劉陽春綜述，李浪審校

瑞舒伐他汀在心血管疾病中的應(yīng)用進展

劉陽春綜述，李浪審校

研究表明，瑞舒伐他汀不僅具有強效降脂這一調(diào)脂效益，尚具有逆轉(zhuǎn)斑塊、抗炎、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能及免疫調(diào)節(jié)等多方面作用。作為一個強有力的他汀類藥物，瑞舒伐他汀在防治心血管疾病方面體現(xiàn)了巨大潛力。本文就瑞舒伐他汀在心血管疾病中的應(yīng)用進展做一綜述。

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瑞舒伐他汀是一種選擇性3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過抑制HMG-CoA還原酶，減少肝細胞合成及儲存膽固醇，從而降低血中總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。研究證實，瑞舒伐他汀是一種親水型他汀類藥物[1]，與其他他汀類藥物相比，其對肝臟HMG-CoA還原酶選擇性和競爭性抑制作用更強，因而具有更強大的調(diào)脂作用[2,3]。吳章英等[4]亦發(fā)現(xiàn)在治療原發(fā)性高膽固醇血癥方面，瑞舒伐他汀每天5 mg或10 mg劑量的降血脂療效優(yōu)于阿托伐他汀每天10 mg劑量，且安全性相當(dāng)。在代謝方面，瑞舒伐他汀大部分以原型經(jīng)腎和腸道代謝，少部分經(jīng)細胞色素P450同工酶2C9和2C19途徑代謝，因此在與其他常用心血管藥物聯(lián)用時，藥物間的相互作用亦是最小的[5]。在安全性和耐受性方面，瑞舒伐他汀與目前上市的其他他汀類藥物相似[6]。除強效調(diào)脂作用外，瑞舒伐他汀尚具有抗炎、抗氧化、逆轉(zhuǎn)斑塊等功能[7]。作為一種強效他汀類藥物，瑞舒伐他汀在防治心血管疾病中的應(yīng)用愈來愈廣泛，本文就其應(yīng)用進展做一綜述。

1 瑞舒伐他汀與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（AS）是一種慢性、進行性疾病，主要累及中等以上的肌性動脈，表現(xiàn)為動脈管壁增厚變硬、失去彈性和管腔縮小，是嚴重危害人類生命健康的主要疾病之一。2006年的ASTEROID研究證實瑞舒伐他汀能使冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)[8]。在該研究中，507例冠心病患者接受瑞舒伐他汀40mg/d治療并行血管內(nèi)超聲檢查（IVUS），其中349例患者治療2年后復(fù)查IVUS，結(jié)果顯示，所有患者冠脈粥樣硬化斑塊發(fā)生了不同程度的消退，并且這種強化治療方案具有良好耐受性。2009年的COSMOS研究探討了低劑量瑞舒伐他汀（最大劑量＜20 mg）對冠心病患者冠脈粥樣硬化斑塊的影響，結(jié)果顯示低劑量瑞舒伐他汀亦可達到逆轉(zhuǎn)粥樣硬化斑塊的效果[9]，且COSMOS研究所使用的劑量更符合亞洲人群對瑞舒伐他汀的代謝特點[10]。對于已行經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）的急性冠脈綜合征（ACS）患者，在給予瑞舒伐他汀治療6個月后并行IVUS檢查，結(jié)果顯示瑞舒伐他汀不僅可降低患者體內(nèi)LDL-C水平，斑塊負荷量及脂質(zhì)體積亦有所下降[11]。研究還發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀在降低LDL-C和C-反應(yīng)蛋白（CRP）的同時，還可升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，從而促進動脈粥樣硬化斑塊的消退[8,9]。

頸動脈作為AS的好發(fā)部位之一，由于位置表淺，易于探察，可作為反映全身AS的“窗口”，臨床上可用B型超聲測定頸動脈內(nèi)膜/中層厚度（cIMT）以評估頸動脈粥樣硬化病變程度。研究證實，較高的cIMT比值提示存在心血管疾病的危險因素，并與遠期心腦血管事件相關(guān)[12,13]。METEOR研究發(fā)現(xiàn)，對于存在亞臨床動脈粥樣硬化的中年人，在接受為期2年的瑞舒伐他?。?0 mg/d）治療后，與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀治療組最大cIMIT進展速率明顯減慢[14]。ORION研究亦證實瑞舒伐他汀可減小脂質(zhì)壞死核的面積，進而減小患者發(fā)生ACS的風(fēng)險[15]。

2 瑞舒伐他汀與心肌缺血再灌注損傷

急性心肌梗死（AMI）主要是由冠脈內(nèi)粥樣斑塊破裂引發(fā)血栓形成所致，可造成嚴重不良后果，及時給予再灌注治療是治療急性心肌梗死的首要目標(biāo)。然而，心肌血供中斷后一定時間內(nèi)恢復(fù)血供會引起潛在的不可逆的組織損傷，即心肌缺血再灌注損傷（IRI）[16]。研究證實，炎癥反應(yīng)，包括免疫細胞的活化聚集、促炎因子及趨化因子的大量釋放等在IRI中起重要作用[17,18]。他汀類藥物，除具有調(diào)脂作用外，尚具有抗炎、改善內(nèi)皮細胞功能及調(diào)節(jié)免疫等多效性，在防治IRI中具有重大意義[19,20]。調(diào)節(jié)T淋巴細胞（Tregs）作為一種具有抗炎作用的淋巴細胞，可通過抑制免疫細胞（如中性粒細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞等）引起的免疫炎癥反應(yīng)，在IRI中起重要保護作用[21]。Ke 等[22]證實瑞舒伐他汀預(yù)處理可明顯減輕炎癥反應(yīng)，改善缺血再灌注后心肌損傷，并認為瑞舒伐他汀的這種心肌保護作用與Tregs細胞介導(dǎo)的負性炎癥調(diào)控作用有關(guān)。Bulhak 等[23]在缺血再灌注豬動物模型中，給予瑞舒伐他汀（80 mg/d 或160 mg/d）預(yù)處理，結(jié)果顯示與對照組相比，瑞舒伐他汀預(yù)處理可明顯改善心功能，減小心肌梗死面積，并證實瑞舒伐他汀的這種心臟保護效應(yīng)可能是通過促進血管內(nèi)皮細胞高表達一氧化氮合酶（NOS），引起一氧化氮（NO）生成增多，從而減小冠脈阻力，增加血流量。

3 瑞舒伐他汀與急性冠狀動脈綜合征

瑞舒伐他汀除具有強效降脂作用外，其所具有的非降脂作用，包括抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等亦受到越來越多的關(guān)注，且在冠心病的防治中占有重要地位。Link 等[24]探討了瑞舒伐他汀對肌鈣蛋白陽性ACS患者的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀組治療72 h后其血漿中腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）及CRP等炎癥因子水平顯著下降，提示瑞舒伐他汀可能通過抑制冠脈粥樣硬化病變的炎癥反應(yīng)從而起到穩(wěn)定斑塊，防止斑塊破裂及血栓形成的作用。CD4+CD28-T淋巴細胞作為一種細胞毒性T淋巴細胞，可浸入動脈粥樣斑塊內(nèi)，通過分泌干擾素（IFN）-γ和溶細胞蛋白而導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定進一步引起ACS[25,26]。Sato等[27]通過分離出ACS患者的CD4+T淋巴細胞，發(fā)現(xiàn)ACS患者的CD4+T淋巴細胞較之對照組更易引起內(nèi)皮細胞凋亡，而體外給予瑞舒伐他汀后可明顯減少由CD4+T淋巴細胞介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞凋亡，提示早期應(yīng)用瑞舒伐他汀可能通過抑制動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)CD4+T淋巴細胞介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞損傷而防治不良心血管事件的發(fā)生。Link 等[28]給予肌鈣蛋白陽性的ACS患者瑞舒伐他?。?0 mg/d）治療6周后發(fā)現(xiàn)，治療組CD4+CD28-T淋巴細胞數(shù)量較之對照組明顯減少，IFN-γ水平亦明顯下降，提示瑞舒伐他汀所具有的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用對于防治心血管疾病的發(fā)生具有重要作用。

4 瑞舒伐他汀與冠狀動脈介入治療

PCI是目前治療ACS的有效方法，但PCI術(shù)后心肌損傷和支架內(nèi)再狹窄又是影響其遠期療效的主要問題，而炎癥反應(yīng)在這過程中起著重要作用。Azar等[29]研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后48 h，高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）濃度較術(shù)前升高了211%，證實PCI術(shù)在一定程度上觸發(fā)了體內(nèi)的二次炎癥反應(yīng)。瑞舒伐他汀除具有調(diào)脂作用外，尚具有抗炎、改善內(nèi)皮細胞功能等功能，在防治PCI術(shù)后心肌損傷及遠期支架內(nèi)再狹窄具有可觀前景。對于擬行PCI的ACS患者，術(shù)前2～4 h給予瑞舒伐他汀20 mg可明顯減輕術(shù)后心肌損傷的發(fā)生，hs-CRP及IL-6水平亦有所下降，提示瑞舒伐他汀所具有的抗炎作用在防治PCI術(shù)后心肌損傷方面具有重要作用[30]。Luo 等[31]亦證實瑞舒伐他汀可通過抗炎作用而起到心肌保護作用。在該研究中，對擬行PCI的ACS患者，術(shù)前給予大劑量瑞舒伐他汀治療（術(shù)前12 h給予20 mg+術(shù)前2 h給予20 mg），結(jié)果顯示瑞舒伐他汀可明顯降低術(shù)后炎癥因子基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）和血管細胞粘附分子-1（VCAM-1）水平，術(shù)后心血管事件和心肌損傷的發(fā)生率亦有所下降。

5 瑞舒伐他汀與心力衰竭

他汀類藥物對心力衰竭的療效研究較多，但結(jié)果卻存在較大差異。部分研究認為他汀類藥物可起到抗心力衰竭的作用，使心力衰竭患者臨床獲益[32,33]。Zaca等[34]通過切取心力衰竭犬左心室心肌組織并予瑞舒伐他汀處理3個月，結(jié)果顯示與對照組相比，瑞舒伐他汀可降低張力蛋白同源物、磷脂酰肌醇-3激酶及IL-6表達水平，而血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及纖維母細胞生長因子（FGF）水平有所升高，提示瑞舒伐他汀可能通過上述作用起到改善左心室功能及心肌重構(gòu)的效應(yīng)。Qiu等[35]亦發(fā)現(xiàn)對于合并高血壓的心力衰竭大鼠，瑞舒伐他汀處理組可改善大鼠的心力衰竭癥狀并證實此效應(yīng)可能是通過抑制PKCα/β2信號通路實現(xiàn)的。然而，GISSIHF研究結(jié)果顯示瑞舒伐他汀并不能改善心力衰竭患者的臨床預(yù)后。在該研究中，4 574例心功能Ⅱ-Ⅳ級的心力衰竭患者隨機接受瑞舒伐他汀10 mg/d或安慰劑治療，隨訪4年后，結(jié)果顯示瑞舒伐他汀并不能改善心力衰竭患者的臨床預(yù)后[36]。2009年的CORONA研究亦得出了類似的結(jié)論，與安慰劑組相比，雖然瑞舒伐他汀治療組可減少因心血管原因需住院的發(fā)生率，但并未明顯減少死亡、非致死性心肌梗死或卒中這一聯(lián)合終點的發(fā)生率[37]。對于他汀類藥物在心力衰竭中不確定的療效，我們期待開展更多臨床大規(guī)模研究以闡明他汀類藥物對心力衰竭患者的臨床效應(yīng)及其機制。但不管怎樣，瑞舒伐他汀都可通過干預(yù)心力衰竭患者的易患因素和防止冠心病惡化而起到預(yù)防心力衰竭的作用。

6 展望

綜上所述，瑞舒伐他汀作為一種強有效的他汀類藥物，除具有強效調(diào)脂作用外，尚具有抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮細胞功能，逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊及調(diào)節(jié)免疫等功能。與同類其他他汀類藥物相比，瑞舒伐他汀具有更強的調(diào)脂作用，并且耐受性良好，在防治動脈粥樣硬化斑塊、心肌缺血再灌注損傷、急性冠脈綜合征及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中具有重要意義。其在心力衰竭中的效應(yīng)及實現(xiàn)各項作用的具體機制有待進一步研究?？傊?，瑞舒伐他汀在心血管疾病治療中的效果已得到肯定，并有望成為防治心血管疾病更有價值的新選擇。

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2013-10-28）

（助理編輯：曹洪紅）

530021 廣西壯族自治區(qū)南寧市，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科

劉陽春 碩士研究生 主要研究方向：冠心病介入治療及其防治 Email：193484720@qq.com 通訊作者：李浪 Email：drlilang@163.com

R541

A

1000-3614（2014）08-0658-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.08.026