李 磊，郭 暉，高立超

吉林大學(xué) 第一臨床醫(yī)院二部?jī)?nèi)分泌科，長(zhǎng)春 130031

全氟化合物與甲狀腺功能關(guān)系的研究進(jìn)展

李 磊，郭 暉，高立超

吉林大學(xué) 第一臨床醫(yī)院二部?jī)?nèi)分泌科，長(zhǎng)春 130031

全氟化合物 (PFCs)對(duì)人類健康的影響日益受到關(guān)注，研究表明其與腫瘤、神經(jīng)毒性、生殖毒性及代謝綜合征的發(fā)病相關(guān)，但PFCs與甲狀腺疾病的關(guān)系仍不明確。國(guó)外已經(jīng)有PFCs與甲狀腺疾病關(guān)系的研究報(bào)道，但因研究方法及人群不一致，得出的結(jié)論也不一致，本文總結(jié)了PFCs與甲狀腺功能關(guān)系的研究進(jìn)展。

全氟化合物;甲狀腺激素;甲狀腺功能

Acta Acad Med Sin，2014，36(3)：340-345

隨著全氟化合物 (perauorinated compounds，PFCs)被廣泛應(yīng)用在生活中，其與人類健康的關(guān)系日益受到關(guān)注。PFCs是一類主要由人工合成的碳原子與氟原子組成的有機(jī)化合物，包括氟烷烴類、氟醚類、氟叔胺、氟胺次氟酸鹽、氟烯烴類等，日常接觸到的主要有全氟辛烷磺酸 (perfluorooctane sulfonate，PFOS)、全氟辛酸 (perfluorooctanoic acid，PFOA)、全氟己烷磺酸 (perfluorohexane sulfonic acid，PFHxS)、全氟烷基羧酸 (perfluoroalkyl carboxylic acid，PFAAs)、全氟丁烷磺酸 (perfluorobutane sulfonate，PFBS)和全氟壬酸 (perfluorononanoic acid，PFNA)，其中，PFOA和 PFOS是PFCs中最常研究的兩種類型。PFCs結(jié)構(gòu)中的C-F鍵具有強(qiáng)極性，化學(xué)性質(zhì)十分穩(wěn)定，可經(jīng)受高溫加熱、光照、化學(xué)作用、微生物作用和高等脊椎動(dòng)物的代謝作用，目前主要應(yīng)用于聚合物添加劑、滅火劑、農(nóng)用化學(xué)品、清洗劑、化妝品、紡織品、室內(nèi)裝潢、表面防污劑和電子工業(yè)、藥物、航空業(yè)、電鍍等諸多工業(yè)生產(chǎn)和生活用品中，和人們的日常生活息息相關(guān)［1］。

20世紀(jì)90年代末，美國(guó)環(huán)保署發(fā)現(xiàn)美國(guó)人群血液中廣泛分布著PFCs，并表現(xiàn)出持久性、生物累積性和生物毒性，從而開始對(duì)相似的化合物展開調(diào)查和研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PFCs的半衰期在人體中大約需要幾年。碳鏈越長(zhǎng)，PFCs在身體存留時(shí)間越長(zhǎng)，例如：PFBS含有4個(gè)碳原子，其在體內(nèi)完全排除大約需要1個(gè)月;含有8個(gè)碳原子的PFOA及PFOS則分別需要3．5和4．8年。但也有例外，例如：六碳的PFHxS在人體內(nèi)完全排除的時(shí)間大約為7．3年，而九碳的PFNA其半衰期目前仍不明確［2］。人類可通過食物、飲用水、家庭塵埃和空氣污染等接觸到PFCs，其中飲食被認(rèn)為是最主要的接觸途徑［3］。Falandysz等［4］研究發(fā)現(xiàn)，魚肉中的PFOS及一些長(zhǎng)鏈PFAAs含量較高。但Halldorsson等［5］研究表明，PFOS或PFOA濃度與紅色肉的進(jìn)食量呈正相關(guān)，而與魚肉攝入量無明顯相關(guān)性。也有研究者認(rèn)為食品包裝和不黏炊具為PFCs暴露的主要來源［6］。

PFCs在人類及野生動(dòng)物中無處不在，其環(huán)境公害近來已得到人們關(guān)注，越來越多的研究表明，PFCs對(duì)人類和野生動(dòng)物有害［7］。Perra等［8］研究結(jié)果顯示，PFCs口服吸收良好，但吸收后極少排泄，不能被代謝，能夠進(jìn)行廣泛的肝腸循環(huán)吸收，主要分布于血清、腎臟和肝臟。Ahrens等［9］研究發(fā)現(xiàn)，PFCs在人體內(nèi)分布血液多于肝臟，其次為肌肉組織、肺組織、腎臟組織、脂肪組織及心臟。心臟組織、腦組織、胸腺組織及甲狀腺組織PFCs濃度相似。Guyton等［10］研究認(rèn)為，PFCs與腫瘤發(fā)病相關(guān)。此外還有研究發(fā)現(xiàn)，PFCs與神經(jīng)毒性和生殖毒性相關(guān)［11-12］，并與代謝綜合征的發(fā)病有關(guān)［13］。Fei等［14］研究表明，母體接觸FPOS和PFOA與嬰兒低體重相關(guān)。基因組學(xué)及生物信息學(xué)技術(shù)研究表明，PFCs可能參與了細(xì)胞信息轉(zhuǎn)運(yùn)和炎癥反應(yīng)［15］。最新研究顯示，某些PFCs為內(nèi)分泌干擾物質(zhì) (endocrine-disrupting compounds，EDCs)［16］，這使PFCs對(duì)甲狀腺功能的影響受到人們的關(guān)注，關(guān)于PFCs與甲狀腺疾病關(guān)系的報(bào)道也日益增多，主要包括對(duì)甲狀腺功能的影響及甲狀腺造成的病理損傷，但關(guān)于PFCs對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺癌、甲狀腺自身抗體是否存在影響仍未見報(bào)道，本文總結(jié)了PFCs與甲狀腺功能關(guān)系的研究進(jìn)展。

甲狀腺疾病的流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制

2010年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)公布了中國(guó)首次甲狀腺疾病流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示，在接受本次流行病學(xué)調(diào)查的10個(gè)城市居民中，甲狀腺功能減退癥(簡(jiǎn)稱“甲減”，包括臨床甲減和亞臨床甲減)患病率顯著增加，已達(dá)6．5%;甲狀腺結(jié)節(jié)患病率亦高達(dá)18．6%;臨床甲狀腺功能亢進(jìn)患病率為1．1%，亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)患病率為2．5%;抗甲狀腺過氧化物酶抗體 (antithyroid peroxidase antibodies，TPOAb)陽性率達(dá)到11．6%，抗甲狀腺球蛋白抗體 (antithyroglobulin antibodies，TGAb)陽性率為12．6%。甲狀腺疾病的發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，現(xiàn)有研究表明，碘攝入量、免疫機(jī)制參與了甲狀腺疾病的發(fā)生及發(fā)展，迄今發(fā)現(xiàn)有116種環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)參與了甲狀腺疾病的發(fā)病［17］。動(dòng)物研究表明，甲狀腺激素水平與PFCs存在一定關(guān)系。對(duì)人體PFCs的監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，甲狀腺功能可能與PFCs在體內(nèi)蓄積的濃度密切相關(guān)，并有望成為甲狀腺疾病防治的一個(gè)新靶點(diǎn)。

動(dòng)物研究進(jìn)展

Thibodeaux等［18］以SD大鼠和Dc-1小鼠為受試對(duì)象，直接灌胃染毒。SD大鼠的PFOS染毒期為妊娠2～20 d，Dc-1小鼠的PFOS染毒期為妊娠1～17 d。結(jié)果顯示：兩種受試動(dòng)物在妊娠期體重增加量以及食物和水?dāng)z入量均受到 PFOS抑制。與對(duì)照組相比，PFOS染毒的SD大鼠及DC-1小鼠血清甲狀腺素T3和T4水平在毒物暴露1周后明顯下降;在妊娠第2、3周，血清總T4和T3以及游離T4顯著降低，TT3降低幅度小于 TT4，但血清促甲狀腺激素 (thyrotropin，TSH)水平?jīng)]有明顯改變。Shi等［19］對(duì)斑馬魚的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PFOS能夠顯著提高與甲狀腺發(fā)育相關(guān)基因 (如hhex和pax8)的表達(dá)，并能顯著上調(diào)斑馬魚促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體及脫碘Ⅰ型酶基因的表達(dá)，下調(diào)TSH及甲狀腺球蛋白基因表達(dá)。魚體內(nèi)甲狀腺激素水平與哺乳動(dòng)物的研究結(jié)果相反，T4未受到PFOS影響，而 T3卻呈現(xiàn)升高趨勢(shì)。Liu等［20］研究了PFNA對(duì)斑馬魚及其后代甲狀腺功能的影響，使其在研究中早期階段 (F0，受精后23 d)分別暴露于不同濃度 (0、0．05、0．1、0．5、1 mg/L)的PFNA中，暴露時(shí)間為180 d。暴露結(jié)束后，對(duì)各組斑馬魚甲狀腺濾泡組織學(xué)及血甲狀腺激素水平進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)基因表達(dá)與下丘腦-垂體-甲狀腺軸也進(jìn)行研究。此外，將母系斑馬魚暴露于PFNA的子代胚胎(F1)分別暴露于無PFNA的水中飼養(yǎng)及持續(xù)暴露在PFNA的水中飼養(yǎng)，同樣觀察時(shí)間為180 d，從而研究多代暴露PFNA與血液中T3水平與甲狀腺相關(guān)基因表達(dá)的關(guān)系。結(jié)果表明，F(xiàn)0和F1成熟斑馬魚血清T3水平均明顯增高 (F1中包括暴露于PFNA組及非暴露于PFNA組);F0雄性斑馬魚可見PFNA介導(dǎo)的甲狀腺濾泡損傷，如濾泡膠體腔大小改變、濾泡上皮細(xì)胞肥大、濾泡細(xì)胞增生，病理改變程度與甲狀腺激素水平呈正相關(guān)。此外，肝臟中大量基因轉(zhuǎn)錄編碼甲狀腺素的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白 (transthyretin，TTR)被顯著誘導(dǎo)，說明PFNA暴露導(dǎo)致TH增高而引起TTR增高。另一方面，TTR在魚體內(nèi)能夠參與甲狀腺激素的運(yùn)載，因此可能參與甲狀腺激素水平的調(diào)節(jié)。PFNA對(duì)甲狀腺激素的干擾存在跨代影響，基因?qū)W表明PFCs可能通過上調(diào)基因Slc5a5、TPO、Ctsb的 mRNA表達(dá)從而上調(diào)甲狀腺激素水平。

PFCs與人類甲狀腺功能的關(guān)系

Lin等［21］于2006～2008年對(duì)參加1992～2000年中國(guó)衛(wèi)生基金會(huì)的臺(tái)北567名青少年 (12～30歲)進(jìn)行了隊(duì)列研究，檢測(cè)了PFCs、血T4及TSH水平。結(jié)果顯示：PFOA、PFOS、PFNA及全氟癸酸 (perfluorodecanoic acid，PFUA)幾何平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差濃度分別為2．67(2．96)、7．78(2．42)、1．01(3．48)和5．81 (2．92)ng/ml。其中，男性PFOS水平顯著高于女性，20歲以上人群PFOS水平明顯高于20歲以下人群，主動(dòng)吸煙者的PFNA水平明顯高于被動(dòng)吸煙或不吸煙者。此外，PFOS濃度在高體重指數(shù) (body mass index，BMI)人群中顯著增高。在控制混雜因素后，多線性分析結(jié)果顯示，游離T4的平均值顯著增加與血清PFNA呈正相關(guān)，其中，PFNA與游離T4水平在20～30歲男性中關(guān)系更顯著，而PFOA、PFOS、PFUA與游離T4水平無相關(guān)關(guān)系。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，血清PFOA、PFNA和PFUA濃度在青少年和青年成人間差異不顯著，這一點(diǎn)與其他親脂性化學(xué)污染物能夠隨年齡增加體內(nèi)蓄積量逐漸增加不同，與Inoue等［22］研究結(jié)果一致。也有研究在臺(tái)灣半導(dǎo)體和電子工業(yè)PFCs污染的河流中檢測(cè)到PFUA成分，但其是否為河流中PFCs的主要污染來源仍待進(jìn)一步確定［23］。Wen等［24］對(duì)2007～2010年美國(guó)全民健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查成員進(jìn)行了研究，目標(biāo)主要為探討PFCs與甲狀腺功能的關(guān)系。研究對(duì)象共1181人，年齡均大于20歲，性別無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果顯示，PFOA、PFOS、PFNA、PFHxS的幾何均數(shù)及95%置信區(qū)間分別為4．15(4．02～4．29)、14．2(13．59～14．86)、1．54(1．48～1．59)、2．00(1．89～2．11)ng/ml。加權(quán)抽樣分析表明，在女性中，每增加1 U血PFOA的log值，總T3水平增加6．628 ng/dl;每增加1 U的PFHxS的log值，總T4水平增加0．26 μg/ml，總T3增加4．074 ng/dl。在男性中，每增加1 U的PFHxS的 log值，游離T4下降0．016 ng/dl。

Ji等［25］對(duì)韓國(guó)始興地區(qū)633人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，13種PFCs化合物中，PFOS、PFOA、PFHxS和PFNA在研究人群的中濃度較其他9種化合物濃度要高。其中，男性PFCs濃度明顯高于女性;50歲以上人群PFCs濃度明顯高于50歲以下人群，該結(jié)果與性別無關(guān);BMI與PFCs(PFHxS、PFHpS、PFOS、PFOA和PFNA)血清濃度呈正相關(guān)。消除年齡、性別、BMI后混雜因素后，對(duì)問卷調(diào)查進(jìn)行分析，結(jié)果顯示蔬菜、馬鈴薯、魚類、貝殼類和爆米花等食物與PFCs濃度顯著相關(guān)。研究人群血清總T4平均濃度為7．4 μg/dl(參考值為1．5～13．6 μg/dl)，多數(shù)人群T4水平在4．5～10．9 μg/dl間，0．95% 人群T4水平在此區(qū)間之上，0．47%人群在此區(qū)間之下。血TSH平均值為1．37 μU/m(參考值為0．01～5．724 μU/ml)，分別有1．74%及4．58%的人群TSH濃度在此區(qū)間以上及以下。通過甲狀腺激素與PFCs水平關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果顯示其中全氟十三酸 (perfluorotridecanoic acid，PFTrDA)與 T4水平呈負(fù)相關(guān)，與THS水平呈正相關(guān)，而其他12種PFCs與T4及TSH水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？紤]到PFTrDA與其他PFCs，如PFOA、PFDA和PFOS之間存在相互作用，消除此種混雜因素時(shí)，PFTrDA與TSH及總T4水平的關(guān)系無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是，即使消除該混雜因素，PFTrDA與T4呈負(fù)相關(guān)的結(jié)論在女性中仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Melzer等［26］于2010年對(duì)美國(guó)人群血清PFOA和PFOS濃度與甲狀腺疾病的患病率進(jìn)行研究 (甲狀腺疾病為存在甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，目前正應(yīng)用藥物治療的患者)。研究對(duì)象為在1999～2000年、2003～2004年和2005～2006年參加美國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查中已檢測(cè)PFOA及PFOS水平的人群，共3974人。結(jié)果顯示，甲狀腺疾病患病率分別為女性16．18%(n= 292)、男性3．06%(n=69);與藥物治療相關(guān)的甲狀腺疾病患病率分別為女性9．89% (n=163)、男性1．88%(n=46)。進(jìn)一步研究表明，女性人群中PFOA≥5．7 ng/ml較PFOA≤4．0 ng/ml更容易患甲狀腺疾病，男性中亦有相似趨勢(shì)。研究PFOS與甲狀腺疾病相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，男性中PFOS≥36．8 ng/ml較≤25．5 ng/ml人群更容易出現(xiàn)甲狀腺功能異常，而女性人群中無此現(xiàn)象。以上數(shù)據(jù)表明，在女性人群中，PFOA和正在治療的甲狀腺疾病患病率呈現(xiàn)強(qiáng)相關(guān)性，男性中亦有相同結(jié)論;交叉分析結(jié)果顯示，盡管男性甲狀腺疾病患病率低于女性，但兩性人群中PFOA水平無明顯差異。此外，在分析PFOS與甲狀腺疾病相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，男性中PFOS滴度高時(shí)甲狀腺疾病患病率更高，而女性人群中則無此現(xiàn)象。該研究具有以下幾種局限：(1)測(cè)定的PFOA及PFOS為單一血清濃度，盡管PFOA及PFOS的半衰期較長(zhǎng)，但單一濃度可能只代表某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的單一濃度，采取的樣本幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)可能會(huì)更準(zhǔn)確反應(yīng)其暴露程度。(2)PFOA及PFOS測(cè)定時(shí)是在同一時(shí)間點(diǎn)，導(dǎo)致隨機(jī)性受限，如在甲狀腺疾病發(fā)病時(shí)，PFOA及PFOS是否也參與致病仍不明確，同時(shí)，一些甲狀腺疾病患者目前正在接受治療，包括甲狀腺激素替代治療的患者，藥物是否會(huì)影響PFOA及PFOS的代謝及檢測(cè)，仍不能確定。

Lopez-Espinosa等［27］對(duì)生活在化工廠附近的兒童甲狀腺功能和PFCs的關(guān)系進(jìn)行研究。研究人群均為從C8工程入組的人群。該研究是首次大規(guī)模對(duì)PFCs與兒童甲狀腺功能關(guān)系的病例對(duì)照研究。所有入組人群需飲用化工廠附近水至少1年。C8工程共入組69 030人，其中12 476名為1～17歲未成年人，未成年人中有10 725名 (86%)被記載了PFCs及甲狀腺激素測(cè)定結(jié)果，其中共4 713名未成年人的母親同樣參加了C8工程的研究。結(jié)果顯示：在10 725名未成年人中，有61人 (0．6%)被診斷為甲狀腺疾病，其中39人診斷為甲狀腺功能減退癥 (包括橋本氏甲狀腺炎)。5～28 ng/ml PFOS和1．2～2．0 ng/ml PFNA均與1．1%的TT4增加相關(guān)。本研究未發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退癥與PFAA之間存在明顯相關(guān)性。血PFOA與TSH或總TT4關(guān)系無顯著性差異。該研究存在以下不足：(1)未對(duì)T3及游離T4進(jìn)行分析和檢測(cè)，對(duì)人群甲狀腺軸的研究仍不完整，不能完整判斷甲狀腺激素水平。(2)對(duì)甲狀腺疾病的診斷為回顧性診斷，研究所報(bào)道的甲狀腺功能減退的患病率為0．4%，高于以往較權(quán)威研究得出的0．04%～0．14%。

甲狀腺激素在調(diào)節(jié)人體新陳代謝及生長(zhǎng)發(fā)育中可發(fā)揮至關(guān)重要的作用，尤其是對(duì)于大腦的正常發(fā)育與成熟。人類約有10%的甲狀腺激素是通過TTR轉(zhuǎn)運(yùn)，而妊娠期間孕婦體內(nèi) TTR較非妊娠時(shí)明顯增加。Weiss等［28］對(duì)PFOA、PFOS和PFHxS與TTR關(guān)系的研究表明，PFCs能夠與T4競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TTR，該競(jìng)爭(zhēng)可導(dǎo)致甲狀腺激素水平下降。Chan等［29］對(duì)2005～2006年加拿大阿爾伯塔省埃德蒙頓市妊娠婦女接觸PFOA、 PFHxS和PFOS與其甲狀腺素關(guān)系進(jìn)行了病例對(duì)照研究，共選取了974名孕婦，所有受試者均在妊娠15～20周驗(yàn)血作為產(chǎn)前常規(guī)檢查，同時(shí)檢測(cè)血清FT4和TSH水平。結(jié)果顯示，PFCs與妊娠婦女甲狀腺素間不存在相關(guān)性;3種PFCs濃度與妊娠時(shí)間及妊娠期體重?zé)o明顯相關(guān)性，但其血濃度存在種族差異，白種人較非白種人明顯增高。

PFCs對(duì)甲狀腺激素影響的可能機(jī)制

關(guān)于PFCs對(duì)甲狀腺激素水平影響的相關(guān)機(jī)制目前仍不明確，有研究推測(cè)，PFCs對(duì)甲狀腺激素水平影響可能為PFCs與體內(nèi)某些內(nèi)源性脂肪酸結(jié)構(gòu)相似，可競(jìng)爭(zhēng)血清蛋白結(jié)合位點(diǎn)，如果結(jié)合到人甲狀腺激素運(yùn)輸?shù)鞍?，就?huì)與甲狀腺激素形成競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致甲狀腺激素水平下降，最終反饋性通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸增加THS濃度［23］。另一方面，肝臟是調(diào)節(jié)外源性化學(xué)物質(zhì)與內(nèi)源性化合物代謝的主要器官，20%的T4與T3在肝臟內(nèi)代謝。肝臟Ⅱ相酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 (uridine diphosphateglucuronosyl transferases，UGTs)和 磺基轉(zhuǎn)移酶 (sulfotransferases，suLTs)能夠催化T4和T3形成復(fù)合物，前者在大鼠體內(nèi)催化T4與酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (uridine 5’-diphosphoglucuronic acid，UDPGA)結(jié)合，而后者在人類起主要作用，催化T4與3’-磷酸腺苷-5’-磷酸硫酸酯 (3’-phosphoade-nosin-5’-phosphosulfate，PAPS)形成復(fù)合物而代謝。Yu等［30］等研究表明，PFOS能夠引起甲狀腺激素水平下降，可能主要與PFCs能夠誘導(dǎo)激活UGTs，從而使肝臟中T4結(jié)合增加，導(dǎo)致游離T4減少。

綜上，環(huán)境污染物與內(nèi)分泌疾病的關(guān)系日益受到關(guān)注，而現(xiàn)已有研究表明PFCs為內(nèi)分泌干擾物質(zhì)，但關(guān)于PFCs與甲狀腺疾病關(guān)系的研究方法及人群不一致，得出的結(jié)論也不一致，需要更多、更廣泛的臨床研究進(jìn)一步確實(shí)。

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Advances in the Relationship between Perauorinated Compounds and Thyroid Function

LI Lei，GUO Hui，GAO Li-chao

Department of Endocrinology，Second Division，the First Hospital of Jilin University，Changchun 130031，China

GUO HuiTel：0431-84808355，E-mail：nfmguohui@126．com

The influence of perauorinated compounds(PFCs)on human health has increasingly been recognized．Recent studies have shown that PFCs are associated with the incidences of tumors，neurotoxicities，reproductive toxicity，and metabolic syndrome．However，the relationship between PFCs and thyroid diseases remains unclear．While some foreign studies have explored their potential correlations，the findings were still controversial due to different methodologies and populations．This article reviews the recent advances in the research on the relationship between PFCs and thyroid function．

perauorinated compounds;thyroid hormones;thyroid function

郭 暉 電話：0431-84808355，電子郵件：nfmguohui@126．com

R581．9

A

1000-503X(2014)03-0340-06

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．03．022

2013-09-10)