呂宏光 上海恩可埃認(rèn)證有限公司 （上海 200122)

1.概述

美國醫(yī)療器械監(jiān)管的主要機(jī)構(gòu)是FDA（食品藥品管理局）的“器械和輻射健康中心（Center for device and radiological health，CDRH）”，CDRH除了對醫(yī)療器械本身的監(jiān)管外，同時(shí)在該中心下的“執(zhí)法辦公室（Office of compliance, OC）”與FDA 監(jiān)管事務(wù)辦公室（ORA）合作，執(zhí)行醫(yī)療器械制造商的現(xiàn)場檢查，而現(xiàn)場檢查的重要組成部分是對醫(yī)療器械制造商的質(zhì)量體系的檢查。

通常，F(xiàn)DA 對醫(yī)療器械制造商的現(xiàn)場檢查由“監(jiān)管事務(wù)辦公室（Office of regulatory affair（ORA）”執(zhí)行，檢查的基本依據(jù)是合規(guī)性指南（COMPLIANCE PROGRAM，CP） 7382.845 “醫(yī)療器械制造商的檢查（INSPECTION OF MEDICAL DEVICE MANUFACTURES）”和“質(zhì)量體系檢查技術(shù)（QUALITY SYSTEM INSPECTION TECHNIQUE,QSIT）”。

2.背景介紹

2012 年3 月19 日，F(xiàn)DA 正式發(fā)布指南性文件《醫(yī)療器械ISO13485：2003 自愿性審核報(bào)告提交程序》（Medical device ISO13485：2003 Voluntary audit report submission pilot program），允許醫(yī)療器械制造商自愿提交認(rèn)可的第三方認(rèn)證機(jī)構(gòu)的ISO13485 審核報(bào)告，并結(jié)合對醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理和評價(jià)的結(jié)果，可以降低FDA 對醫(yī)療器械制造商現(xiàn)場檢查的頻度。

《醫(yī)療器械ISO13485：2003 自愿性審核報(bào)告提交程序》的法規(guī)基礎(chǔ)是依據(jù)2007 年食品和藥品管理修訂法案（FDAAA）中的“基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查優(yōu)先度，秘書處應(yīng)接受自愿提交的ISO 組織制定的適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量體系標(biāo)準(zhǔn)審核報(bào)告”的規(guī)定，但法規(guī)也要求，醫(yī)療器械制造商應(yīng)提交兩年內(nèi)的所有的審核報(bào)告，以便FDA 對該醫(yī)療器械制造商的質(zhì)量體系進(jìn)行總體的評價(jià)。FDA 將于2012 年6 月5日開始啟動該項(xiàng)目并評價(jià)該項(xiàng)目的有效性。

FDA 在不同的場合，應(yīng)用由認(rèn)可的第三方或其他法規(guī)機(jī)構(gòu)實(shí)施體系檢查，在2002 年的《醫(yī)療器械用戶收費(fèi)和現(xiàn)代化法》（MDUFMA）中早有規(guī)定，通常這樣的第三方被稱為“被認(rèn)可人員（Accredited Person，PA）”，選擇認(rèn)可人員進(jìn)行檢查是符合條件的醫(yī)療器械制造商選項(xiàng)之一。

2006 年9 月，F(xiàn)DA 和加拿大衛(wèi)生部（Health Canada, HC）發(fā)布通告，加拿大衛(wèi)生部接受被FDA 培訓(xùn)/確認(rèn)的第三方審核組織，可參與“加拿大醫(yī)療器械符合性評價(jià)系統(tǒng)（Canadian medical device conformity assessment system, CMDCAS）”要求下的審核，在該認(rèn)可項(xiàng)目下，第三方審核組織應(yīng)同時(shí)評價(jià)醫(yī)療器械制造商的質(zhì)量體系是否符合21 CFR Part 820 和CAN/CSA ISO 13485:2003 標(biāo)準(zhǔn)，以及是否符合FDA 和HC 的其他適用醫(yī)療器械法規(guī)要求，如FDA 的 醫(yī)療器械報(bào)告（medical device report 21 CFR Part 803）、HC 的上市后報(bào)告（post market reporting）等法規(guī)要求。

這樣的互認(rèn)項(xiàng)目，可以為醫(yī)療器械法規(guī)的適用性比較帶來便利和益處，同時(shí)，可減少對醫(yī)療器械制造商的檢查時(shí)間，降低審核對醫(yī)療器械制造商日常運(yùn)作的干擾。從醫(yī)療器械監(jiān)管者的角度，可以更好地控制法規(guī)檢查時(shí)間和計(jì)劃安排，無論是哪個(gè)國家和地區(qū)，醫(yī)療器械的監(jiān)管資源都是有限的。

FDA 和加拿大衛(wèi)生部（HC）正不斷努力，希望推行這樣的“單一審核項(xiàng)目（single audit program）”可以擴(kuò)展到其他的國家和地區(qū)，如日本、澳大利亞和歐盟等。

3.FDA 對醫(yī)療器械制造商質(zhì)量體系的檢查的大致分類

根據(jù)FDA 的醫(yī)療器械合規(guī)程序 —— 《醫(yī)療器械制造商的檢查》（7382.845），并結(jié)合《質(zhì)量體系檢查技術(shù)》（QUALITY SYSTEM INSPECTION TECHNIQUE,QSIT），F(xiàn)DA 對醫(yī)療器械制造商質(zhì)量體系的檢查大致分為以下幾類：

a) 水平1 檢查（Level 1 inspection）

FDA 對醫(yī)療器械制造商質(zhì)量體系的水平1檢查，是一種簡化檢查（Abbreviated inspection），根據(jù)《質(zhì)量體系檢查技術(shù)》QSIT，主要檢查糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)（CAPA）加上生產(chǎn)和過程控制系統(tǒng)（P&PC）或者是加上設(shè)計(jì)控制系統(tǒng)（Design control), 可用于對醫(yī)療器械制造商的日常監(jiān)督檢查和初始檢查。

b) 水平2 檢查（Level 2 inspection）

FDA 對醫(yī)療器械制造商質(zhì)量體系的水平2 檢查，稱為綜合檢查（Comprehensive Inspection），根據(jù)檢查指南《質(zhì)量體系檢查技術(shù)》QSIT，綜合檢查將覆蓋子質(zhì)量體系的四個(gè)主要子系統(tǒng)，即管理控制系統(tǒng)（Management control）、生產(chǎn)和過程控制系統(tǒng)（Production &Process Control）、設(shè)計(jì)控制系統(tǒng)（Design control)，以及糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)（CAPA）。水平2 檢查是為了全面評審醫(yī)療器械制造商的質(zhì)量體系的法規(guī)符合情況。

c) 水平3 檢查（Level 3 inspection）

FDA 對醫(yī)療器械制造商質(zhì)量體系的水平3 檢查，稱為合規(guī)性跟蹤檢查（Compliance Followup Inspection），針對的是前一次檢查中，發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量體系缺陷可能給醫(yī)療器械帶來安全性問題或者是可能將不合格的醫(yī)療器械放行到市場上的體系缺陷，并有指示需要采取法規(guī)行動（Official Action Indicated, OAI) 的醫(yī)療器械制造商的質(zhì)量體系的跟蹤檢查。同時(shí)，F(xiàn)DA 根據(jù)前一次對醫(yī)療器械制造商實(shí)施的是水平1 的檢查還是水平2 的檢查，在水平3 檢查中有不同的檢查要求。

d) 尋找原因檢查（For cause inspection）

尋找原因檢查這一類型的檢查針對的是FDA 在收到關(guān)于某些醫(yī)療器械出現(xiàn)問題的信息后，對該醫(yī)療器械制造商的檢查，這些問題包括醫(yī)療器械樣品分析結(jié)果、以前檢查的發(fā)現(xiàn)、產(chǎn)品召回、嚴(yán)重投訴和不良反應(yīng)等。此類檢查通常根據(jù)器械和輻射健康中心（CDRH）或監(jiān)管事務(wù)辦公室（ORA）的指示而啟動。

e) 國外檢查(Foreign inspection)

所有的國外檢查必須按水平2 即綜合檢查執(zhí)行，在檢查過程中，同時(shí)檢查國外醫(yī)療器械制造商的公司注冊（Establishment registration）和產(chǎn)品列表（Product listing）的合規(guī)情況。

4.符合ISO13485 審核報(bào)告自愿提交條件的醫(yī)療器械制造商

根據(jù)《醫(yī)療器械ISO13485：2003 自愿性審核報(bào)告提交程序》，無論是國內(nèi)還是國外的醫(yī)療器械制造商，應(yīng)首先符合聯(lián)邦法規(guī) 21 CFR Part 820 質(zhì)量體系法規(guī)（Quality system regulation）的要求，同時(shí)，還應(yīng)符合下述條件：

a) 在最近一次的ISO13485：2003 審核的90天內(nèi)提交審核報(bào)告;

b) 審核是按照ISO13485：2003《醫(yī)療器械 質(zhì)量管理體系 用于法規(guī)的要求》（medical device - quality management system - requirement for regulatory purpose ）實(shí)施的;

c) 基于FDA 18 年與全球協(xié)調(diào)工作組Global Harmonization Task Force，GHTF）成員共同工作的經(jīng)驗(yàn)，F(xiàn)DA 有信心接受全球協(xié)調(diào)工作組（Global Harmonization Task Force，GHTF）成員法規(guī)系統(tǒng)認(rèn)可的審核員實(shí)施ISO13485：2003 標(biāo)準(zhǔn)的審核；

d) FDA 的“被認(rèn)可人員（Accredited Person，PA）”項(xiàng)目下，按照ISO13485：2003 標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施的審核。

5.FDA 自愿提交ISO13485：2003 審核報(bào)告的目的和原則性要求

如前所述，不是所有的ISO13485：2003 審核報(bào)告都是符合FDA 的自愿提交項(xiàng)目的。FDA對醫(yī)療器械的監(jiān)管資源也是有限的，設(shè)置這樣的提交程序，目的是通過對提交的ISO13485：2003審核報(bào)告的評價(jià)，結(jié)合FDA 的醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)原則，確定該醫(yī)療器械制造商是否可以從上次ISO13485：2003 審核之日起1 年內(nèi)，從FDA 的例行檢查工作計(jì)劃中移除，從而推遲對該醫(yī)療器械制造商兩年一次的檢查。即能符合法規(guī)的要求，又能通過借用社會資源的介入，平衡監(jiān)管資源不足帶來的不良后果。同樣地，為確保提交程序的有效性，F(xiàn)DA 也設(shè)定了原則性規(guī)定，主要包括：

a) 該提交程序適用于所有國內(nèi)和國外的醫(yī)療器械制造商；

b) 醫(yī)療器械ISO13485：2003 自愿性審核報(bào)告提交程序，是醫(yī)療器械制造商完全自愿的；

c) 適用于“例行檢查（Routine inspection）”，但不適用于“原因調(diào)查檢查”和“合規(guī)性跟蹤檢查”；

d) 不適用于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的上市批準(zhǔn)（Premarket Approval, PMA）和上市后監(jiān)督檢查（Post Approval inspection）;

e) 提交程序不是對醫(yī)療器械制造商是否符合21 CFR Part 820 質(zhì)量體系法規(guī)的評價(jià)。

6.自愿提交的ISO13485:2003 審核報(bào)告應(yīng)符合的條件

FDA 除了對提交ISO13485：2003 審核報(bào)告的醫(yī)療器械制造商提出要求，對提交的ISO13485：2003 審核報(bào)告本身也有要求，主要包括；

a) ISO13485：2003 審核過程和審核報(bào)告應(yīng)滿足全球協(xié)調(diào)工作組（Global Harmonization Task Force，GHTF）的指南文件 —— 《對醫(yī)療器械制造商質(zhì)量管理體系的法規(guī)審核》。該指南的前三部分，第一部分為“通用要求”，第二部分為“法規(guī)審核策略”，第三部分為“法規(guī)審核報(bào)告”，這三個(gè)部分均需要符合；

b) ISO13485：2003 審核報(bào)告還應(yīng)該符合FDA 和加拿大衛(wèi)生部（HC）共同發(fā)布和認(rèn)可的 HC GD 11《質(zhì)量管理體系審核報(bào)告內(nèi)容的指南》。該指南的基礎(chǔ)是全球協(xié)調(diào)工作組（Global Harmonization Task Force，GHTF）的指南文件 —— 《對醫(yī)療器械制造商質(zhì)量管理體系的法規(guī)審核》的第三部分“法規(guī)審核報(bào)告”；

c) 醫(yī)療器械制造商應(yīng)在認(rèn)可的第三方機(jī)構(gòu)實(shí)施審核前作出安排，以確保ISO13485：2003 的審核過程、審核安排和審核報(bào)告符合FDA 自愿提交ISO13485：2003 審核報(bào)告程序的要求；

d) 在FDA 自愿提交ISO13485：2003 審核報(bào)告程序要求下，所有的提交信息均應(yīng)以英文的形式進(jìn)行提交。如果初始審核報(bào)告為非英文版本，醫(yī)療器械制造商應(yīng)確保英文翻譯版本和一份初始審核報(bào)告的拷貝件同時(shí)提交。

7.ISO13485:2003 審核報(bào)告的提交程序

FDA 對怎樣提交ISO13485：2003 審核報(bào)告也做出了明確的規(guī)定：

a) 在最近一次的ISO13485：2003 審核的90天內(nèi)提交審核報(bào)告, 審核報(bào)告可以是對醫(yī)療器械制造商完整體系（即包含ISO13485：2003 標(biāo)準(zhǔn)的所有適用條款）的審核，也可以是監(jiān)督審核（包含ISO13485：2003 標(biāo)準(zhǔn)的部分條款）的審核；

b) ISO13485：2003 審核報(bào)告提交時(shí)，應(yīng)同時(shí)提交醫(yī)療器械制造商審核發(fā)現(xiàn)項(xiàng)（Audit Finding）的糾正/糾正措施，以及和審核員之間的溝通交流信息。提交審核報(bào)告時(shí)，應(yīng)標(biāo)明該醫(yī)療器械制造商在FDA 的注冊信息，如注冊號、公司名稱、地址等信息；

c) 最近一次的ISO13485：2003 審核前兩年內(nèi)的所有審核報(bào)告，以及ISO13485：2003 認(rèn)證證書應(yīng)一起提交；

d) 所有提交的ISO13485：2003 審核報(bào)告，糾正/糾正措施、醫(yī)療器械制造商和審核員之間的溝通交流信息、ISO13485：2003 認(rèn)證證書等資料均應(yīng)采用“pdf”的格式，并通過FDA 的電子提交系統(tǒng)（FDA eSubmitter System）進(jìn)行提交。

e) FDA 通過對醫(yī)療器械制造商所有的提交資料進(jìn)行全面地評審，并結(jié)合FDA 的醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)原則，作為法規(guī)符合性程序的一部分，F(xiàn)DA 將確定該醫(yī)療器械制造商是否可以從上次ISO13485：2003 審核之日起1 年內(nèi)，從FDA的例行檢查工作計(jì)劃中移除，從而推遲對該醫(yī)療器械制造商兩年一次的例行檢查。這樣的決定, FDA 將通知制造商和相應(yīng)的FDA 的地區(qū)辦公室。

8.思考

在歐盟、加拿大和日本等國家和地區(qū)的醫(yī)療器械質(zhì)量體系法規(guī)中，對認(rèn)可由第三方實(shí)施的醫(yī)療器械制造商的質(zhì)量體系審核、審核報(bào)告，均有規(guī)定。根據(jù)歐盟三個(gè)醫(yī)療器械指令和“新方法指令”，歐盟直接將醫(yī)療器械上市前的評審和體系審核交給了認(rèn)可的第三方，即公告機(jī)構(gòu)（Notified body），由其承擔(dān)醫(yī)療器械上市前的主要評審和監(jiān)管職責(zé)。相關(guān)政府部門（主管當(dāng)局 Competent Authority）則主要實(shí)施對上市后的醫(yī)療器械的監(jiān)管和對公告機(jī)構(gòu)（Notified body）的監(jiān)管。

加拿大衛(wèi)生部和日本厚生省，同樣認(rèn)可大部分醫(yī)療器械的第三方的ISO13485：2003 審核報(bào)告和認(rèn)證證書，規(guī)定中高風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療器械在注冊時(shí)，必須提交ISO13485：2003 認(rèn)證證書。甚至，規(guī)定了較高風(fēng)險(xiǎn)類別的醫(yī)療器械的質(zhì)量體系必須帶有器械的設(shè)計(jì)開發(fā)，不允許刪減等關(guān)于FDA CFR 21 PART 820 和我國《醫(yī)療器械生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則》的要求。

醫(yī)療器械的門類繁多，監(jiān)管過程復(fù)雜，各個(gè)國家和地區(qū)對于醫(yī)療器械的監(jiān)管資源都是很有限的，因此，均提出了對醫(yī)療器械的分類管理的要求，將重要的監(jiān)管資源配置在對高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械的監(jiān)管方面。利用社會資源參與對醫(yī)療器械的管理，正是對這一資源的很好的一種補(bǔ)充方式，利用專業(yè)機(jī)構(gòu)和專業(yè)人員，對醫(yī)療器械進(jìn)行專業(yè)的管理，不失為一條科學(xué)合理的道路。

全球協(xié)調(diào)工作組（Global Harmonization Task Force，GHTF）的成員國，在這方面均進(jìn)行了很好的探索和實(shí)踐，同時(shí)也取得了一定的效果。在我國，醫(yī)療器械的監(jiān)管還主要依靠政府部門，主要是食品藥品監(jiān)督管理局，既承擔(dān)對醫(yī)療器械制造商的監(jiān)管，也承擔(dān)對醫(yī)療器械產(chǎn)品本身的監(jiān)管，既負(fù)責(zé)醫(yī)療器械上市前的檢查和評審，也負(fù)責(zé)醫(yī)療器械上市后的監(jiān)管。隨著科學(xué)技術(shù)日新月異的發(fā)展和醫(yī)療器械行業(yè)在我國的不斷拓展，檢查和評審人員的專業(yè)水準(zhǔn)、技術(shù)水平很難滿足日益增長的醫(yī)療器械發(fā)展需求。因此，尋求社會資源加入醫(yī)療器械上市前和上市后的監(jiān)管過程，采用認(rèn)可的方式對機(jī)構(gòu)、人員進(jìn)行專業(yè)鑒定，在確保公正、公平、公開的基礎(chǔ)上，部分地采用這些經(jīng)認(rèn)可的機(jī)構(gòu)的ISO13485：2003（或YY/T0287-2003）審核報(bào)告和認(rèn)證證書，可以有效地節(jié)約社會資源，也可以降低審核工作對醫(yī)療器械制造商正常營運(yùn)的干擾，使得制造商有更多的資源、精力加強(qiáng)對所生產(chǎn)的醫(yī)療器械的質(zhì)量管理，確保醫(yī)療器械的安全、有效。

通過上述內(nèi)容，我們還可以看到，F(xiàn)DA 在啟動ISO13485：2003 審核報(bào)告自愿提交程序時(shí)是十分的慎重和嚴(yán)密的，對提交報(bào)告的形式、內(nèi)容，提交的程序、方式等各方面均進(jìn)行了限制；既能通過所提交的第三方的審核報(bào)告、資料，評價(jià)醫(yī)療器械制造商的質(zhì)量體系的建立、運(yùn)行和保持情況，也從未松懈自己的監(jiān)管職責(zé)；既能合理地利用第三方審核的信息，又能有效起到對醫(yī)療器械制造商的監(jiān)管作用。

[1] Medical device ISO13485:2003 Voluntary Audit Report Submission Pilot Program

[2] CP 7382.845 Inspection of medical device manufacture

[3] Quality system inspection technical (QSIT)

[4] FDA 21 CFR Part 820 Quality System Regulation