董靜文，史 源，張建軍

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院·北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，新藥作用機(jī)制研究與藥效評價北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050）

睡眠障礙系指睡眠-覺醒過程中表現(xiàn)出來的各種功能障礙，包括各種原因?qū)е碌氖摺⑦^度嗜睡、睡眠呼吸障礙以及睡眠行為異常。阿爾采末?。ˋlzheimer′s disease，AD）是以記憶力減退、認(rèn)知功能障礙為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，病情呈進(jìn)行性加重，在幾年內(nèi)患者喪失獨(dú)立生活能力，10年左右常因并發(fā)感染而死亡。最新研究顯示，癡呆患者在癥狀未出現(xiàn)之前，就表現(xiàn)出頻繁、嚴(yán)重的睡眠障礙［1］，越來越多的研究表明，睡眠障礙不僅僅是AD的并發(fā)癥，它可能是AD的主要致病因素之一。更好的認(rèn)識睡眠障礙可以有效地改善AD病人的健康，減輕看護(hù)人員的負(fù)擔(dān)。

1 睡眠障礙與AD

1.1 AD患者的睡眠障礙 隨著年齡的增加，睡眠的時間和質(zhì)量都會下降，但這一現(xiàn)象在AD患者中表現(xiàn)的尤為明顯。AD患者中睡眠-覺醒問題很常見，約有40%的人表現(xiàn)出睡眠障礙，主要臨床表現(xiàn)為：白天嗜睡、早醒型失眠、夜間覺醒和日落綜合癥。在AD病程早期就會影響與睡眠和覺醒相關(guān)的重要區(qū)域和通路。AD患者的睡眠-覺醒節(jié)律明顯衰退，癡呆患者晚上經(jīng)常處于不安狀態(tài)，而白天則出現(xiàn)頻繁的睡意，晚上睡眠時間過少，而白天睡眠增多會增加糖尿病的患病風(fēng)險［2］。AD患者的睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，主要表現(xiàn)為慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）和快動眼睡眠（rapid eye movement sleep，REM）減少，覺醒的時間和頻率增加。即便是在輕度認(rèn)知障礙或者非常輕的癡呆患者中，睡眠結(jié)構(gòu)和腦電圖參數(shù)也存在異常。晝夜節(jié)律紊亂和睡眠障礙會導(dǎo)致AD患者病情的進(jìn)一步惡化。由于長期的夜間看護(hù)，AD患者的看護(hù)者患睡眠障礙的風(fēng)險也會增加［3］。AD患者的睡眠紊亂會隨著AD的病情發(fā)展而加重，對認(rèn)知損傷、功能衰退都有一定影響，對AD患者及其看護(hù)者也會造成極大的危害。保證充足的睡眠，不僅可減緩AD患者病情的惡化，還可減輕看護(hù)人員的壓力。

1.2 睡眠障礙與β淀粉樣蛋白 β淀粉樣蛋白（amyloid beta protein，Aβ）沉積是最主要的AD病理特征，Aβ相關(guān)的前體蛋白及分泌酶也日益引起重視［4］，一旦腦內(nèi)出現(xiàn)Aβ斑塊，就會引發(fā)一系列病變，如神經(jīng)元丟失、認(rèn)知功能衰退等。在認(rèn)知正常的人群中進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究顯示，Aβ沉積與睡眠障礙有關(guān)。在AD小鼠模型中，睡眠剝奪可增加Aβ沉積。在人體中，腦脊液中Aβ水平隨睡眠-覺醒周期而發(fā)生變化。研究者對70位社區(qū)老年人（平均年齡76歲）進(jìn)行了縱向研究，采用PET掃描采集Aβ相關(guān)數(shù)據(jù)，通過受試者自述收集睡眠信息。結(jié)果顯示，睡眠持續(xù)時間短和睡眠質(zhì)量差的受試者腦內(nèi)Aβ含量遠(yuǎn)高于睡眠良好的受試者［5］。一項(xiàng)對社區(qū)737位未患癡呆的老人進(jìn)行的前瞻性研究表明，睡眠片段化程度越高，個體發(fā)展為AD的可能性越大，其發(fā)病率是睡眠片段化程度較低組的1.5倍［6］。另外，在一項(xiàng)為期2年的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，臨床前AD患者腦內(nèi)Aβ沉積的出現(xiàn)與睡眠質(zhì)量差相關(guān)，而與睡眠時間短無關(guān)［7］。睡眠-覺醒周期會直接影響腦內(nèi)Aβ水平，動物試驗(yàn)結(jié)果顯示，睡眠剝奪可增加腦內(nèi)可溶性Aβ的含量，進(jìn)而導(dǎo)致Aβ的慢性聚集，最終形成斑塊沉積，導(dǎo)致AD臨床癥狀出現(xiàn)；而增加睡眠可導(dǎo)致相反的效果［8］。

細(xì)胞外腦脊液中可溶性Aβ含量受神經(jīng)元活性及睡眠-覺醒周期調(diào)控，其與之后腦內(nèi)出現(xiàn)的Aβ沉積情況直接相關(guān)。應(yīng)用APPswe/PS1δE9模型小鼠（在腦內(nèi)Aβ斑塊未出現(xiàn)之前，小鼠表現(xiàn)出正常的睡眠-覺醒周期和腦脊液Aβ晝夜波動），一旦出現(xiàn)Aβ蛋白沉積，小鼠的睡眠周期即會被打破，腦脊液中Aβ的晝夜波動也隨之消失；使用Aβ42主動免疫小鼠，消除腦內(nèi)Aβ沉積，可使小鼠睡眠-覺醒周期和腦脊液Aβ晝夜波動均恢復(fù)正常，這表明Aβ沉積是導(dǎo)致睡眠障礙的一大誘因［9］。

1.3 睡眠障礙與血清載脂蛋白E4 血清載脂蛋白E4（apolipoprotein E4，ApoE4）與AD病理過程有著相當(dāng)密切的聯(lián)系，被確認(rèn)為AD易感基因。在記憶障礙和遲發(fā)型家族性和散發(fā)性AD患者均過表達(dá)ApoE4基因，靶向取代人血清載脂蛋白E4（hApoE4）小鼠在4月齡時會表現(xiàn)出AD病理變化。為了研究睡眠是否影響AD易感基因APOEε4，Lim等［10］收集了698位社區(qū)老人（平均年齡82歲）的APOE基因信息及認(rèn)知測試結(jié)果，并對其進(jìn)行了超過6年的連續(xù)跟蹤測試和詳細(xì)記錄；此外，還采集到201位受試者尸檢數(shù)據(jù)中的Aβ含量和神經(jīng)纖維纏結(jié)情況，結(jié)果顯示，在攜帶APOEε4的群體中，完整的睡眠可降低發(fā)展為AD的風(fēng)險，并減緩年齡相關(guān)認(rèn)知能力衰退和神經(jīng)纖維纏結(jié)的發(fā)生。

2 睡眠障礙與AD相互作用的可能機(jī)制

Aβ沉積可能通過多種機(jī)制導(dǎo)致睡眠-覺醒障礙，如直接干擾大腦內(nèi)與睡眠相關(guān)的關(guān)鍵區(qū)域的神經(jīng)元功能；但是睡眠質(zhì)量差反過來也可能導(dǎo)致Aβ沉積。這些機(jī)制很可能形成了某種正反饋環(huán)，將睡眠障礙與AD緊緊的聯(lián)系在一起，嚴(yán)重危害機(jī)體的健康。

2.1 Aβ清除功能障礙 近期研究發(fā)現(xiàn)，正如體內(nèi)的淋巴系統(tǒng)可以通過清除各種毒素，保護(hù)機(jī)體穩(wěn)態(tài)一樣，腦內(nèi)也存在這樣一個類似的系統(tǒng)，由于其主要由膠質(zhì)細(xì)胞組成，故稱為膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)（glymphatic system）。膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)通過腦內(nèi)組織液與腦脊液的交換將廢棄產(chǎn)物從腦內(nèi)清除。而睡眠在維持體內(nèi)代謝穩(wěn)態(tài)方面有著極其重要的作用，睡眠或麻醉狀態(tài)下腦組織間隙的體積是清醒狀態(tài)的1.6倍，這就極大地增加了腦組織液與腦脊液的交換。研究表明，與正常組相比，AD患者腦內(nèi)Aβ的生成速率沒有明顯變化，而清除速率卻明顯降低。睡眠狀態(tài)下腦內(nèi)Aβ的清除速率是清醒時的2倍［11］。結(jié)果提示，睡眠與Aβ的腦內(nèi)清除率密切相關(guān)，長期睡眠障礙，就會導(dǎo)致腦內(nèi)Aβ含量持續(xù)積累，最終導(dǎo)致斑塊沉積，出現(xiàn)明顯的AD臨床癥狀。睡眠狀態(tài)的改變可能是AD的主要致病因素。

2.2 膽堿能系統(tǒng)功能障礙 膽堿能信號作用廣泛，在睡眠、注意力、學(xué)習(xí)和記憶等調(diào)節(jié)中都起著非常重要的作用?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究均顯示，REM睡眠的開始和維持都依賴于膽堿能信號。AD患者腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元大量丟失，乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）和膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶（choline acetyltransferase，ChAT）含量明顯降低，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）研究顯示，AD患者基底前腦內(nèi)膽堿神經(jīng)系統(tǒng)體積明顯減?。?2］。AD患者的認(rèn)知功能降低與膽堿能系統(tǒng)的嚴(yán)重缺失有關(guān)，膽堿能神經(jīng)元的缺失導(dǎo)致膽堿遞質(zhì)釋放減少，從而影響睡眠時間及睡眠各時相的頻率及分布。過表達(dá)Happ695突變基因的AD動物模型Tg2576，其腦內(nèi)會形成年齡相關(guān)的Aβ沉積，同時表現(xiàn)出睡眠異常和膽堿功能缺失，用腦電記錄其睡眠過程發(fā)現(xiàn)REM睡眠減少，同時發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿神經(jīng)元受損，說明乙酰膽堿神經(jīng)元損傷可能導(dǎo)致REM減少［13］。Aβ被動免疫治療可以逆轉(zhuǎn)22月齡♀Tg2576小鼠出現(xiàn)的REM睡眠減少，但具體的機(jī)制還需進(jìn)一步證實(shí)。乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊可以增加AD患者的REM睡眠，這進(jìn)一步說明膽堿信號介導(dǎo)了AD患者的睡眠改變。

2.3 晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)功能障礙 下丘腦視交叉上核（hypothalamic suprachiasmatic nucleus，SCN）是腦內(nèi)生物節(jié)律的調(diào)節(jié)中心，在此產(chǎn)生各種生理、生化和行為節(jié)律，并且使它們同步化。含血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）和胃泌素釋放肽（gastrin releasing peptide，GRP）的細(xì)胞接受視網(wǎng)膜的傳入信息，將光信號傳向視交叉上核區(qū)的生物節(jié)律細(xì)胞，從而保證生物節(jié)律細(xì)胞正常功能的發(fā)揮。3×Tg-AD小鼠與非轉(zhuǎn)基因小鼠相比，含VIP的細(xì)胞減少，在細(xì)胞外Aβ沉積還未出現(xiàn)時就發(fā)現(xiàn)其晝夜節(jié)律起搏改變，夜間自主活動明顯減少［14］，提示晝夜節(jié)律異?？赡艹蔀锳D病理的一種早期預(yù)測手段。

褪黑素是由松果腺分泌的一種吲哚胺類物質(zhì)，具有多種生理功能，包括調(diào)節(jié)生物節(jié)律、清除自由基、改善免疫力和抑制各種生物分子的氧化。褪黑素會隨著年齡的增加而逐漸減少，研究發(fā)現(xiàn)在AD患者腦內(nèi)其含量比正常同齡人下降更為明顯。AD患者血清和腦脊液中的褪黑素水平都明顯下降，其調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的作用也逐漸消失，并且腦脊液中褪黑素含量的降低與AD病理進(jìn)程有關(guān)［15］。臨床研究顯示，褪黑素可以調(diào)節(jié)APP代謝，阻止Aβ病理途徑，通過增加蛋白水解，從而減少神經(jīng)毒作用并清除已有肽段。褪黑素不僅可以抑制Aβ的生成，還可以通過與Aβ發(fā)生結(jié)構(gòu)特異性相互作用，阻止淀粉樣蛋白纖維的形成。褪黑素也可減緩AD樣tau過度磷酸化，改善Aβ25～35誘導(dǎo)的大鼠學(xué)習(xí)記憶功能障礙，在膽堿神經(jīng)元保護(hù)中也起到重要的作用［16］。然而，一旦出現(xiàn)Aβ沉積，其抗氧化和抗淀粉樣蛋白作用就不復(fù)存在。

2.4 O rexin功能障礙 Orexin受體分為Ox1R和Ox2R，Ox1R選擇性和orexin A（OxA）結(jié)合，而Ox2R則與 OxA和orexin B（OxB）都有較高親和力。Orexin是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可以促進(jìn)覺醒，嗜睡癥與orexin信號減少有關(guān)，orexin的缺乏會引起睡眠紊亂。自發(fā)的犬嗜睡癥與Ox2R功能障礙有關(guān)，而orexin敲除的小鼠也出現(xiàn)了嗜睡癥狀。尸檢AD患者發(fā)現(xiàn)，與對照相比，下丘腦內(nèi)orexin神經(jīng)元數(shù)量減少40%，腦脊液中orexin含量降低14%［17］。Orexin信號對間質(zhì)Aβ水平的晝夜節(jié)律變化也有一定關(guān)系，這進(jìn)一步說明在AD病理過程中orexin信號發(fā)揮著相當(dāng)重要的作用。有病例顯示，在青春期患嗜睡癥的患者，在老年時發(fā)展成了AD［18］，這提示睡眠障礙可能作為AD早期診斷的一個重要手段。

2.5 其它 IL-1β和TNF-α不僅在免疫系統(tǒng)中起作用，其在生理性睡眠調(diào)節(jié)中也發(fā)揮著重要作用。動物試驗(yàn)表明，給予IL-1β和 TNF-α可以增加非快動眼睡眠（non-rapid eye movement sleep，NREM），抑制REM睡眠，AD患者腦內(nèi)由激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1是同齡人的6倍，IL-1β和TNF-α的血清濃度也明顯升高。有學(xué)者認(rèn)為散發(fā)型AD患病與IL-1β和TNF-α的基因多態(tài)性相關(guān)，輕、中度AD患者白天嗜睡與血清中TNF-α升高有關(guān)［19］。

晝夜節(jié)律由生物鐘基因調(diào)控，AD患者神經(jīng)元中TGF-β過表達(dá)，腦脊液中TGF-β含量升高，TGF-β通過抑制生物鐘基因表達(dá)，誘導(dǎo)生物鐘基因調(diào)控異常，從而改變神經(jīng)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致睡眠-覺醒節(jié)律異常［20］。AD患者的睡眠紊亂具有一定的遺傳性，單胺氧化酶A基因是調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的重要基因，其遺傳變異使患睡眠紊亂的概率大大增加［21］。

3 AD相關(guān)睡眠障礙的治療

3.1 非藥物干預(yù)治療 目前較為有效的行為學(xué)療法：改變飲食；限制白天小睡的頻率和持續(xù)時間；改善睡眠衛(wèi)生，包括僅當(dāng)困倦時才上床睡覺、每天按時起床；改變環(huán)境，如增加白天曝光量（光照療法）；改變生活方式，如增加體育鍛煉和社交活動。

對常規(guī)的睡眠時間進(jìn)行改善，就寢時間進(jìn)行限制，減少夜間噪音及干擾，限制咖啡和茶等刺激性物質(zhì)的攝取，加強(qiáng)鍛煉，積極參加體育活動和社交活動。這些干預(yù)療法易于實(shí)施，對患者的機(jī)體無毒副作用，故應(yīng)在實(shí)施藥物干預(yù)治療之前予以嘗試。參加體育活動和社交活動對夜間睡眠有明顯的改善作用，但其在AD患者日常生活中的實(shí)施還具有較大的挑戰(zhàn)性。步行、光照治療或兩者的結(jié)合都可以有效的改善AD患者睡眠，但這些干預(yù)療法必須在看護(hù)者的協(xié)助下實(shí)施，必須堅持，非藥物干預(yù)治療應(yīng)該作為藥物治療的補(bǔ)充予以實(shí)施［22］。

3.2 藥物干預(yù)治療

3.2.1 鎮(zhèn)靜催眠類藥物 多種藥物干預(yù)治療可以緩解AD患者的睡眠障礙。一旦出現(xiàn)失眠問題，通常會使用一些促睡眠藥物，如鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)靜類抗抑郁藥及鎮(zhèn)靜類抗精神病藥，但這些藥物都具有一些明顯的副作用。苯二氮卓類藥物和鎮(zhèn)靜類抗精神病藥物可以引起日間嗜睡或反跳性失眠，苯二氮卓類藥物還會使AD患者的認(rèn)知功能惡化，故應(yīng)避免其在AD患者中的應(yīng)用。具有苯二氮卓樣作用的“Z-drugs”，包括唑吡坦、右旋佐匹克隆和扎來普隆，相對于苯二氮卓類藥物其副作用少，具有較好的耐受性，但作用效果不佳，而且這些藥物也作用于苯二氮卓受體，應(yīng)用受限。老年癡呆患者在單次口服溴替唑侖后，其活動/靜息相活動水平發(fā)生明顯改變，患者夜間活動明顯增加，而白天活動明顯減少。故在老年患者，特別是晚期癡呆患者中應(yīng)用溴替唑侖時，應(yīng)特別注意并長期觀察患者反應(yīng)情況［23］。對于老年人應(yīng)用這些藥物可能會使病情惡化，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

3.2.2 膽堿酯酶抑制劑 多奈哌齊、利斯的明和加蘭他敏等膽堿酯酶抑制劑在健康受試者中可以減少夜間覺醒，并增加REM睡眠時間。在輕中度AD患者中，加蘭他敏和多奈哌齊都可以改善睡眠，具有較好的耐受性和安全性，加蘭他敏的效果更好。近期研究表明，多奈哌齊還可以改善重度AD患者的認(rèn)知功能。據(jù)報道，為治療一位88歲男性AD患者的癡呆癥狀，醫(yī)生將利斯的明的晚間劑量由1.5 mg增加到3 mg，隨后即出現(xiàn)了REM睡眠障礙［24］，提示在使用利斯的明治療時應(yīng)該控制劑量，并跟蹤觀察患者的睡眠情況。

3.2.3 褪黑素 褪黑素對于AD患者睡眠障礙的治療還存在較大爭議，研究結(jié)論不一。3項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)和多項(xiàng)開放性試驗(yàn)報道，褪黑素可改善AD患者的睡眠質(zhì)量、減少日落綜合癥，并且減慢認(rèn)知損傷的病理進(jìn)程。睡前服用3 mg·d-1褪黑素可以有效的改善睡眠，并且可以減緩日落綜合癥。而另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)顯示，8.5 mg·d-1速釋型和1.5 mg·d-1緩釋型褪黑素，每天10∶00 P.M.給藥，持續(xù)10 d，對AD患者的睡眠障礙沒有明顯的改善效果［25］。褪黑素治療主要促進(jìn)NREM睡眠，在AD患者中能夠通過恢復(fù)睡眠各時相持續(xù)時間，從而顯示出良好的治療效果。褪黑素具有鎮(zhèn)靜和縮短入睡時間的性質(zhì)，但它的首選作用不是作為安眠藥，而是作為時相藥使用。褪黑素的作用效果受AD病理進(jìn)程的影響，患有神經(jīng)退行性疾病的患者之間存在較大的個體差異，這就足以解釋為什么褪黑素在重度AD患者中治療效果不穩(wěn)定［26］。褪黑素結(jié)合光照療法可以很有效地減緩老年患者的認(rèn)知損傷、增加白天覺醒時間和活動程度、加強(qiáng)靜息-活動節(jié)律及改善睡眠［27］。

雷美爾通作用于褪黑素受體，與褪黑素的作用方式相似，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療一般人群的睡眠障礙，它可以使總睡眠時間增加，并且縮短18～64年齡段患者的睡眠潛伏期，耐受性較好，不會出現(xiàn)其他鎮(zhèn)靜類藥物經(jīng)常出現(xiàn)的過度鎮(zhèn)靜、認(rèn)知損傷等副作用［28］。但其在AD患者中的應(yīng)用，還很少有報道，故現(xiàn)在還不推薦使用褪黑素及其合成衍生物治療AD相關(guān)的睡眠障礙。

藥物干預(yù)和非藥物干預(yù)治療在AD患者睡眠障礙治療中都起著非常重要的作用，非藥物干預(yù)治療往往可以有效地改善患者的癥狀，無毒副作用，推薦所有的患者使用。藥物干預(yù)治療中，為控制睡眠障礙和精神癥狀存在一個復(fù)雜的用藥平衡，故用藥時應(yīng)謹(jǐn)慎權(quán)衡，達(dá)到最佳治療效果。

綜上所述，當(dāng)前，人類正面臨著人口的快速老齡化，因此在未來的10～15年可能會出現(xiàn)一個AD大爆發(fā)，找到準(zhǔn)確的病情診斷方法和建立鑒別具有潛在發(fā)病風(fēng)險個體的方法非常重要。然而最新研究數(shù)據(jù)表明，AD的記憶喪失或認(rèn)知問題出現(xiàn)前的癥狀就是睡眠障礙。睡眠障礙與未來發(fā)生AD的風(fēng)險增加相關(guān)，我們應(yīng)該更加積極地識別并治療睡眠障礙。改善AD患者的睡眠障礙，不僅對患者的健康十分重要，而且還可以減輕患者家庭的負(fù)擔(dān)，對延緩疾病的發(fā)展也具有很重要的意義。對于睡眠障礙的監(jiān)測還有望成為早期AD診斷的有力線索。目前對于AD睡眠障礙的機(jī)制研究還不甚明了，仍沒有有效的治療藥物，一旦出現(xiàn)睡眠障礙，將會給患者及家屬帶來極大的痛苦。在未來的研究中仍需對其機(jī)制進(jìn)行深入探究，以便更好地認(rèn)識并攻克這一嚴(yán)重影響人們生活健康的難題，可能為臨床防治AD提供新的方法，也可為AD藥物的研發(fā)提供新的思路。

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