顧春梅　高振宇　盧金淼

摘 要 近年來(lái)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)口服抗血小板藥物替卡格雷配合使用低劑量阿司匹林，以降低急性冠脈綜合征（ACS）血栓性心血管事件的發(fā)生率，替卡格雷將是氯吡格雷有力的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。雖然替卡格雷比氯吡格雷藥效更好，但其存在用藥依從性問(wèn)題。另外，替卡格雷聯(lián)合阿司匹林使用的劑量具有一個(gè)黑框警告，并且替卡格雷成本比氯吡格雷高得多。本文就兩者的藥物特征及臨床治療特點(diǎn)做進(jìn)一步的闡述，分析成因。

關(guān)鍵詞 腺苷 抗血小板 氯吡格雷 替卡格雷

中圖分類號(hào)：R973.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2014）01-0020-03

替卡格雷（商品名：倍林達(dá)，阿斯利康制藥公司）又譯名為替格瑞洛，主要用于急性冠脈綜合征（ACS）患者，以及接受藥物治療和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療的患者。與氯吡格雷（商品名：波立維，百時(shí)美施貴寶公司）相比，替卡格雷具有更好的療效，可顯著降低心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率，是首個(gè)具有可逆結(jié)合二磷酸腺苷（ADP）受體的藥物，極具成為年銷售額超10億美元的“重磅炸彈”式藥物的潛力，但能否在與氯吡格雷的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中勝出，尚存變數(shù)。本文就兩者的藥物特征及臨床治療特點(diǎn)做一闡述，并進(jìn)一步分析成因，以饗讀者。

1 兩種藥物的特征

1.1 氯吡格雷的作用機(jī)制及缺陷

氯吡格雷分別于1998年和2001年在美國(guó)和中國(guó)上市，現(xiàn)氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合的雙聯(lián)抗血小板療法已是PCI治療的基石。氯吡格雷的藥理機(jī)制同樣作用于ADP受體，它是一種前體藥物，需在體內(nèi)經(jīng)過(guò)肝臟代謝通過(guò)2次氧化形成一個(gè)含有二硫鍵的活性代謝產(chǎn)物才能起效[1]。該活性代謝產(chǎn)物能不可逆地作用于血小板膜上的ADP受體。

氯吡格雷在臨床被廣泛應(yīng)用，但在應(yīng)用的患者中發(fā)現(xiàn)大約有30%左右存在藥物抵抗（在使用氯吡格雷后仍發(fā)生血栓栓塞）[2]。為此，2010年3月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在氯吡格雷的藥品說(shuō)明書(shū)中增加了關(guān)于其代謝不良的“黑框警告”。氯吡格雷代謝不良者，其在體內(nèi)因不能有效地轉(zhuǎn)化為發(fā)揮藥物作用的活性形式，藥物療效因而顯著降低。雖然導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的因素可能還有很多，但主要與氯吡格雷活化代謝相關(guān)的肝藥酶基因多態(tài)性有關(guān)。一些研究者因而針對(duì)此主要原因提出，應(yīng)用前期的臨床基因多態(tài)性檢測(cè)技術(shù)，可明確或排除由于這種遺傳效應(yīng)帶來(lái)的影響，即通過(guò)個(gè)體化給藥選擇最合適的藥物及正確的給藥劑量。

目前，對(duì)于氯吡格雷抵抗這個(gè)問(wèn)題，臨床也是重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)個(gè)性化治療，以期療效更好，副作用少，真正實(shí)現(xiàn)最大的治療效益。但是，該方法需要更多的臨床檢測(cè)技術(shù)和更高的臨床治療水平，并且很有可能給患者帶來(lái)更高的醫(yī)療費(fèi)用等。

1.2 替卡格雷的作用機(jī)制及優(yōu)勢(shì)

替卡格雷與氯吡格雷是同類藥物，晚于氯吡格雷上市。歐盟藥品管理局（EMA）和美國(guó)FDA分別于2010年12月和2011年7月批準(zhǔn)替卡格雷用于減少ACS患者的心血管死亡和心臟病發(fā)作，用于成年ACS患者動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件的預(yù)防[3]。迄今為止，替卡格雷已在40多個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)上市，并納入了多個(gè)國(guó)家（如英國(guó)）的醫(yī)療保險(xiǎn)目錄。2012年8月，歐盟的PCI指南中將替卡格雷和氯吡格雷同列I類推薦。

替卡格雷口服后起效迅速，主要通過(guò)肝臟CYP3A4代謝消除，其主要代謝產(chǎn)物經(jīng)體外試驗(yàn)評(píng)估顯示亦具有生理活性。替卡格雷是一種腺嘌呤核苷類似物，藥物靶點(diǎn)與氯吡格雷相同，同樣作用于ADP受體。與氯吡格雷的不可逆阻斷過(guò)程不同，替卡格雷及其主要代謝產(chǎn)物對(duì)血小板ADP受體亞型P2Y12的阻斷是可逆的，停藥后血小板功能能很快恢復(fù)，所以對(duì)需在術(shù)前進(jìn)行抗栓治療的心血管患者尤為適用[4]。如對(duì)ACS患者進(jìn)行用藥治療，替卡格雷只需在術(shù)前即時(shí)停藥即可，不必像氯吡格雷在行冠脈搭橋術(shù)前需等待5 d，其藥物應(yīng)用顯得更加靈活。

2 替卡格雷在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中的不利因素

2.1 安全性因素

替卡格雷半衰期短于氯吡格雷，氯吡格雷每天只需口服1次，而替卡格雷每日需2次，這種用藥方式對(duì)依從性不佳的患者是一種危險(xiǎn)因素。對(duì)于一個(gè)可快速逆轉(zhuǎn)的藥物而言，停藥后血小板功能很快得到恢復(fù)對(duì)于手術(shù)患者是優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)于漏服藥的患者可能增加其急性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。這對(duì)醫(yī)生極為關(guān)注的用藥安全問(wèn)題提出了挑戰(zhàn)，畢竟要求患者每天須服藥2次，在長(zhǎng)期治療患者出院后的實(shí)際使用環(huán)境中不是所有患者都能完全遵守的。而且臨床實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)接受氯吡格雷治療的患者約5%沒(méi)有遵從醫(yī)囑服藥[5]，這些患者在使用替卡格雷時(shí)更不可能嚴(yán)格按照規(guī)定劑量服用。對(duì)醫(yī)生而言，相對(duì)于氯吡格雷的療效可能只是略微提升的治療有效率，替卡格雷面臨的依從性等實(shí)際問(wèn)題可能使得其在臨床中更加偏向氯吡格雷。

另外，除非有明確禁忌，替卡格雷或氯吡格雷均應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合用藥。在ACS患者中對(duì)替卡格雷與阿司匹林聯(lián)合用藥進(jìn)行了研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林維持劑量大于100 mg會(huì)降低替卡格雷減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)事件的臨床療效。為此，替卡格雷在美國(guó)FDA獲批時(shí)即帶有一項(xiàng)“黑框警告”，提示和其他抗血小板藥物一樣有時(shí)會(huì)導(dǎo)致明顯，甚至是致命出血；勿用于有活動(dòng)性病理性出血、顱內(nèi)出血史患者和嚴(yán)重肝損患者；阿司匹林劑量大于100 mg降低療效，阿司匹林的維持劑量應(yīng)該每天75～100 mg。替卡格雷可引起呼吸困難等不良反應(yīng)，其發(fā)生率明顯多于氯吡格雷。而且，替卡格雷似乎比氯吡格雷的出血風(fēng)險(xiǎn)要大[6]?；谝陨线@些安全性原因和臨床醫(yī)生、患者早已習(xí)慣氯吡格雷，替卡格雷打入市場(chǎng)的難度增加。

2.2 來(lái)自氯吡格雷仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)

替卡格雷屬于進(jìn)口藥，尚在專利保護(hù)期之內(nèi)，離專利到期仍近10年。而氯吡格雷在大部分國(guó)家已經(jīng)度過(guò)保護(hù)期（美國(guó)專利到期日為2012年5月），其在國(guó)內(nèi)的仿制藥已經(jīng)紛紛呈現(xiàn)。當(dāng)前，氯吡格雷正面臨專利到期后廉價(jià)仿制藥上市的沖擊，不久的將來(lái)氯吡格雷的用藥市場(chǎng)將面臨一場(chǎng)價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)大戰(zhàn)。相反，這些廉價(jià)仿制藥也對(duì)替卡格雷的市場(chǎng)形成了沖擊。

當(dāng)前，盡管替卡格雷的日均費(fèi)用明顯高于氯吡格雷，但替卡格雷和氯吡格雷的原料藥價(jià)格卻相差數(shù)10倍，替卡格雷的利潤(rùn)空間有限。替卡格雷的優(yōu)勢(shì)在于不用生物轉(zhuǎn)化，起效快和作用可逆，而且使用無(wú)需基因檢測(cè)來(lái)個(gè)體化用藥。相比于價(jià)格低廉的氯吡格雷仿制藥，其優(yōu)勢(shì)不大。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，新一代抗栓藥物在減少血栓事件發(fā)生率的同時(shí)總是帶來(lái)出血風(fēng)險(xiǎn)的增加，而血栓事件和出血事件的發(fā)生均可致命，關(guān)鍵在于在增強(qiáng)抗栓與減少出血事件之間找到平衡點(diǎn)。目前已知替卡格雷在臨床療效和應(yīng)用范圍上要優(yōu)于氯吡格雷，但是其非住院患者的依從性可能相對(duì)較差。替卡格雷的臨床應(yīng)用還剛起步，相關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù)相對(duì)較少，不同人群的用藥安全性仍有待進(jìn)一步觀察。目前，以上這些因素和局限性可能限制了替卡格雷的臨床推廣，心血管醫(yī)生在臨床應(yīng)用中也相對(duì)謹(jǐn)慎。隨著更多大型臨床試驗(yàn)的開(kāi)展和數(shù)據(jù)的積累，替卡格雷將是抗栓藥物中的一個(gè)有效選擇并可占領(lǐng)部分市場(chǎng)，但否能替換競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品氯吡格雷尚未可知。

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（收稿日期：2013-11-08）