董燕燕，陳光亮

（安徽中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結(jié)合臨床學院，安徽合肥 230038）

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是體內(nèi)蛋氨酸的代謝產(chǎn)物。2006年美國《缺血性腦卒中和短暫腦缺血發(fā)作預防指南》將高Hcy血癥標準定義為Hcy＞10μmol·L-1。國內(nèi)專家建議合并其他危險因素的人群Hcy≥10μmol·L-1需要治療。近年，大量研究表明，高Hcy與心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病及其并發(fā)癥等密切相關，本文就高Hcy危害及致病機制研究進展作一綜述。

1 Hcy與心腦血管疾病

研究表明，Hcy升高是心腦血管疾病的獨立危險因素，尤其與腦卒中發(fā)生風險密切相關［1］，《中國高血壓防治指南2010》已將血Hcy≥10μmol·L-1列入我國心腦血管事件危險因素。2011年美國心臟協(xié)會和腦卒中協(xié)會共同發(fā)布的腦卒中一級預防指南指出，血漿Hcy升高，患動脈粥樣硬化性血管疾?。òㄖ酗L）的風險增加2～3倍［2］。一項研究納入72項亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因多態(tài)性研究和20項前瞻性研究，結(jié)果表明，Hcy每升高5μmol·L-1，腦卒中風險增加59%，缺血性心臟病風險升高約32%；而Hcy降低3μmol·L-1，可降低腦卒中風險約 24%（15% ～33%），降低缺血性心臟病風險約16%（11%～20%）。Wald等［3］的薈萃分析表明 Hcy降低 2.9μmol·L-1，隊列研究和遺傳研究腦卒中風險分別降低21%、33%。國內(nèi)一項病例對照研究納入1 823例卒中患者和1 832例對照，結(jié)果顯示高Hcy（≥16μmol·L-1）可使卒中風險增加87%；隨訪研究（中位數(shù)4.5年）證實，在校正各傳統(tǒng)危險因素以后，高Hcy明顯增加初發(fā)腦卒中患者心腦血管事件再發(fā)風險、腦卒中復發(fā)風險及全因死亡率［4］。Sun等［5］的前瞻性研究，共觀察2 009例基線無心腦血管疾病和癌癥的中國受試者，隨訪11.95年（中位數(shù)，1994～2007），結(jié)果表明 Hcy＞9.47μmol·L-1的受試者其心腦血管事件發(fā)生的風險增加2.3倍（95%CI：1.24～4.18），Hcy＞11.84μmol·L-1的受試者其死亡風險增加2.4倍（95%CI：1.76～3.32）。中國人民解放軍總醫(yī)院對我國1993年～2008年期間共計17 682名高血壓患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，Hcy是國人卒中發(fā)生的獨立危險因素，并未發(fā)現(xiàn)血脂異常與卒中的關聯(lián)性［6］。

MTHFR是Hcy代謝關鍵酶之一，當MTHFR677C→T置換，相應氨基酸編碼改變，導致酶活性降低或消失，Hcy代謝受阻，從而TT基因型患者Hcy水平明顯升高。在中國漢族人群中TT基因型達到19.8%，高血壓人群中頻率更高，達到25%，同時中國高血壓人群CT基因型頻率為50%，中國TT基因型漢族人群腦卒中風險增加55%［7］。

Hcy水平升高也是高血壓的重要危險因素之一。Mendis等發(fā)現(xiàn)血Hcy水平在18μmol·L-1以上人群高血壓患病率增加3倍。高Hcy與高血壓在致動脈粥樣硬化性血管疾病風險上具有協(xié)同作用，兩者可能是導致我國心腦血管疾病尤其是腦卒中高發(fā)的兩個最重要的危險因素，而同時控制高血壓和高Hcy可能是有效控制我國腦卒中高發(fā)的重要措施。

2 Hcy與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

高Hcy血癥是神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生的一個危險因素［8］。研究報道，高Hcy與阿爾采末?。ˋD）、帕金森?。≒D）、認知障礙、抑郁癥等疾病的發(fā)生發(fā)展存在一定的聯(lián)系。

AD患者血漿Hcy水平明顯高于健康人群［9］。血漿Hcy每增高5μmol·L-1，患AD的風險增加40%，若血漿Hcy＞14μmol·L-1，AD發(fā)生的危險增加1.8倍。前瞻性研究證實高Hcy血癥是AD或認知障礙的重要危險因素。高Hcy可以作為AD患者認知功能下降的預測因子，高Hcy可導致AD患者尤其執(zhí)行能力方面快速下降［10-11］。B族維生素治療可有效降低AD患者血漿Hcy水平，減緩某些認知能力相關部位的萎縮［12］。英國OPTIMA項目研究表明：血漿Hcy≥11.2μmol·L-1的患者，3年后其大腦顳葉（包括海馬）快速萎縮。

高Hcy也是PD的一個獨立危險因素［13］，PD患者常伴Hcy水平升高。薈萃分析表明血漿Hcy水平升高是PD患者發(fā)生認知障礙的重要危險因素，Hcy水平越高，發(fā)生認知障礙的幾率越大，Hcy水平不僅與PD的發(fā)病有關，還與病情發(fā)展及嚴重程度相關。高Hcy血癥可以促進PD患者抑郁的發(fā)生發(fā)展，與抑郁障礙的嚴重程度有較大相關性［14］。

3 Hcy與糖尿病及相關并發(fā)癥

越來越多的研究表明，糖尿病及糖尿病大血管病變和微血管病變患者血漿Hcy水平較健康者明顯升高。Hcy可通過調(diào)控β細胞基因的表達，影響胰島β細胞的功能，參與糖尿病的發(fā)生發(fā)展，伴有高Hcy血癥的糖尿病患者與Hcy水平正常的患者相比，存在更嚴重的胰島素抵抗，糖尿病患者血漿Hcy水平每升高5μmol·L-1，未來5年內(nèi)死亡率增加5倍［15-16］。

血清Hcy水平與糖尿病患者腎臟功能密切相關，尿微量白蛋白水平及血Hcy水平隨糖尿病的發(fā)生及其嚴重程度逐漸升高。Mao等［17］的研究認為高Hcy血癥是早期糖尿病腎病的獨立危險因素。出現(xiàn)微量白蛋白尿患者的基線血漿Hcy水平明顯高于未出現(xiàn)微量白蛋白尿者。經(jīng)多元Logistic回歸分析，基線血漿Hcy水平是2型糖尿病發(fā)生微量白蛋白尿的獨立預測因子。糖尿病視網(wǎng)膜病變患者也普遍存在高Hcy血癥。橫斷面病例對照研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病視網(wǎng)膜病變者血漿Hcy水平明顯高于對照者，在調(diào)整病程的影響后，仍發(fā)現(xiàn)合并視網(wǎng)膜病變者血漿Hcy水平明顯高于單純糖尿病患者，提示Hcy可能與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生有關［18］。國內(nèi)一項共納入16個研究，包括1 420例研究對象的Meta分析表明，糖尿病合并血管并發(fā)癥者Hcy水平明顯高于健康人群，國外研究同樣證明了血漿Hcy的水平與糖尿病及其血管并發(fā)癥關系密切［19］。另外，高Hcy血癥還可使病變累及到周圍神經(jīng)系統(tǒng)，與糖尿病患者周圍神經(jīng)病變密切相關［20-21］。

4 Hcy致病機制

4.1 誘導內(nèi)皮細胞損傷、刺激平滑肌細胞增殖 高Hcy通過磷脂酰肌醇-3-激酶及其下游的磷酸肌醇依賴性蛋白激酶和蛋白激酶B的異常調(diào)節(jié)，誘導血管內(nèi)皮細胞功能障礙［22］。干擾新生蛋白二硫鍵的形成，激活血管內(nèi)皮細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應，引起c-jun氨基末端激酶（JNK）活化，導致血管內(nèi)皮細胞凋亡。上調(diào)Fas基因，改變Bcl-2及Bax的比率，促使細胞向凋亡方向發(fā)展，引起內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能的損傷。Hcy還可擾亂體內(nèi)銅的動態(tài)平衡，限制重要分子如銅相伴蛋白COX17和細胞色素C氧化酶對銅的利用，從而導致線粒體功能障礙和內(nèi)皮細胞的損傷［23］。

高Hcy上調(diào)fos癌基因表達，增加動脈平滑肌細胞DNA合成，誘導細胞由靜止期進入細胞周期，增厚管壁，降低血管舒張功能，促進細胞外Ca2＋內(nèi)流和線粒體內(nèi)Ca2＋釋放，促進平滑肌細胞增殖。Luo等［24］認為，高Hcy通過細胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路，誘導血管平滑肌細胞的增殖和遷移，促進動脈粥樣硬化。進一步研究表明，Hcy可影響血管壁細胞基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的分泌。Lee等［25］發(fā)現(xiàn)高Hcy可通過激活鼠巨噬細胞ERK信號轉(zhuǎn)導途徑，明顯上調(diào)MMP-9的表達，從而引起細胞外基質(zhì)降解增加，并促進血管平滑肌細胞增殖和遷移，導致血管內(nèi)膜增厚和血管重構(gòu)。

4.2 氧化應激 Hcy代謝過程中產(chǎn)生羥自由基、過氧化氫自由基，誘導氧化應激反應，從而破壞內(nèi)皮細胞形態(tài)和功能的完整性，還可誘導內(nèi)皮祖細胞凋亡，并伴隨NADPH氧化酶的激活，從而激活下游調(diào)控細胞凋亡基因，導致細胞損傷。體內(nèi)自由基的生成與機體抗氧化能力失衡，可促使視網(wǎng)膜組織氧化應激的發(fā)生，引起視網(wǎng)膜損傷，導致糖尿病視網(wǎng)膜的病變，影響血管和神經(jīng)細胞的氧化還原信號通路，導致神經(jīng)功能失常。Hcy誘導的氧化應激反應可通過活化N-甲基-D-天冬氨酸受體亞型（NMDA）間接增強鈣內(nèi)流，使神經(jīng)細胞損傷，并導致海馬神經(jīng)元凋亡。

4.3 凝血、脂質(zhì)代謝功能異常 Hcy抑制蛋白激酶C及其活化的輔助因子血栓調(diào)節(jié)蛋白的活性，減少對Va、VIIIa和凝血酶的滅活。Hcy所產(chǎn)生的過氧化氫干擾內(nèi)皮細胞表面硫酸乙酰肝素的合成，使抗凝血酶和內(nèi)皮細胞表面硫酸乙酰肝素的結(jié)合能力下降，抗凝活性降低，破壞機體凝血和纖溶之間的平衡。高Hcy及其衍生物可增加血小板黏附，促進血小板衍生生長因子生成，激活V、X、XII因子，使機體處于血栓前狀態(tài)。

Hcy導致氧化應激過程中產(chǎn)生的活性氧，能損傷生物膜，氧化 LDL，從而削弱 HDL、膽固醇的功能［26］，促使單核巨噬細胞吞噬脂質(zhì)向泡沫細胞轉(zhuǎn)變，從而導致脂質(zhì)條紋病變和纖維斑塊的形成。ox-LDL在內(nèi)皮細胞紊亂和AS形成中起了至關重要的作用。Hcy可促進脂質(zhì)沉積于細胞壁，改變動脈壁糖蛋白分子纖維化結(jié)構(gòu)，促進纖維斑塊鈣化。Hcy巰基內(nèi)脂與LDL結(jié)合成集合體Hcy-LDL，而此集合體更易被巨噬細胞吞噬，加速動脈粥樣硬化斑塊的形成。

4.4 抑制H2S生成 H2S是一種血管弛緩劑，生理水平的H2S作為一種強抗氧化劑和血管舒張因子，可抑制內(nèi)皮細胞血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性。高Hcy抑制胱硫醚γ裂解酶活性，干擾轉(zhuǎn)硫化途徑，減少內(nèi)源性H2S的生成，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性增強，血管緊張素Ⅱ生成增多，血管收縮，血壓上升。這種由高Hcy導致的H2S水平的改變可影響腦血管生理功能和腦血流動力學異常，加速腦血管疾病的進程［27］。

4.5 基因組低甲基化 甲基化程度與Hcy濃度成負相關，Hcy可通過影響基因啟動子區(qū)甲基化水平發(fā)揮生物學作用，進而影響疾病的發(fā)生發(fā)展，AS形成過程中存在整體基因組和某些特定基因的DNA甲基化異常［28-29］。高濃度Hcy可逆向轉(zhuǎn)化為S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），SAH抑制甲基轉(zhuǎn)移酶，進而導致基因序列甲基化程度降低［30］。Hcy還可引起血管平滑肌細胞LDL-R基因啟動子區(qū)DNA低甲基化且LDL-R高表達，這可能是Hcy引起平滑肌細胞損傷，從而導致血管疾病的重要機制之一，而Hcy引起平滑肌細胞LDL-R發(fā)生甲基化的效應偏重于一般的CpG二核苷酸序列，CpG島所受影響相對較?。?1］，這為進一步研究Hcy致病機制提供理論依據(jù)。此外，DNA的低甲基化和基因異常表達也是高Hcy血癥引起神經(jīng)元損害的重要機制。

5 展望

綜上所述，Hcy升高是心腦血管疾病、糖尿病及其并發(fā)癥（血管病變、腎臟病變、神經(jīng)病變）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ˋD、PD）等疾病發(fā)生發(fā)展的危險因子，且高Hcy與其他危險因素可產(chǎn)生協(xié)同作用，從而促進疾病的進展。目前研究提示Hcy水平可作為上述病變的預測因子，檢測Hcy水平及治療高Hcy血癥，有利于及早防治或延緩病變的發(fā)生發(fā)展。

雖然對Hcy的研究取得了很大進展，但仍有許多問題尚待解決：（1）高Hcy血癥的診斷標準。目前我國不同文獻報道的高Hcy血癥患病率差異很大，需要更進一步在中國人群中進行流行病學研究，明確不合并其他危險因素及合并不同危險因素人群的血漿Hcy水平的診斷標準，為臨床治療提供依據(jù)。（2）Hcy致病機制復雜，目前研究Hcy致病機制很多，但研究阻斷這些病理過程對疾病進展的影響很少。需要進一步深入研究Hcy與疾病的相關性及其致病機制，為尋找阻斷Hcy致相關疾病的途徑提供新的突破口。（3）抵抗素作為新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子，被認為是聯(lián)系肥胖、胰島素抵抗及2型糖尿病的紐帶，但對于高Hcy血癥刺激抵抗素的合成與分泌，從而介導胰島素抵抗仍需進一步的科學研究論證。（4）對于Hcy代謝相關的重要酶的基因多態(tài)性研究顯示，MTHFR和甲硫氨酸合成酶還原酶（MTRR）的基因多態(tài)性明顯影響血中Hcy的水平。因此，從遺傳學角度深入研究基因型與相關疾病的關系具有重要意義。（5）目前對高Hcy的治療仍然以B族維生素為主，治療高Hcy血癥的其他藥物仍無大的進展。（6）B族維生素可以降低Hcy水平，但是否能延緩上述病變的發(fā)展及降低病死率有待進一步研究。

參考文獻：

［1］ Ashjazadeh N，F(xiàn)athi M，Shariat A.Evaluation of homocysteine level as a risk factor among patients with ischemic stroke and its subtypes［J］.Iran JMed Sci，2013，38（3）：233-9.

［2］ Goldstein L B，Bushnell C D，Adams R J，et al.Guidelines for the primary prevention of stroke：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association［J］.Stroke，2011，42（2）：517-84.

［3］ Wald D S，Wald N J，Law M，et al.Folic acid，homocysteine，and cardiovascular disease：judging causality in the face of inconclusive trial evidence［J］.BMJ，2006，333（7578）：1114-7.

［4］ Zhang W，Sun K，Chen J，etal.High plasma homocysteine levels contribute to the risk of stroke recurrence and all-cause mortality in a large prospective stroke population［J］.Clin Sci（Lond），2009，118（3）：187-94.

［5］ Sun Y，Chien K L，Hsu H C，etal.Use of serum homocysteine to predict stroke，coronary heart disease and death in ethnic Chinese.12-year prospective cohort study［J］.Circ J，2009，73（8）：1423-30.

［6］ Cui H C，Wang F，F(xiàn)an L，et al.Association factors of target organ damage：analysis of 17682 elderly hypertensive patients in China［J］.Chin Med J，2011，124（22）：3676-81.

［7］ Qin X，Li J，Cui Y，et al.MTHFR C677T and MTR A2756G polymorphisms and the homocysteine lowering efficacy of different doses of folic acid in hypertensives Chinese adults［J］.Nutr J，2012，11（1）：1-7.

［8］ PetrasM，Tatarkova Z，Kovalska M，etal.Hyperhomocysteinemia as a risk factor for the neuronal system disorders［J］.JPP，2014，65（1）：15-23.

［9］ Nazef K，KhelilM，CheloutiH，etal.Hyperhomocysteinemia is a risk factor for Alzheimer′s disease in an algerian population［J］.Arch Med Res，2014，pii：S0188-4409（14）00039-3.doi：10.1016/j.arcmed.

［10］Kwok T，Lee J，Law C B，etal.A randomized placebo controlled trial of homocysteine lowering to reduce cognitive decline in older demented people［J］.Clin Nutr，2011，30（3）：297-302.

［11］Huang CW，ChangW N，Huang SH，et al.Impact of homocysteine on cortical perfusion and cognitive decline in mild Alzheimer′s dementia［J］.Eur JNeurol，2013，20（8）：1191-7.

［12］ Douaud G，Refsum H，de Jager C A，et al.Preventing Alzheimer′s disease-related graymatter atrophy by B-vitamin treatment［J］.Proc Natl Acad Sci，2013，110（23）：9523-8.

［13］Szadejko K，Szabat K，Ludwichowska A，etal.Homocysteine and its role in pathogenesis of Parkinson＇s disease and other neurodegenerative disorders［J］.Przegl Lek，2013，70（7）：443-7.

［14］Narayan S K，Verman A，Kattimani S，et al.Plasma homocysteine levels in depression and schizophrenia in South Indian Tamilian population［J］.Indian JPsychiatry，2014，56（1）：46-53.

［15］Shimomura T，Anan F，Masaki T，et al.Homocysteine levels are associated with hippocampus volume in type 2 diabetic patients［J］.Eur JClin Invest，2011，41（7）：751-8.

［16］Liu Z，Luo Y，Jeppesen PB，et al.Amino acid-induced gene expression profiling in clonalβ-cell line INS-1E cells［J］.Diabetes Met Res Rev，2011，27（2）：120-76.

［17］Mao S，XiangW，Huang S，et al.Association between homocysteine status and the risk of nephropathy in type2 diabetesmellitus［J］.Clin Chim Acta，2014，431：206-10.

［18］Satyanarayana A，Balakrishna N，Pitla S，et al.Status of B-vitamins and homocysteine in diabetic retinopathy：association with vitamin-B 12 deficiency and hyperhomocysteinemia［J］.PLoS One，2011，6（11）：e26747.

［19］Sato Y，Ouchi K，F(xiàn)unase Y，et al.Relationship between metformin use，vitamin B12 deficiency，hyperhomocysteinemia and vascular complications in patients with type 2 diabetes［J］.Endocr J，2013，60（12）：1275-80.

［20］Jianbo L，Yuche C，Ming S，et al.Association of homocysteine with peripheral neuropathy in Chinese patients with type 2 diabetes［J］.Diabetes Res Clin Pract，2011，93（1）：38-42.

［21］Luo JJ，Sivaraaman K，Nouh A，et al.Elevated plasma level of homocysteine is an independent risk factor for peripheral neuropathy［J］.British JMed Res，2014，4（1）：161-9.

［22］Sharma S，Singh M，Sharma P L.Mechanism of hyperhomocysteinemia-induced vascular endothelium dysfunction-possible dysregulation of phosphatidylinositol-3-kinase and its downstream phosphoinositide dependent kinase and protein kinase B［J］.Eur JPharmacol，2013，721（1）：365-72.

［23］Dong D，Wang B，Yin W，etal.Disturbance of copper homeostasis is amechanism for homocysteine-induced vascular endothelial cell injury［J］.PloSOne，2013，8（10）：e76209.

［24］Luo X，Xiao Y，Song F，et al.Increased plasma S-adenosyl-homocysteine levels induce the proliferation and migration of VSMCs through an oxidative stress-ERK1/2 pathway in Apo E（-/-）mice［J］.Cardiovasc Research，2012，95（2）：241-50.

［25］Lee SJ，Lee Y S，Seo KW，etal.Homocysteine enhancesMMP-9 production in murine macrophages via ERK and Akt signaling pathways［J］.Toxicol Appl Pharmacol，2012，260（1）：89-94.

［26］Julve J，Errico T L，Chen X，etal.Alterations in the protein content and dysfunction of high-density lipoproteins from hyperhomocysteinemic mice［J］.Clin Investig Arterioscler，2013，25（4）：164-73.

［27］Sen U，Mishra P K，Tyagi N，et al.Homocysteine to hydrogen sulfide or hypertension［J］.Cell Biochem Biophys，2010，57（2-3）：49-58.

［28］Ghattas M，El-shaarawy F，Mesbah N，et al.DNA methylation status of themethylenetetrahydrofolate reductase gene promoter in peripheral blood of end-stage renal disease patients［J］.Mol Biol Rep，2014，41（2）：683-8.

［29］Findeisen H M，Kahles F K，Bruemmer D.Epigenetic regulation of vascular smooth muscle cell function in atherosclerosis［J］.Curr Atheroscler Rep，2013，15（4）：319.

［30］吳 凱，馬勝超，孫煒煒，等.在載脂蛋白E基因敲除小鼠和人臍靜脈平滑肌細胞中同型半胱氨酸對B1和Alu重復序列甲基化的影響［J］.中國動脈硬化雜志，2013，21（09）：785-90.

［30］Wu K，Ma SC，Sun W W，et al.Efect of homocysteine on the methylation status of B1 and Alu repetitive sequences in Apo E（-/-）mice and human vascular smooth muscle cells［J］.Chi JArterioscler，2013，21（09）：785-90.

［31］楊安寧，王 菊，楊曉玲，等.同型半胱氨酸引起平滑肌細胞LDLR啟動子區(qū)DNA甲基化改變的位點分析［J］.中國藥理學通報，2012，28（11）：1507-10.

［31］Yang A N，Wang J，Yang X L，etal.Characteristics and function of homocysteine induced LDLR promoter DNA methylation in vascular smooth muscle cells［J］.Chin Pharmacol Bull，2012，28（11）：1507-10.