，至今已有10多種新型肺動脈高壓靶向藥物陸續(xù)上市，靶向藥物在臨床中的應(yīng)用極大地改善了肺動脈高壓患者的預(yù)后，使肺動脈高壓的治療進(jìn)入了一個嶄新的時代。

1 作用于內(nèi)皮素通路的藥物治療

內(nèi)皮素通過與肺動脈平滑肌細(xì)胞上的內(nèi)皮素受體A和B結(jié)合，可產(chǎn)生促進(jìn)血管收縮和細(xì)胞分裂的作用。內(nèi)皮素受體B在內(nèi)皮細(xì)胞上也有表達(dá)，其激活可引起擴(kuò)血管、抗增生物質(zhì)的釋放，如一氧化氮（NO）、環(huán)前列腺素，來平衡內(nèi)皮素1的作用。盡管內(nèi)皮素受體A和B的活性不同，非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑與選擇性內(nèi)皮素受體A拮抗劑療效不相上下。

波生坦：屬口服非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，可以拮抗內(nèi)皮素受體A和B，BREATHE等5項RCT研究證實其可改善動脈性肺動脈高壓（PAH），包括特發(fā)性肺動脈高壓（IPAH）、結(jié)締組織病相關(guān)性肺動脈高壓（CTD-PAH）和艾森曼格綜合癥患者的運(yùn)動耐量、功能分級、血流動力學(xué)和超聲心動圖指標(biāo)，并可延遲臨床惡化時間[2-6]。服用波生坦的患者中有10%會出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高，該現(xiàn)象呈劑量依賴性，在減量或停用此藥后肝功能可恢復(fù)。建議患者服用此藥時每月監(jiān)測肝功能。波生坦已被批準(zhǔn)用于治療PAH患者。

安立生坦：屬選擇性內(nèi)皮素受體A拮抗劑，ARIES-1和ARIES-2研究證實該藥物可改善IPAH、先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓（CHD-PAH）及人免疫缺陷病毒所致的肺動脈高壓（HIV-PAH）患者的癥狀、運(yùn)動耐量和血流動力學(xué)，并推遲臨床惡化出現(xiàn)的時間[7]。肝功能異常發(fā)生率0.8%～3%，而服用其他內(nèi)皮素受體拮抗劑出現(xiàn)肝功能損害的患者在改用安立生坦后肝功能異常不會繼續(xù)進(jìn)展，因此服用此藥期間不需要每月監(jiān)測肝功能。另外，此藥可能會導(dǎo)致外周水腫。該藥已被批準(zhǔn)用于世界衛(wèi)生組織（WHO）功能分級為II級和III級的PAH患者。

馬西替坦：屬非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，是在波生坦分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上改良后的產(chǎn)生藥物，提高了治療的有效性和安全性。該藥物具有受體持續(xù)結(jié)合和良好組織穿透能力，SERAPHIN研究證實馬西替坦可提高PAH患者的運(yùn)動耐量，并降低臨床惡化和死亡的發(fā)生率[8]。該藥物無肝毒性，但可引起血紅蛋白降低，發(fā)生率為4.3%。美國FDA已批準(zhǔn)馬西替坦用于治療PAH，該藥物有望在中國上市。

2 作用于一氧化氮通路的藥物治療

肺血管內(nèi)皮細(xì)胞可釋放NO，NO可通過NO-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）-環(huán)鳥苷酸（cGMP）通路調(diào)節(jié)肺血管張力，維持肺血管正常結(jié)構(gòu)和肺循環(huán)的低阻力狀態(tài)。NO合成減少及上述傳導(dǎo)通路異常參與肺動脈高壓的形成。

5型磷酸二酯酶抑制劑：該類藥物可抑制5型磷酸二酯酶的活性，減少cGMP的降解，通過NO/cGMP途徑可以使肺動脈平滑肌擴(kuò)張，還具有抗增殖作用。該類藥物有：① 西地那非：該藥物為一種口服5型磷酸二酯酶抑制劑。已有5個RCT研究證實西地那非可改善PAH患者的運(yùn)動耐量、癥狀及血流動力學(xué)[9-13]。該藥物在美國和歐洲已被批準(zhǔn)用于治療PAH，劑量為20 mg 每日三次。其副作用主要與擴(kuò)血管有關(guān)（如頭痛、臉紅、鼻出血等）。基于臨床試驗的數(shù)據(jù)，美國和歐洲還批準(zhǔn)西地那非的靜脈制劑可用于不能口服的PAH患者。② 他達(dá)那非：該藥半衰期較長，PHIRST研究表明他達(dá)那非40 mg每天一次可以改善PAH患者運(yùn)動耐量，并可延長臨床惡化時間，其副作用與西地那非相似[14]。該藥物在國外已被批準(zhǔn)用于PAH。③ 伐地那非：EVALUATION研究表明，伐地那非5mg每天兩次可以改善PAH患者的運(yùn)動耐量、血流動力學(xué)也可延長臨床惡化時間，但該研究樣本量較少，目前該藥物尚未被批準(zhǔn)治療PAH[15]。上述三種藥物在中國均未注冊肺動脈高壓的適應(yīng)癥。

可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑：該類藥物不依賴于NO而促進(jìn)cGMP的生成，動物實驗發(fā)現(xiàn)該類藥物具有抗增殖、改善肺血管重塑的作用。新近的PATENT研究和CHEST研究證實，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑Riociguat可改善PAH和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）患者的運(yùn)動耐量、血流動力學(xué)和WHO功能分級，并可以延遲臨床惡化時間[16,17]。該藥物已被FDA批準(zhǔn)用于PAH及CTEPH患者，并有望在中國上市。其與5型磷酸二酯酶抑制劑合用可引起低血壓和其他相關(guān)副作用，故兩者是禁忌合用。

3 作用于前列環(huán)素通路的藥物治療

前列環(huán)素主要由內(nèi)皮細(xì)胞生成，具有強(qiáng)大的擴(kuò)血管、抑制血小板聚集、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和抗增殖的作用，前列環(huán)素合成減少參與PAH的發(fā)生與發(fā)展。

前列環(huán)素類似物：① 貝前列素：是第一個化學(xué)性穩(wěn)定且可口服的前列環(huán)素類似物，ALPHABET研究和一項美國的研究顯示該藥物可以改善患者運(yùn)動耐量，但其效果只能維持3～6個月，且不能改善患者的血流動力學(xué)[18,19]。目前貝前列素只在日本和韓國被批準(zhǔn)用于治療PAH。② 依前列醇：其半衰期為3～5分鐘，室溫下只能保存8小時。該藥為靜脈制劑，使用時需要通過導(dǎo)管靜脈泵入。該藥物可改善IPAH和硬皮病相關(guān)性肺動脈高壓患者的癥狀、運(yùn)動耐量和血流動力學(xué)，并可以降低IPAH患者的死亡率[20]。嚴(yán)重不良事件主要與用藥方式有關(guān)，包括局部感染、導(dǎo)管阻塞、敗血癥等。目前靜脈使用依前列醇已被批準(zhǔn)用于治療PAH。③ 伊洛前列素：是化學(xué)性相對穩(wěn)定的前列腺素類似物，可口服、靜脈和吸入應(yīng)用。AIR研究證實吸入伊洛前列素（6～9 次/天，2.5～5 mg/次），可改善PAH和CTEPH患者的癥狀、運(yùn)動耐量和血流動力學(xué)[21]?；颊邔υ撍幱泻芎玫哪褪苄裕弊饔弥饕獮槟樇t及下頜痛。吸入伊洛前列素在很多國家（包括中國）已被批準(zhǔn)用于PAH。新西蘭還批準(zhǔn)靜脈用伊洛前列素治療PAH。④ 曲前列尼爾：是依前列醇的三環(huán)聯(lián)苯胺類似物，化學(xué)穩(wěn)定性好，可在室溫下靜脈、皮下或口服應(yīng)用。皮下應(yīng)用該藥物可以改善PAH患者的癥狀、運(yùn)動耐量和血流動力學(xué)[22]；TRUST研究[23]表明靜脈應(yīng)用該藥物亦有效，但該研究計劃入選126例患者，因安全問題提前終止試驗，最終只納入了45例；FREEDOM研究結(jié)果表明口服曲前列尼爾不能改善PAH患者的運(yùn)動耐量；還有研究證實吸入該藥物也可以治療PAH[24]。目前皮下應(yīng)用已被多個國家批準(zhǔn)用于PAH，靜脈應(yīng)用被美國和歐盟批準(zhǔn)用于不能耐受皮下注射者，其不良反應(yīng)主要為輸入部位的疼痛。吸入應(yīng)用也被被美國批準(zhǔn)應(yīng)用于PAH。但口服應(yīng)用尚未批準(zhǔn)用于治療PAH。在國內(nèi)皮下和靜脈應(yīng)用已被批準(zhǔn)治療PAH。

前列環(huán)素受體激動劑：Selexipag為一種口服的前列環(huán)素受體激動劑，該藥物及其代謝產(chǎn)物可以在體內(nèi)模擬前列環(huán)素，激活前列環(huán)素受體，但其藥理作用仍與前列環(huán)素存在差異。有研究顯示Selexipag治療17周時可以改善PAH患者的肺血管阻力[25]。目前一項更大樣本評價Selexipag改善PAH患者終點(diǎn)事件的RCT研究（GRIPHON研究）正在進(jìn)行中。Selexipag尚未被批準(zhǔn)治療PAH。

4 作用于血小板源性生長因子的藥物治療

肺小動脈狹窄和阻塞是PAH的主要病理表現(xiàn)，血小板源性生長因子和c-KIT信號在肺動脈平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖中具有重要的作用。酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼，主要通過靶向作用于Brc-Abl酪氨酸激酶，治療慢性髓細(xì)胞性白血病。其抑制血小板源性生長因子和c-KIT作用也在理論上也可于治療PAH。目前已有2個RCT研究發(fā)現(xiàn)伊馬替尼可改善PAH患者（接受至少2種靶向藥物的背景治療）的運(yùn)動耐量及血流動力學(xué)，但是不能延遲臨床惡化的時間[26,27]。研究發(fā)現(xiàn)伊馬替尼可導(dǎo)致患者出現(xiàn)硬膜下出血，故目前尚不建議伊馬替尼用于治療PAH。

上述肺動脈高壓靶向治療藥物僅可用于治療第一大類肺動脈高壓即PAH，少數(shù)幾種藥物可用于治療CTEPH，目前尚沒有上述藥物治療左心疾病引起肺動脈高壓和肺部疾病/低氧引起的肺動脈高壓較高級別的證據(jù)。由于尚沒有關(guān)于上述藥物頭對頭的比較研究，故醫(yī)師選擇藥物主要依據(jù)某種藥物的批準(zhǔn)狀態(tài)、副作用、患者意愿、用藥經(jīng)驗和費(fèi)用等。當(dāng)一種藥物效果不佳時，可嘗試聯(lián)合治療，序貫聯(lián)合治療是指在單一靶向藥物的基礎(chǔ)上添加第二、第三種靶向藥物，該方案是目前RCT研究中應(yīng)用最廣泛的治療策略。依據(jù)病情，也可采用目標(biāo)導(dǎo)向的聯(lián)合藥物治療?；颊呓邮苤委熀?～6個月要進(jìn)行效果評估，評估內(nèi)容包括：WHO-FC、運(yùn)動耐量、心指數(shù)、右房壓、血清N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、超聲心動圖指標(biāo)，權(quán)衡是否需要改變或增加治療。

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2014-08-07）

（編輯：王寶茹）

100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 肺血管病診療中心

何建國 主任醫(yī)師 博士 博士研究生導(dǎo)師 主要從事肺心病方面研究 Email:hejianguofw@163.com 通訊作者：何建國

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1000-3614（2014）10-0761-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.10.001