王松存 李大金 杜美蓉

(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院研究所，上海市女性生殖內(nèi)分泌相關(guān)疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200011)

T 淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白(T cell immunoglobulin mucin，TIM)是2002 年Monney 等［1］在研究哮喘易感基因的過程中，在小鼠第11 號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)并鑒定的一個(gè)新基因家族，其在人類和鼠類均有證實(shí)，其中人類的TIM 基因家族由3 個(gè)成員組成即TIM-1、TIM-3 和TIM-4，位于5 號(hào)染色體5q33.2上。TIM 基因編碼的蛋白均為一類具有共同基序的Ⅰ型跨膜糖蛋白，其基本結(jié)構(gòu)由五種組分構(gòu)成，包括一個(gè)信號(hào)肽、特征性的免疫球蛋白Ⅴ區(qū)(IgV)結(jié)構(gòu)域、黏蛋白樣區(qū)、跨膜區(qū)和含有磷酸化位點(diǎn)的胞內(nèi)尾巴區(qū)［2］。如它們的名字所示，Tim 分子最初被認(rèn)為特異表達(dá)在T 細(xì)胞表面，直接調(diào)節(jié)T 細(xì)胞反應(yīng)［3-5］。近來發(fā)現(xiàn)Tim 分子在免疫細(xì)胞上廣泛表達(dá)，參與調(diào)節(jié)多種T 細(xì)胞包括調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)的分化，在免疫自穩(wěn)與凋亡細(xì)胞的清除過程中發(fā)揮重要作用［5，6］。

Tim-3 高表達(dá)于輔助性T 細(xì)胞1(T help 1，Th1)和細(xì)胞毒性T 細(xì)胞(cytotoxic T cell，Tc1)上，并產(chǎn)生抑制信號(hào)從而導(dǎo)致Th1 和Tc1 細(xì)胞的凋亡，Tim-3還表達(dá)于部分DC 細(xì)胞，并可介導(dǎo)對(duì)凋亡細(xì)胞的吞噬和抗原的交叉提呈［6］;半乳糖凝集素-9(Galectin-9，Gal-9)是Tim-3 的天然配體，可與Th1 細(xì)胞上的Tim-3 分子特異性結(jié)合，給T 細(xì)胞提供一種負(fù)性共刺激信號(hào)，引發(fā)Th1 細(xì)胞程序性死亡［2］，因此Tim-3被認(rèn)為是一種負(fù)性免疫調(diào)節(jié)分子，可下調(diào)Th1 型免疫反應(yīng)。近來研究表明，除了Th1 和Tc1 細(xì)胞外，Tim-3 對(duì)其他類型免疫細(xì)胞也具有調(diào)節(jié)作用，而且Tim-3 可促進(jìn)對(duì)病原菌的清除，在一些自身免疫性疾病和腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用［7，9］，其免疫調(diào)節(jié)功能正引起越來越多學(xué)者的密切關(guān)注。

1 Tim-3 在自身免疫性疾病中的調(diào)節(jié)作用

實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦脊髓膜炎(EAE)是研究人類多發(fā)性硬化癥(MS)的動(dòng)物模型，也是研究自身免疫性疾病運(yùn)用最多的動(dòng)物疾病模型，是一種由CD4+T(Th1 與Th17)和CD8+T 細(xì)胞異?；罨鸬纳窠?jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病。體內(nèi)抑制Tim-3/Gal-9 信號(hào)后，EAE 惡化［8］;而使用Gal-9 可以選擇性地清除抗原特異性Th1 細(xì)胞，加速Th17 細(xì)胞的凋亡，降低其產(chǎn)生IL-17 的能力，減緩疾病的發(fā)展;同時(shí)臨床積極治療MS 后，癥狀緩解的同時(shí)伴隨有Tim-3 表達(dá)及其功能的上調(diào)，提示Tim-3 可作為MS 治療的一個(gè)臨床靶標(biāo)［3，9］。新近研究表明在EAE 模型中，Tim-3 不僅在T 細(xì)胞上表達(dá)，還廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)的DC 細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞，但Th17 細(xì)胞并不高表達(dá)Tim-3，體內(nèi)抑制Tim-3/Gal-9 信號(hào)后，Th1 和Th17 細(xì)胞比例改變從而EAE 的炎癥反應(yīng)類型發(fā)生變化;然而，阻斷由CD8+T 細(xì)胞的Tim-3 信號(hào)加重EAE;但存在于DC 細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞上的Tim-3 信號(hào)對(duì)于EAE 或其他MS 動(dòng)物模型的疾病發(fā)展影響不大［10］，因此，Tim-3 信號(hào)對(duì)于EAE 的影響還取決于其表達(dá)的效應(yīng)細(xì)胞類型。

有研究報(bào)道干擾Tim-3/Gal-9 信號(hào)后，Ⅰ型糖尿病惡化［8］;長(zhǎng)時(shí)間給予Gal-9 可預(yù)防NOD 小鼠發(fā)生Ⅰ型糖尿病，激活Tim-3 信號(hào)后，可抑制胰腺局部TNF-α 的產(chǎn)生及DC 細(xì)胞的活化，從而減輕Ⅰ型糖尿病的病理損傷［11］。亦有研究顯示應(yīng)用anti-Tim-3后，腸道局部免疫細(xì)胞協(xié)同共刺激分子數(shù)量增加、類型改變，Treg 比例減少，從而加重由三硝基苯磺酸引起的炎癥性腸病［12］。而在自身免疫性肝炎(AIH)患者Tim-3+細(xì)胞減少，增殖能力減弱，而Gal-9+Treg 中Foxp3、IL-10、TGF-β 減少，相應(yīng)的IFN-γ 和IL-17 增加，因此Tim-3 信號(hào)在AIH 的發(fā)生發(fā)展中也起重要作用［13］。在由肝臟自然殺傷T(NKT)細(xì)胞引起的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)中，Tim-3/Gal-9 信號(hào)對(duì)于維持肝臟局部NKT 的穩(wěn)定及活化引起的凋亡至關(guān)重要，參與了NAFLD 的病理過程［14］。這些都說明了Tim-3 信號(hào)在自身免疫性疾病中的重要調(diào)節(jié)作用，并有望為自身免疫性疾病的治療提出新的靶點(diǎn)。

2 Tim-3 在病原體感染中的免疫調(diào)節(jié)作用

在急性感染中，Tim-3 主要表達(dá)在可產(chǎn)生IFN-γ的CD4+T 和CD8+T 細(xì)胞中，識(shí)別Gal-9 后，Tim-3+T 細(xì)胞凋亡;在慢性感染中，Tim-3 通常與B7 家族分子PD-1(Programmed death-1)共表達(dá)在CD8+T 細(xì)胞上，并可介導(dǎo)T 細(xì)胞的耗竭與無能［8］。如在HIV 感染中，Tim-3 表達(dá)在50%的CD8+T 細(xì)胞上而健康個(gè)體僅為28%，Tim-3 的高表達(dá)與病毒負(fù)荷量成正比，但與CD4+T 細(xì)胞的數(shù)量相反。病毒特異性CD8+T細(xì)胞高表達(dá)Tim-3，且Tim-3+CD8+T 細(xì)胞增殖及產(chǎn)生炎性效應(yīng)性細(xì)胞因子的能力明顯較Tim-3-CD8+T 細(xì)胞低［15］。但最新的研究表明，HIV 感染患者中，Tim-3/Gal-9 信號(hào)可減少CD4+T 細(xì)胞表面CXCR4 和CCR5 的表達(dá)，增加p21 的表達(dá)從而使CD4+T 細(xì)胞對(duì)于HIV 的易感性降低，進(jìn)而減少HIV 的感染［16］。在慢性HCV 感染中，肝局部巨噬細(xì)胞(Mφ)Tim-3 表達(dá)增高，Tim-3+Mφ 產(chǎn)生的IL-23 增加而IL-12 減少，進(jìn)而影響Th17 細(xì)胞的分化，對(duì)疾病產(chǎn)生影響［17］;同時(shí)HCV 感染中CD8+T 細(xì)胞大部分為Tim-3/PD-1 雙陽性，這種CD8+T 細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ 等殺傷性細(xì)胞因子的能力明顯降低，同時(shí)運(yùn)用anti-Tim-3 和anti-PD-1 后，CD8+T 細(xì)胞的增殖能力得到恢復(fù)，細(xì)胞毒性增強(qiáng)［18］。敲除Gal-9 基因或用融合蛋白抑制Tim-3/Gal-9 信號(hào)后，小鼠對(duì)于單純皰疹病毒(HSV)的免疫反應(yīng)明顯增強(qiáng)，Treg 活性減低，有效控制HSV 的感染［19］。

但在結(jié)核桿菌(Mtb)的感染研究中卻出現(xiàn)了相反的結(jié)果，Tim-3+CD4+T 和Tim-3+CD8+T 較Tim-3-細(xì)胞有更強(qiáng)的產(chǎn)生Th1/Th22 型細(xì)胞因子的能力，并且更利于清除Mφ 中的Mtb，干擾Tim-3 信號(hào)后殺傷性細(xì)胞因子產(chǎn)生能力下降;研究顯示，Mtb感染時(shí)Tim-3+T 細(xì)胞為效應(yīng)性記憶性表型，這不同于其他慢性病毒感染中的中樞記憶性表型，并且高表達(dá)另一種記憶表型CD127，即為CD127+CCR7-CD62L-CD27-，更傾向于產(chǎn)生抗微生物的細(xì)胞因子和毒性分子［20］，這也解釋了為什么兩種Tim-3+T 呈現(xiàn)出了完全不同的免疫效應(yīng)。這說明Tim-3 不再單純是一種負(fù)性免疫調(diào)節(jié)分子，其免疫調(diào)節(jié)作用是多樣化的，取決于其免疫表型及其所處的免疫微環(huán)境。

3 Tim-3 在腫瘤中的免疫調(diào)節(jié)作用

在臨床前期實(shí)驗(yàn)中IL-12 可誘導(dǎo)NK 和T 細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ 從而一度成為抗腫瘤的理想藥物，但在臨床實(shí)驗(yàn)中患者對(duì)于IL-12 的反應(yīng)性并不理想，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)IL-12 可誘導(dǎo)T 細(xì)胞高表達(dá)Tim-3 從而引起T 細(xì)胞耗竭，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)展［21］。在乙型肝炎病毒相關(guān)的肝細(xì)胞癌(HCC)中，腫瘤局部Kupffer細(xì)胞、DC 細(xì)胞等抗原提成細(xì)胞上Gal-9 表達(dá)增加，同時(shí)CD4+T 和CD8+T 上Tim-3 表達(dá)增加，阻斷Tim-3/Gal-9 信號(hào)后，Tim-3+T 細(xì)胞增殖能力和產(chǎn)生殺傷性細(xì)胞因子的能力增強(qiáng);而Tim-3+細(xì)胞的數(shù)量則與HCC 的預(yù)后成負(fù)相關(guān)［22］。

腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T 細(xì)胞絕大部分共表達(dá)Tim-3/PD-1，具有這種表型的T 細(xì)胞基本無能，他們不能增殖也不能分泌IL-2、TNF-α、IFN-γ，阻斷Tim-3 和PD-1 信號(hào)，可有效控制腫瘤的生長(zhǎng)［23，24］;同時(shí)Tim3在腫瘤浸潤(rùn)的DC 細(xì)胞上高表達(dá)，通過與HMGB1 相互作用減少腫瘤死亡細(xì)胞的核酸進(jìn)入到DC 細(xì)胞中，從而抑制核酸引起的抗腫瘤免疫反應(yīng)［25］。在急性髓性白血病中，大部分的淋巴干細(xì)胞為Tim-3+，運(yùn)用Tim-3 抗體后可有效抑制淋巴干細(xì)胞的再生，補(bǔ)體依賴性和抗體依賴性的毒性反應(yīng)也得到增強(qiáng)，且不影響正常的造血干細(xì)胞［26］。亦有研究報(bào)道在動(dòng)物模型中，阻斷Tim-3 信號(hào)同時(shí)激活CD137(一種系統(tǒng)共刺激分子，T 細(xì)胞激活后產(chǎn)生，可促進(jìn)T 細(xì)胞的增殖)信號(hào)后，卵巢癌局部CD4+T 和CD8+T 數(shù)量增加，殺傷性細(xì)胞因子IFN-γ 增多，而Treg 和髓系來源的抑制細(xì)胞減少，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤免疫［27］。由此推斷，Tim-3 的存在不利于機(jī)體的抗腫瘤免疫，阻斷Tim-3 信號(hào)或聯(lián)合處理其他協(xié)同共刺激信號(hào)，可有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

4 Tim-3 在器官移植中的免疫調(diào)節(jié)作用

在骨髓和心臟移植嵌合體模型中，CD8+T 細(xì)胞上的Tim-3 表達(dá)明顯增高，CD8+T 細(xì)胞毒性減低，從而維持移植免疫耐受狀態(tài)［28］。在免疫系統(tǒng)未被激活狀態(tài)下Gal-9 主要表達(dá)于Th0 和Treg 細(xì)胞;一旦激活，CD4+T 細(xì)胞上的Gal-9 下調(diào)，但Treg 上的Gal-9 仍持續(xù)表達(dá)［2］。在同種異體移植模型中，Tim-3/Gal-9 信號(hào)促進(jìn)Treg 的分化，抑制移植物排斥［29］，可以認(rèn)為:Treg 上Gal-9 的持續(xù)表達(dá)可使Treg 通過Tim-3/Tim-3L 通路起到間接抑制作用，從而維持耐受狀態(tài)。而Tim-3+Treg 對(duì)于異體移植同樣重要，Tim-3+Treg 通常也表達(dá)PD-1，這群細(xì)胞的抑制功能更強(qiáng)，能產(chǎn)生更多的免疫抑制性分子如CD25、CD39、CD73、CTLA-4、TGF-β，并在發(fā)生移植物排斥時(shí)短暫地迅速升高，從而有效抑制移植物排斥［30］。在急性移植物抗宿主病中(GVHD)中，活化的T 細(xì)胞上Tim-3 表達(dá)增高，干擾Tim-3/Gal-9 信號(hào)后，T細(xì)胞大量增殖，GVHD 惡化;而激活Tim-3/Gal-9 信號(hào)，延緩了GVHD 的致死性［31］;但在供者Treg 不存在的情況下，干擾Tim-3/Gal-9 信號(hào)反而抑制了GVHD，若供者T 細(xì)胞為CD25-Tim-3-/-，則IFN-γ 增多，GVHD 惡化，因此，在GVHD 中Tim-3/Gal-9 信號(hào)的作用還依賴于供者Treg［32］。

5 Tim-3 在母胎界面的免疫調(diào)節(jié)作用

妊娠期母體不但對(duì)胚胎抗原產(chǎn)生特異性免疫耐受，對(duì)外來病原微生物的系統(tǒng)性免疫防御能力仍然存在。長(zhǎng)期以來，人們對(duì)這一復(fù)雜的生命現(xiàn)象缺乏深刻的理解。Tim-3 在妊娠期先天性免疫防御與系統(tǒng)免疫應(yīng)答中均發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。據(jù)報(bào)道，妊娠期外周血單核細(xì)胞Tim-3 表達(dá)顯著上調(diào)，提示Tim-3 信號(hào)可能參與妊娠期母體的先天性與適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)過程。在孕期阻斷Tim-3 信號(hào)可導(dǎo)致促炎性粒細(xì)胞及細(xì)胞因子等在母胎界面增多，且抑制了Mφ 的吞噬能力進(jìn)而在母胎界面凋亡體增多引起免疫反應(yīng)增強(qiáng)，不利于妊娠的維持［33］;但在孕期阻滯了外周Tim-3 信號(hào)，可抑制T 細(xì)胞的增殖，減少IFN-γ 的分泌，降低抗原刺激后效應(yīng)細(xì)胞表面的協(xié)同共刺激分子的表達(dá)，且妊娠時(shí)外周Tim-3 的表達(dá)明顯高于非孕期，臨床數(shù)據(jù)顯示Tim-3 的異常表達(dá)與晚期流產(chǎn)有關(guān)，可以認(rèn)為孕期高表達(dá)的Tim-3 增強(qiáng)了孕婦的固有免疫功能，從而增加抗感染能力［34］。本課題組初步研究亦表明，流產(chǎn)組絨毛與蛻膜Tim-3 的表達(dá)明顯低于正常妊娠組，提示Tim-3在母胎界面的表達(dá)可能在正常妊娠的維持過程中發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。但目前關(guān)于Tim-3 在母胎界面的表達(dá)及對(duì)母胎耐受的誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)作用幾無報(bào)道，這一領(lǐng)域仍待深入研究。

6 結(jié)語

Tim-3 信號(hào)對(duì)于T 細(xì)胞免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用已得到廣泛研究，其信號(hào)的激活可下調(diào)Th1/Th17 型免疫反應(yīng)，促進(jìn)Treg 的分化，增強(qiáng)Treg 的抑制作用，對(duì)凋亡細(xì)胞的清除可引起強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制效應(yīng)，提示Tim-3 在免疫耐受的形成和維持中有重要作用。Tim-3 表達(dá)在不同類型、不同分化階段的細(xì)胞上，參與調(diào)控T 細(xì)胞、抗原提成細(xì)胞的激活、分化、增殖及凋亡，提示了Tim-3 免疫調(diào)節(jié)作用的多樣性，但其對(duì)固有免疫、適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)、免疫耐受的形成和維持的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究;引起Tim-3 高表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，其下游的信號(hào)通路也需進(jìn)一步鑒別;Tim-3 分子是否利于母-胎界面Th2 型免疫優(yōu)勢(shì)和Treg 擴(kuò)增，是否參與調(diào)控母-胎免疫耐受，是否能成為自身免疫性疾病、慢性感染性疾病、反復(fù)自然流產(chǎn)、腫瘤和器官移植的治療靶點(diǎn)?這一系列問題都亟待解決。

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