袁 勇，邢建國(guó)，李 偉，王立萍，王新春

田薊苷為黃酮類化合物，是維吾爾藥香青蘭的主要有效成分之一，具有治療高血壓、高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化和保護(hù)心肌缺血／再灌注損傷等多種藥理作用，在防治心腦血管疾病方面具有廣闊的應(yīng)用前景［1－3］。課題組前期建立了大鼠單向腸灌流模型研究田薊苷的吸收特性，發(fā)現(xiàn)田薊苷口服吸收較差，生物利用度低，極大地限制了其療效發(fā)揮［4］。因此，本研究通過大鼠不同部位給予田薊苷后生物利用度的比較，評(píng)價(jià)吸收過程中各部位對(duì)其口服生物利用度的影響，旨在大的器官水平上找到藥物口服生物利用度屏障所在［5－6］。

1 材料與方法

1.1 儀器 高效液相色譜儀（LC-10Atvp型輸液泵，SPD-10Avp紫外檢測(cè)器，CBM-102色譜工作站，島津公司）；BS110S電子天平（北京塞多利斯天平有限公司）。

1.2 試劑 田薊苷單體（純度大于90%，自制）；田薊苷對(duì)照品（純度大于98%，自制）；甲醇和乙腈（色譜純，美國(guó)Fisher公司）；重蒸水（自制）。

1.3 動(dòng)物 健康SD大鼠（♀♂各半），體質(zhì)量（220±30）g，清潔Ⅱ級(jí)，由新疆醫(yī)科大學(xué)試驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)：新醫(yī)動(dòng)字第2008－0001號(hào)。

1.4 色譜條件 流動(dòng)相：乙腈－0.4%磷酸水（34∶66）；色譜柱：AgilentC18（4.6 mm×250 mm，5μm）；流速：1.0 ml·min－1；柱溫：35℃；SPD-10Avp紫外檢測(cè)器；檢測(cè)波長(zhǎng)：330 nm；進(jìn)樣量：20μl。

1.5 血漿樣品的處理 精密吸取血漿樣品200μl，加入2 ml乙腈，渦旋3 min，然后12 000 r·min－1離心10 min。分離有機(jī)層，N2吹干，殘?jiān)?00μl乙腈復(fù)溶，離心，上樣測(cè)定。

1.6 田薊苷大鼠口服生物利用度屏障的研究 取SD大鼠，♀♂各半，隨機(jī)分為5組，實(shí)驗(yàn)前禁食12 h。第1組和第2組分別以10 mg·kg－1的劑量尾靜脈及肝門靜脈注射田薊苷供試液（2 g·L－1），給藥后 5、10、15、25、35、45、55 min，1.167、1.417、1.667、2、2.5 h眼眶采血 0.5 ml，3 500 r·min－1離心10 min分離血漿。其余3組分別灌胃（50 mg·kg－1）、十二指腸注射（50 mg·kg－1）和結(jié)腸注射（10 mg·kg－1）給予田薊苷單體10%PEG-400混懸液并結(jié)扎，給藥后5、10、15、25、45 min、1、2、3、5、7、9 h眼眶采血，所有血漿樣品按“2.3”項(xiàng)下方法處理并測(cè)定。

1.7 數(shù)據(jù)處理 數(shù)據(jù)用DAS2.0軟件處理，計(jì)算生物利用度。

2 結(jié)果

田薊苷經(jīng)肝門靜脈給藥后的絕對(duì)生物利用度為（110.030±0.831）%，而灌胃給藥后的絕對(duì)生物利用度（F值）僅為（1.350±0.710）%，提示田薊苷不存在肝臟首關(guān)效應(yīng)，胃腸道是其口服生物利用度的屏障所在。

3 討論

肝臟首過效應(yīng)是指口服藥物在尚未吸收進(jìn)入血液循環(huán)前被肝臟代謝，從而使進(jìn)入血循環(huán)的原形藥量減少、藥效降低的現(xiàn)象。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，大鼠灌胃和肝門靜脈給藥方式的F值分別為（1.350±0.710）%和（110.030±0.831）%，表明田薊苷的口服生物利用度很低，經(jīng)口服后沒有發(fā)生肝臟首過效應(yīng)。

大鼠十二指腸給藥相對(duì)于灌胃給藥的絕對(duì)生物利用度有所提高，可能是由于一部分田薊苷在胃內(nèi)被降解或吸附，導(dǎo)致吸收入血的量減少。灌胃給藥田薊苷存在雙峰現(xiàn)象，推測(cè)田薊苷在體內(nèi)存在肝腸循環(huán)，由于胃按一定時(shí)間排空可能會(huì)使藥物分兩次到達(dá)小腸，造成藥物二次入血，這可能也是出現(xiàn)雙峰的原因。此外，十二指腸和結(jié)腸給藥田薊苷相對(duì)于灌胃給藥的Tmax有所延長(zhǎng)，因?yàn)楦骨唤馄试炷r(shí)用乙醚麻醉使大鼠胃腸道蠕動(dòng)變慢，從而使滯留時(shí)間延長(zhǎng)［4］。

大鼠結(jié)腸給藥田薊苷的生物利用度最低。這可能是由于田薊苷在大鼠結(jié)腸內(nèi)被代謝，造成生物利用度降低。

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