武良玉，鮑秀琦，孫 華，張 丹

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050

星形膠質(zhì)細(xì)胞上的清道夫受體與神經(jīng)炎癥的關(guān)系

武良玉，鮑秀琦，孫 華，張 丹

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050

在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生與發(fā)展中，腦中始終存在著以膠質(zhì)細(xì)胞激活為主要特征的炎癥反應(yīng)。星形膠質(zhì)細(xì)胞作為腦中最豐富的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞群，可分泌大量的促炎因子和抑炎因子，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)有多種模式識別受體參與炎癥反應(yīng)，清道夫受體是其中重要的一種。清道夫受體是一種細(xì)胞表面糖蛋白，能夠識別廣泛而多樣的配基，具有多種生物學(xué)功能，對星形膠質(zhì)細(xì)胞上多個與炎癥相關(guān)的信號通路的激活具有重要影響，可產(chǎn)生宿主防御和促進(jìn)炎癥等多種作用，進(jìn)而參與了星形膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)，在神經(jīng)退行性疾病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。本文主要介紹了在星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的幾種清道夫受體及其功能，詳細(xì)總結(jié)了這些清道夫受體如何調(diào)控與炎癥相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而參與星形膠質(zhì)細(xì)胞對于神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)。

清道夫受體;星形膠質(zhì)細(xì)胞;神經(jīng)炎癥;信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路;神經(jīng)退行性疾病

Acta Acad Med Sin，2014，36(3)：330-335

神經(jīng)炎癥主要由腦中固有免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞引起，以往對神經(jīng)炎癥的研究主要集中在小膠質(zhì)細(xì)胞上，但星形膠質(zhì)細(xì)胞作為腦中數(shù)量最多的免疫細(xì)胞，在腦中與神經(jīng)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、血管等密切接觸，在神經(jīng)免疫系統(tǒng)中處于重要的戰(zhàn)略位置，其介導(dǎo)神經(jīng)炎癥的作用同樣不可忽視。在小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)炎癥關(guān)系研究日益成熟之際，研究與炎癥發(fā)生同樣有重要關(guān)系的星形膠質(zhì)細(xì)胞具有重要意義。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞上都表達(dá)多種受體，在對神經(jīng)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。清道夫受體(scavenger receptor，SR)是其中重要的一種受體，已有大量文獻(xiàn)報道小膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的SR參與了神經(jīng)炎癥的發(fā)生發(fā)展，但是星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的SR在與相應(yīng)的配體結(jié)合后，同樣可以激活星形膠質(zhì)細(xì)胞上多個與炎癥相關(guān)的信號通路，既介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞參與宿主防御，又導(dǎo)致炎癥因子的產(chǎn)生和神經(jīng)炎癥的發(fā)生，進(jìn)而參與了星形膠質(zhì)細(xì)胞對于神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)，從而在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。因此，明確SR在激活星形膠質(zhì)細(xì)胞中的作用，闡明SR作為星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的模式識別受體在神經(jīng)炎癥中的作用和相關(guān)機(jī)制，對神經(jīng)炎癥引起的神經(jīng)退行性疾病分子靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)具有重要意義，可為干預(yù)和治療神經(jīng)炎癥性疾病的新藥研發(fā)提供理論依據(jù)。本文總結(jié)了星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的幾種SR及其對星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)作用。

SR

1979年，Goldstein等［1］研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞上存在攝取和降解乙酰化低密度脂蛋白 (acetylated lowdensity lipoprotein，ac-LDL)的結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇蓄積，將其描述為巨噬細(xì)胞受體，認(rèn)為該受體在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。隨后發(fā)現(xiàn)這種受體與細(xì)胞表面其他受體不同，其與配體的結(jié)合表現(xiàn)為高親和力和廣泛的特異性，既能識別脂蛋白配體，也能識別非脂蛋白配體，表現(xiàn)出多種生物學(xué)活性，由于其廣泛的配體結(jié)合特性，故命名為SR［2］。大多數(shù)SR都表達(dá)在巨噬細(xì)胞源系細(xì)胞，在巨噬細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞廣泛表達(dá)，在枯否細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞表面，均發(fā)現(xiàn)了SR。這一組織分布與SR的識別功能相一致，提示它可通過識別和介導(dǎo)病原體的清除在宿主防御中發(fā)揮作用。

分型和結(jié)構(gòu)SR包括A型 (SR-A)、B型 (SRB)、黏蛋白樣受體和血管內(nèi)皮細(xì)胞受體 (lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1，LOX-1)等多種類型。SR-A包括SR-AⅠ、SR-AⅡ和SR-AⅢ以及膠原樣巨噬細(xì)胞受體 (scavenger macrophage receptor with collagenous structure，SR-Marco)［3］。SR-A是一種以三聚體形式跨膜表達(dá)的糖蛋白受體，由1個半胱氨酸連接的二聚體和1個非共價結(jié)合的單體組成。SR-A有6個不同的區(qū)域：N末端胞漿域、跨膜域、間隔域、α螺旋區(qū)、膠原樣結(jié)構(gòu)域和特異性C-末端。其中，α螺旋區(qū)與功能性三聚體有關(guān)，膠原樣結(jié)構(gòu)域包含配基的結(jié)合位點(diǎn)，C-末端富含半胱氨酸，參與胞外信號識別，4種SR-A結(jié)構(gòu)上的主要區(qū)別是C-末端含有不同的半胱氨酸。SR-B包括CD36［4］和SR-BI［5］2種亞型，它們都有2個跨膜結(jié)構(gòu)域和脂肪?；腘-末端和C-末端胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域［6］。CD36含有1個免疫結(jié)合位點(diǎn)，可以被抗CD36的同種抗體所識別。其他的SR，如黏蛋白樣受體CD68［7］和果蠅清道夫受體C類Ⅰ型 (drosophila scavenger receptor class C type I，DSR-CI)［8］，以及LOX-1［9］都是單一的跨膜蛋白。CD68和DSR-CI都含有黏蛋白樣結(jié)構(gòu)，可能與其結(jié)合修飾的低密度脂蛋白有關(guān)［10］。

生物學(xué)功能SR作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的模式識別受體 (pattern-recognition receptors，PRRs)，具有廣泛的配體結(jié)合特性，可與多種物質(zhì)如β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)纖維、血小板反應(yīng)蛋白和陰離子多糖等結(jié)合，表現(xiàn)出多種生物學(xué)功能，從而在腦損傷、腦缺血、自身免疫性疾病和神經(jīng)退行性疾病等多種疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用［11］。SR的功能包括：(1)清除細(xì)胞碎片：巨噬細(xì)胞可以通過其表面的SR識別和吞噬體內(nèi)受損蛋白質(zhì)、細(xì)胞以及炎癥或組織損傷部位的細(xì)胞碎片，參與機(jī)體的防御反應(yīng);(2)吞噬凋亡細(xì)胞：細(xì)胞發(fā)生凋亡后，周圍巨噬細(xì)胞上的SR可識別吞噬凋亡細(xì)胞或具有完整膜性結(jié)構(gòu)的凋亡小體，保持凋亡細(xì)胞的溶酶體、線粒體及細(xì)胞膜的穩(wěn)定而不破裂，沒有細(xì)胞內(nèi)容物外泄，不引起炎癥反應(yīng)和周圍組織損傷;(3)激活細(xì)胞外信號，調(diào)控細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo);(4)內(nèi)化和降解多種物質(zhì)如氧化的膜蛋白A、細(xì)菌和細(xì)菌產(chǎn)物;(5)黏附到包含SR配體的基質(zhì)，通過受體與配體的相互作用發(fā)揮相應(yīng)的調(diào)節(jié)功能。

配體SR屬于模式識別受體家族中的一個主要類別，通過吞噬作用和細(xì)胞內(nèi)吞作用來促進(jìn)對配體的攝?。?2］。SR具有廣泛的配體結(jié)合特性，許多不同種類的分子均可與之緊密結(jié)合，包括：(1)化學(xué)修飾的蛋白質(zhì);(2)多聚核苷酸，包括多聚次黃嘌呤、多聚鳥嘌呤;(3)天然和修飾化多糖;(4)陰離子磷脂，如磷脂酰絲氨酸;(5)其他分子，如細(xì)菌脂多糖 (內(nèi)毒素)、聚乙烯硫酸、石棉等。SR配體的共同特征是其都具有片層狀結(jié)構(gòu)，并都含有能被SR識別的多聚陰離子單體或大分子復(fù)合物，雖然這些配體均是多聚陰離子，但是多聚陰離子并不都能成為SR的配體［13］。

星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的SR與神經(jīng)炎癥的關(guān)系

星形膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥是一個復(fù)雜的病理生理反應(yīng)，涉及到可溶性炎癥因子的釋放和膠質(zhì)細(xì)胞的激活。一方面，它可誘發(fā)或加重神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變;另一方面，它在某些特定情況下又有利于神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復(fù)［14］。星形膠質(zhì)細(xì)胞作為腦中含量最多的膠質(zhì)細(xì)胞，是神經(jīng)炎癥的重要調(diào)節(jié)者［12］。中樞神經(jīng)在損傷或疾病的刺激下能激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活對于神經(jīng)系統(tǒng)具有雙重性，一方面，激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放大量的炎癥因子，這些炎癥因子作用于臨近的細(xì)胞并促進(jìn)白細(xì)胞聚集，導(dǎo)致局部放大的炎癥反應(yīng)。星形膠質(zhì)細(xì)胞激活后釋放的炎癥因子和化學(xué)因子除了直接引起炎癥反應(yīng)外，還能調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移、激活和增殖，因此激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞可將感受到的炎癥信號傳遞給小膠質(zhì)細(xì)胞而進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥反應(yīng)。星形膠質(zhì)細(xì)胞還可調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性，使血液中的專職免疫細(xì)胞被募集到中樞神經(jīng)實(shí)質(zhì)，從而引起獲得性免疫反應(yīng)［15］。在高水平炎癥因子和化學(xué)因子存在的狀態(tài)下，神經(jīng)元的功能會受到很大的影響。另一方面，作為神經(jīng)元的支持細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞能分泌大量可擴(kuò)散的神經(jīng)營養(yǎng)因子和非擴(kuò)散的神經(jīng)元支持物質(zhì)。其中，神經(jīng)營養(yǎng)因子包括睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等;神經(jīng)元支持物包括促進(jìn)軸突生長的糖蛋白、神經(jīng)營養(yǎng)因子膜結(jié)合分子、細(xì)胞黏附分子、層黏連蛋白等。通過這些物質(zhì)的分泌，對神經(jīng)元起到一定的營養(yǎng)作用，促進(jìn)神經(jīng)元的存活、分化、發(fā)育和功能的恢復(fù)，同時對于少突膠質(zhì)細(xì)胞的存活和髓鞘再生也發(fā)揮著重要作用，起到穩(wěn)定神經(jīng)炎癥的作用。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞也通過調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-β (tumor necrosis factor beta，TNF-β)的釋放等多種途徑來影響小膠質(zhì)細(xì)胞的功能［16］。因此，星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活對于神經(jīng)炎癥起著重要的調(diào)節(jié)作用。

星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的SR星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)多種模式識別受體參與神經(jīng)炎癥反應(yīng)，主要包括：Toll樣受體 (Toll-like receptors，TLR)、核酸結(jié)合寡聚體結(jié)構(gòu)域 (nucleotide-binding oligomerization domains，NOD)、雙鏈RNA依賴蛋白激酶 (double-stranded RNA-dependent protein kinase，PRK)、SR等。星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的SR包括SR-B1、SR-Marco、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體 (receptor for advanced glycation end products，RAGE)。SR-A被認(rèn)為傾向于表達(dá)在單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，SR-A主要表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞，但也有在星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的相關(guān)報道［17］。SR在膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)與發(fā)育過程有關(guān)，如SR-B1在成年大鼠和人的星形膠質(zhì)細(xì)胞都有表達(dá)，而 SR-A只在新生小鼠有表達(dá)。SR-Marco是一種膜糖蛋白，在新生大鼠和成年大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞中均有表達(dá)，提示SRMarco作為星形膠質(zhì)細(xì)胞上一個重要的模式識別受體，與神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能和疾病的發(fā)生發(fā)展都有著重要關(guān)系［18］。

星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的SR對神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)多種受體，這些受體對于致病因子和內(nèi)外源性危險信號的識別發(fā)揮著重要的作用，從而參與星形膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)。SR是其中重要的一種受體，在對神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用。一方面，它可以通過結(jié)合內(nèi)源性和外源性致病因子，在宿主防御和組織平衡中發(fā)揮重要作用。另一方面，它與相關(guān)配體的結(jié)合后可以刺激細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，從而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

宿主防御的作用：星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的SRMarco可以結(jié)合革蘭陽性和革蘭陰性菌，因此對宿主防御至關(guān)重要。SR-Marco參與識別和攝取腦膜炎奈瑟菌，由于腦膜炎奈瑟菌是細(xì)菌性腦膜炎的主要致病菌，因此星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的SR-Marco可能介導(dǎo)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)常駐細(xì)胞抵抗外源性細(xì)菌感染的過程，通過抑制一系列炎癥因子的產(chǎn)生，從而有效防止神經(jīng)炎癥的發(fā)生［12］。星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的其他SR也可以識別多種內(nèi)外源性信號，如SR-BI通過結(jié)合、吞噬低密度脂蛋白和凋亡細(xì)胞等來發(fā)揮其清道夫作用，進(jìn)而維持組織平衡。SR-A通過結(jié)合多聚陰離子配體如細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖 (lipopolysaccharide，LPS)和革蘭陽性細(xì)菌磷壁酸在宿主防御反應(yīng)中起重要作用。SR-A可與革蘭陰性菌細(xì)胞壁或循環(huán)中游離的LPS結(jié)合，這種結(jié)合并不引起炎性反應(yīng)，但在清除和降解LPS過程中發(fā)揮重要作用。有研究顯示，與SR-A結(jié)合后，LPS被內(nèi)吞，轉(zhuǎn)移至次級溶酶體，繼而被脫磷酸化或脫?；?。因此，LPS與SR-A的結(jié)合被認(rèn)為可能是單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除LPS的一條重要的非炎性途徑［19］。被抗體或補(bǔ)體包圍的病原體作為外源物質(zhì)與星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的SR結(jié)合后，引起膠質(zhì)細(xì)胞的激活，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的信號傳遞，抑制炎癥因子的產(chǎn)生，同時釋放一系列的修飾酶和化學(xué)因子作用于病原體以抗感染，并進(jìn)一步誘發(fā)機(jī)體的特異性免疫應(yīng)答來發(fā)揮保護(hù)作用。另外，星形膠質(zhì)細(xì)胞也可通過SR直接結(jié)合未修飾的病原體，通過吞噬降解作用清除致炎物質(zhì)，從而抑制神經(jīng)炎癥的發(fā)生，這種直接識別外源物質(zhì)的機(jī)制被認(rèn)為是宿主防御的主要機(jī)制［2］。一般而言，抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)能減弱受損腦區(qū)的神經(jīng)元病變。因此，星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的SR可能在對抗神經(jīng)退行性變中發(fā)揮著重要作用。

促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用：研究發(fā)現(xiàn)，LPS和卡介苗可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞大量表達(dá)SR-Marco并與之結(jié)合引起炎癥反應(yīng)［20］。相關(guān)研究報道，在原代培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞中加入LPS共孵育24h，結(jié)果顯示星形膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志物膠質(zhì)纖維酸性蛋白 (glial fibrillary acid protein，GFAP)表達(dá)明顯升高，培養(yǎng)基中一氧化氮 (nitric oxide，NO)和白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1 beta，IL-1β)、TNF-α的水平也明顯升高，同時有研究發(fā)現(xiàn)，帕金森氏病 (Parkinson’s disease，PD)動物模型腦中SR-Marco的表達(dá)也明顯升高［21］。與文獻(xiàn)報道一致，在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶 (1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP)、LPS誘發(fā)的或α-synuclein轉(zhuǎn)基因PD小鼠模型中，筆者發(fā)現(xiàn)腦中有大量活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞，腦中炎癥因子IL-1β和TNF-α處于高水平狀態(tài)，SR-Marco的表達(dá)也明顯增加，同時α-synuclein可激活NF-κB信號通路，通過一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)神經(jīng)炎癥的發(fā)生。當(dāng)沉默星形膠質(zhì)細(xì)胞上SR-Marco的表達(dá)后，αsynuclein對星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活作用明顯減弱，NF-κB信號通路也受到抑制。以上研究結(jié)果表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活后參與到炎癥反應(yīng)中，同時也提示SRMarco可能介導(dǎo)了星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，并通過刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放一系列的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)而引起炎癥反應(yīng)［22］。在阿爾茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD)患者腦中發(fā)現(xiàn)，Aβ斑塊周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞上有大量的SR-Marco表達(dá)，提示Aβ纖維與SRMarco結(jié)合并激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，引起神經(jīng)炎癥，在一定程度上參與了AD的發(fā)生［23］。因此星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的SR-Marco在神經(jīng)炎癥的發(fā)生中處于不可或缺的地位，并參與了神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展。星形膠質(zhì)細(xì)胞不僅通過SR-Marco調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)，也能通過SR-A等受體介導(dǎo)產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，從而引起神經(jīng)炎癥的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，用LPS刺激卡介苗感染的野生型小鼠，血漿中致炎因子TNF-α和IL-6的含量明顯增高，而對SR-A基因敲除小鼠分泌TNF-α和IL-6無影響［4］。因此，星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的SR既可以直接識別內(nèi)外源性物質(zhì)，通過吞噬降解以及誘發(fā)機(jī)體的特異性免疫應(yīng)答發(fā)揮宿主防御作用;同時在與致炎介質(zhì)結(jié)合后，也可以通過調(diào)節(jié)各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生促進(jìn)神經(jīng)炎癥的發(fā)生，在受到配體如LPS、卡介苗、Aβ和α-synuclein等的刺激后，以時間依賴性和劑量依賴性的方式，增加NO和炎性細(xì)胞因子如IL-1β、TNF-α和IL-6的產(chǎn)生，引起神經(jīng)炎癥，從而參與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展［21］。

SR調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞上的炎癥相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著核心作用，其表達(dá)的SR在受到各種不同配體的刺激后，可調(diào)節(jié)有絲分裂原活化蛋白激酶 (mitogen activated protein kinases，MAPKs)和NF-κB等多個與炎癥相關(guān)的信號通路的激活。星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的SR與相應(yīng)的配體結(jié)合后，可啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過多種途徑將信號傳遞至核內(nèi)，促進(jìn)或抑制靶基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和神經(jīng)炎癥的發(fā)生。MAPK家族是一系列絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包括Raf、MEK及ERK。當(dāng)SR與配體結(jié)合后，可依次激活Ras、Raf、ERK，進(jìn)而激活MAPK/ERK信號通路［25］。ERK具有廣泛的生物學(xué)活性，激活后可進(jìn)入細(xì)胞核，磷酸化多種與炎癥相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子和核蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而在神經(jīng)炎癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。MAPK/ERK信號通路作為星形膠質(zhì)細(xì)胞上一個重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，介導(dǎo)了星形膠質(zhì)細(xì)胞上的SR對于神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)。

NF-κB通路在星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥中作為一個重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路同樣起著重要作用。內(nèi)外源刺激因子與SR結(jié)合后會激活NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，刺激基因轉(zhuǎn)錄合成大量的炎癥因子，引起炎癥反應(yīng)。有文獻(xiàn)報道，星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的SR-Marco和SR-A與相關(guān)的配體結(jié)合后，激活I(lǐng)KK復(fù)合體，從而激活NF-κB信號通路，進(jìn)而介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞NO和IL-1β的產(chǎn)生，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的發(fā)生［25］，提示星形膠質(zhì)細(xì)胞上的SR-Marco和SR-A在炎癥發(fā)生中發(fā)揮著重要作用，并對NF-κB信號通路的激活具有重要影響。

綜上，星形膠質(zhì)細(xì)胞上由SR介導(dǎo)的多條信號通路如MAPK/ERK和NF-κB信號通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用［12，26］，抑制相關(guān)通路可以抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞上的SR所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，對神經(jīng)退行性疾病的損傷修復(fù)可能具有積極影響。

結(jié)語與展望

在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展中，神經(jīng)炎癥發(fā)揮著多方面的作用，如神經(jīng)保護(hù)作用和神經(jīng)毒性作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的SR作為一種重要的模式識別受體，既可與刺激因子結(jié)合介導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，也可參與宿主的免疫防御作用，從而對星形膠質(zhì)細(xì)胞參與的神經(jīng)炎癥產(chǎn)生重要的調(diào)控作用。研究星形膠質(zhì)細(xì)胞上SR介導(dǎo)的對神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)作用，可以在一定程度上闡明神經(jīng)炎癥微環(huán)境中神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞-膠質(zhì)細(xì)胞間的相互作用，從而為PD等神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制的研究提供新思路，對尋找治療疾病的新靶點(diǎn)和疾病的預(yù)防與治療有重要的價值，同時也對以SR為靶點(diǎn)的新藥研發(fā)具有指導(dǎo)意義［27］。

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Scavenger Receptor on Astrocytes and Its Relationship with Neuroinflammation

WU Liang-yu，BAO Xiu-qi，SUN Hua，ZHANG Dan

State Key Laboratory of Natural Products and Functions，Institute of Materia Medica，CAMS and PUMC，Beijing 100050，China

ZHANG Dan Tel：010-63165203，E-mail：danzhang@imm．a(chǎn)c．cn

Neuroinflammation in central nervous system，featured by glial cells activation，can always be found during the development of neurodegenerative diseases．Astrocytes，the most abundant glial cells in the brain，can release both pro-inflammatory and anti-inflammatory factors，thus playing a crucial role in the neuroinflammation．A variety of pattern-recognition receptors on astrocytes are involved in the inflammatory response，particularly the scavenger receptor．Scavenger receptor is a cell surface glycoprotein and can identify diverse ligands．With a variety of biological functions，it may activate many signal pathways related to neuroinflammation，regulate the host defense and the development of neuroinflammation，and eventually regulate the process of neuroinflammation．Thus，it play a key role in the development of neurodegenerative diseases and many other conditions．This review summarizes the scavenger receptor expressed on astrocytes and how it regulates signal transduction pathways associated with neuroinflammation and thus participates in regulating neuroinflammation．

scavenger receptor;astrocyte;neuroinflammation;signal pathway;neurodegenerative disease

張 丹 電話：010-63165203，電子郵件：danzhang@imm．a(chǎn)c．cn

R96

A

1000-503X(2014)03-0330-06

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．03．020

國家自然科學(xué)基金 (81001430)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(81001430)

2013-12-09)

·綜 述·