王炳順

（上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物統(tǒng)計學(xué)教研室，上海 200025）

·科研倫理·

杜克大學(xué)波蒂事件對轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的啟示*

王炳順

（上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物統(tǒng)計學(xué)教研室，上海 200025）

美國杜克大學(xué)波蒂事件給復(fù)雜疾病的轉(zhuǎn)化研究帶來了有益啟示：研究誠信基于數(shù)據(jù)誠信，數(shù)據(jù)共享之外需要過程透明，要確保醫(yī)學(xué)研究的可重復(fù)性應(yīng)當(dāng)堅持醫(yī)學(xué)研究的“程序公正”，即研究過程合理性。因此需要對轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究進行系統(tǒng)建設(shè)，主要包括研究文化和體系建設(shè)，即合作平臺建設(shè)、考評體系建設(shè)、學(xué)術(shù)道德建設(shè)、監(jiān)查體系建設(shè)；研究規(guī)范與方法學(xué)建設(shè)，即加強研究者的教育交流和培訓(xùn)，提升研究者對統(tǒng)計學(xué)的認識和統(tǒng)計學(xué)技能，搭建平臺，滿足各研究組統(tǒng)計學(xué)技術(shù)服務(wù)需求。

杜克大學(xué)波蒂事件；轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)；程序公正；生物統(tǒng)計學(xué)；學(xué)術(shù)道德

美國杜克大學(xué)波蒂事件引發(fā)了一系列學(xué)術(shù)討論與反思。［1］美國國家研究院下轄的醫(yī)學(xué)研究所（Institute of Medicine，IOM）專門成立的外部獨立審查委員會經(jīng)過幾番調(diào)查與聽證后，最終公布了《組學(xué)轉(zhuǎn)化研究的演變：吸取教訓(xùn)與前行之路》的報告。［2］杜克大學(xué)波蒂事件反映的問題并不局限于杜克大學(xué)，這給我們開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究帶來了有益的警示，以下將從醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)專業(yè)的視角對醫(yī)學(xué)研究相關(guān)問題進行探討。

1 醫(yī)學(xué)研究過程需要“程序公正”

科學(xué)求真，而可重復(fù)的結(jié)果才會真實可信。醫(yī)學(xué)研究面對復(fù)雜的生命現(xiàn)象與不確定性，單項研究難免存在誤差或錯誤結(jié)論，如何確保生物醫(yī)學(xué)研究的可重復(fù)性？結(jié)果的真實依賴于過程的透明和公正，如同正義的法官判案，首先“程序公正”才能確保案件判決過程中法律結(jié)果的公正性和合理性。同理，科學(xué)研究作為公共資源支持的活動，數(shù)據(jù)共享之外理應(yīng)盡可能做到過程透明，可稱之為研究中的“程序公正”。

研究過程“程序公正”如何實現(xiàn)？除卻研究者誠信的道德層面討論，結(jié)合與臨床研究者及其他申辦者的合作經(jīng)歷，在技術(shù)可操作層面，新藥研發(fā)的相關(guān)規(guī)范對于獨立的學(xué)術(shù)性醫(yī)學(xué)研究具有廣泛的借鑒意義。新藥研發(fā)主要由企業(yè)申辦，研發(fā)過程需要符合法律法規(guī)要求，研究資料獲取需要遵循相應(yīng)規(guī)范，比如《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Laboratory Practice，GLP）、《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（Good clinicalPractice，GCP）。這些規(guī)范涵蓋了從研究開始的方案設(shè)計、組織實施、監(jiān)查稽查、溯源記錄到分析總結(jié)和報告，是監(jiān)管機構(gòu)對新藥研發(fā)過程所作的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化管理的規(guī)定，主要目的是嚴格控制可能影響研究結(jié)果準(zhǔn)確性的各種主客觀因素、減少誤差、確保研究結(jié)果的真實性。以GCP來說，由于臨床試驗規(guī)范相對成熟，實際上除了監(jiān)管機構(gòu)有這些規(guī)范要求，許多醫(yī)學(xué)雜志都要求相應(yīng)的臨床研究必須采取透明化措施，如研究方案預(yù)先注冊、研究結(jié)束后及時報告等內(nèi)容，強調(diào)臨床試驗要遵循倫理、科學(xué)和相關(guān)GCP規(guī)范，否則不予刊載或發(fā)現(xiàn)問題后予以撤稿。下面就以因違反臨床試驗規(guī)范而被《柳葉刀》雜志撤稿的兩個案例為切入點，進一步說明醫(yī)學(xué)研究過程需要“程序公正”

1.1 研究對象選擇及倫理審查過程不規(guī)范

1998年，英國胃腸病學(xué)家安德魯·韋克菲爾德（Andrew Wakefield）及其同事在《柳葉刀》發(fā)表了一篇論文，［3］研究對象是12名3～10歲腸胃病患者，韋克菲爾德通過研究認為麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹三聯(lián)疫苗（MMR疫苗）和腸道疾病及自閉癥有關(guān)，建議將3種疫苗分開接種，間隔期延長。該研究引起了全球性的公眾恐慌，損害了公眾對三聯(lián)疫苗的信心，造成嚴重后果。后來一些醫(yī)學(xué)雜志報道的流行病學(xué)證據(jù)表明MMR疫苗的使用與否并不是被診斷為自閉癥的兒童數(shù)量變化的原因。其實早就有專家在《柳葉刀》評論指出該論文存在樣本選擇偏倚等方法學(xué)缺陷，更混淆了關(guān)聯(lián)和因果關(guān)系。2004年3月，《柳葉刀》曾針對該文結(jié)果解釋內(nèi)容刊登部分撤稿聲明，直至2010年2月《柳葉刀》對此進行了修正，不管該文的發(fā)現(xiàn)正確與否，基于利益沖突及許多不實之處，尤其是所聲稱的該研究通過了當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會批準(zhǔn)并不屬實，因而在論文發(fā)表12年后《柳葉刀》終于正式宣布該論文完全撤稿。

1.2 醫(yī)學(xué)研究實施過程不規(guī)范

日本昭和大學(xué)藤丘醫(yī)院腎臟科中尾直之醫(yī)生（Naoyuki Nakao）2003年在《柳葉刀》發(fā)表了一項縮寫為COOPERATE的隨機對照臨床試驗報告，［4］共有263位非糖尿病腎病患者隨機分配到三個組：兩個單藥組及聯(lián)合用藥組，研究結(jié)果支持聯(lián)合使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）與血管緊張素受體阻斷劑（ARB）治療腎臟疾病。研究結(jié)果發(fā)表后，引起極大關(guān)注，文章引用率很高，許多臨床醫(yī)師因此開立處方，以為該循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果為ACEI和ARB聯(lián)合治療腎病提供了有力證據(jù)。2008年，瑞士一個臨床流行病學(xué)小組在做數(shù)據(jù)分析時，仔細閱讀該文后發(fā)現(xiàn)諸多可疑之處：基線數(shù)據(jù)完美得難以置信，組間比較時參照組不明確，論文中前后數(shù)據(jù)不吻合，置信區(qū)間的估計根本不像標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計軟件的計算結(jié)果等等。因而強烈懷疑要么是作者數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析太草率、要么數(shù)據(jù)背后存在更大的學(xué)術(shù)不端問題。［5］《柳葉刀》雜志發(fā)表這篇強烈質(zhì)疑的讀者來信后，有關(guān)部門進行了調(diào)查。經(jīng)過調(diào)查后得出了如下結(jié)論：①未曾得到醫(yī)院的倫理委員會批準(zhǔn)；②患者入組之前未曾取得其的書面知情同意；③不能證明有統(tǒng)計學(xué)家參加了此項研究；④試驗并非宣稱的雙盲研究，因為研究者本人知道處理分組情況；⑤核對抽查的病歷記錄，不能證實研究數(shù)據(jù)的真實性。實際上，該論文發(fā)表不久之后就有腎臟病專家及統(tǒng)計學(xué)家來信對該研究提出了質(zhì)疑。鑒于瑞士小組的強烈質(zhì)詢及醫(yī)院現(xiàn)場核查結(jié)果，2009年10月《柳葉刀》發(fā)表了這篇論文的撤稿聲明。

以上兩篇臨床試驗論文的作者都涉嫌學(xué)術(shù)不端，當(dāng)事情難辨真假時，比對“程序公正”的規(guī)范要求就成了暴露其“廬山真面目”的試金石。應(yīng)當(dāng)承認，醫(yī)學(xué)研究過程的規(guī)范化即“程序公正”還有很長的路要走，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的系統(tǒng)建設(shè)仍需進一步完善。

2 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的系統(tǒng)建設(shè)

杜克大學(xué)波蒂事件發(fā)生后，針對美國生物醫(yī)學(xué)研究現(xiàn)狀，有兩位學(xué)術(shù)期刊主編在評論中指出現(xiàn)代科學(xué)出現(xiàn)了系統(tǒng)性失調(diào)癥狀，［6］認為當(dāng)前的激勵機制阻礙了合作，鼓勵了錯誤的科學(xué)實踐。他們呼吁是時候?qū)ΜF(xiàn)代科學(xué)進行結(jié)構(gòu)性改革了，應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)變現(xiàn)行高度競爭的科研文化，重視哲學(xué)倫理與人文精神的培養(yǎng)，加強概率論和統(tǒng)計學(xué)培訓(xùn)。目前我國各院校機構(gòu)紛紛成立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究蓬勃發(fā)展，理應(yīng)在起點上就要考慮轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的系統(tǒng)建設(shè)。

2.1 研究文化和體系建設(shè)

沒有一個健康的研究體系和研究文化土壤就難有豐收時節(jié)的累累碩果。如今科學(xué)研究更多的是一種有組織的集體參與的活動，科技政策作為一種制度設(shè)計，其中的評價體系起著非常重要的調(diào)控引導(dǎo)作用。2012年9月中共中央、國務(wù)院印發(fā)了《關(guān)于深化科技體制改革加快國家創(chuàng)新體系建設(shè)的意見》。［7］《意見》在評價體系方面提出，“在完善人才評價方面，改變過去評價與獎勵、經(jīng)費、論文簡單掛鉤的做法，根據(jù)不同類型科技活動特點，制定評價標(biāo)準(zhǔn)和方法”。此外，生物醫(yī)學(xué)研究具有自身特點，傳統(tǒng)的研究體系在新的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略形勢下已顯得力不從心，因此，需要改變以往研究課題組單一學(xué)科或有限合作的模式，認可不同專業(yè)科學(xué)家及技術(shù)支撐部門的實際貢獻，強調(diào)跨學(xué)科交叉性的通力合作才能攻堅克難。

2.1.1 合作平臺建設(shè)。

以競爭為主導(dǎo)理念的各種評價影響了大學(xué)、研究機構(gòu)和研究者個人的行為。競爭性的研究氛圍導(dǎo)致缺乏真正的跨學(xué)科團隊合作與共享精神，因此，需要加大投入、搭建平臺，改變分散、低效、封閉的現(xiàn)狀，經(jīng)由不同專業(yè)訓(xùn)練背景的科學(xué)家聚集在一起，創(chuàng)造相互討論和相互合作的機會，充分發(fā)揮不同領(lǐng)域和多個層面的優(yōu)勢。真正與創(chuàng)新轉(zhuǎn)化發(fā)生必然聯(lián)系的是有創(chuàng)新性的人才和跨學(xué)科人才之間的長期互動和深度合作，學(xué)科相互整合和跨學(xué)科的研究才會使研究成果易于轉(zhuǎn)化。2.1.2 考評體系建設(shè)。

如同《意見》提出，“在完善人才評價方面，……，根據(jù)不同類型科技活動特點，制定評價標(biāo)準(zhǔn)和方法”。在跨領(lǐng)域、多學(xué)科的協(xié)作中，不同專業(yè)人員作用和實際貢獻不同，成果分享與排名各異。業(yè)績考評時需要區(qū)分不同專業(yè)制定相應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)，確保不同學(xué)科長久合作的積極性。管理與評價方式不能只圖省事輕便而樂于“一刀切”，而應(yīng)具體問題具體分析。

2.1.3 學(xué)術(shù)道德建設(shè)。

學(xué)者的良知和使命需要自覺堅持學(xué)術(shù)操守，誠實守信?？茖W(xué)研究是長年累月埋頭苦干的工作，唯有真誠敬畏、踏實肯干，注重科技創(chuàng)新質(zhì)量和實際貢獻，學(xué)界整體才會取得穩(wěn)步的進展。當(dāng)然，學(xué)術(shù)不端與疏忽差錯、主觀動機問題與方法學(xué)錯誤應(yīng)區(qū)別對待。

2.1.4 監(jiān)查體系建設(shè)。

杜克大學(xué)波蒂事件表明，基于目前的研究體系尚不能確保科研誠信。科學(xué)研究是人類探索未知并力圖變未知為已知的螺旋上升過程，其間充滿了陷阱、懸念和不確定性。面對醫(yī)學(xué)難題，探尋本質(zhì)規(guī)律，既要鼓勵創(chuàng)新也要寬容失敗，但不能寬容學(xué)術(shù)不端。這需要協(xié)調(diào)好個人專利、部門利益及商業(yè)方面的利益沖突，建立責(zé)任追究系統(tǒng)，建立獨立的倫理委員會、獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會及獨立的QA或QC體系等。

2.2 研究規(guī)范與方法學(xué)建設(shè)

杜克大學(xué)波蒂事件反映出沒有“程序公正”的規(guī)范研究過程可能會產(chǎn)生沒有意義的結(jié)果，也可能埋沒具有臨床應(yīng)用價值的潛在成果。同時提醒我們：沒有受過大數(shù)據(jù)分析培訓(xùn)的研究人員，在海量數(shù)據(jù)面前極其容易犯錯誤。如今，隨著技術(shù)的進步，大數(shù)據(jù)越來越普遍，越來越多的高校開始巨額投入高性能計算中心；轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的興起對生物樣本資源的需求與日俱增，許多機構(gòu)正耗資巨大建設(shè)高質(zhì)量、高標(biāo)準(zhǔn)的大規(guī)模生物樣本庫；與此同時，需要加大方法學(xué)建設(shè)投入，尤其是對統(tǒng)計學(xué)的研究與支持。

2.2.1 加強教育，提升研究者對統(tǒng)計學(xué)的認識。

許多醫(yī)學(xué)研究者曾在上學(xué)期間選修過相關(guān)統(tǒng)計學(xué)課程，然而只是一知半解，最后只記住了用P值來解釋單項醫(yī)學(xué)研究結(jié)果。每當(dāng)研究數(shù)據(jù)出來后，研究者想盡辦法使“P＜0.05”，即通常說的陽性結(jié)果。歷史經(jīng)驗和教訓(xùn)告訴我們：科學(xué)研究需要大膽假設(shè)，更需要小心求證。醫(yī)學(xué)研究中的事實證據(jù)除了P值，更重要的是相關(guān)效應(yīng)值準(zhǔn)確度和精度。研究中隨機誤差需要認真考慮，更需要先設(shè)法消除疏忽差錯及減免系統(tǒng)誤差，如實描述效應(yīng)大小。學(xué)習(xí)統(tǒng)計學(xué)可以幫助研究者從設(shè)計開始就設(shè)想如何去有效收集數(shù)據(jù)、如何從數(shù)據(jù)中提取信息、如何處理不確定性并做出風(fēng)險最小化的決策，恰當(dāng)運用統(tǒng)計學(xué)原理可以提高科學(xué)研究活動的價值。2.2.2 加強交流，改善研究者對統(tǒng)計學(xué)家的印象。

既然生物統(tǒng)計學(xué)能為生物醫(yī)學(xué)研究提供服務(wù)，雙方就需要密切交流、深度合作。某種意義上生物統(tǒng)計學(xué)的發(fā)展捆綁在生物醫(yī)學(xué)的進展基礎(chǔ)上，統(tǒng)計學(xué)家自身需要虛心學(xué)習(xí)相關(guān)專業(yè)的知識，通過相互交流和協(xié)作解決醫(yī)學(xué)問題來提升統(tǒng)計學(xué)的應(yīng)用價值。雖然越來越多的研究者認可統(tǒng)計學(xué)家的作用，但仍有研究者認為統(tǒng)計學(xué)家太死板，只會挑刺，對于無甚緊要的事情斤斤計較。當(dāng)一個研究者在確信自己的理論時，會在“先入為主”觀念的誘惑下去刻意搜尋數(shù)據(jù)或歪曲事實以便擬合自己的理論。而統(tǒng)計學(xué)家天生就是懷疑論者，作為獨立把關(guān)者的統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員在探究過程和驗證過程中更容易保持中立的地位、超然的態(tài)度，對于重大項目的實施，可能遵照前文提及的程序公正原則，研究者盡可能做到“沒有利益牽連”、“沒有個人偏見”。假若條件允許，可以實行獨立統(tǒng)計報告制度，通過減少利益沖突及主觀因素的影響，確保研究結(jié)果真實可信。

2.2.3 加強培訓(xùn)，提升研究者的統(tǒng)計學(xué)技能。

統(tǒng)計思維總有一天會像讀與寫一樣成為一個有效率公民的必備能力。［8］每位研究參與者都應(yīng)了解掌握規(guī)范科學(xué)研究方法，包括統(tǒng)計學(xué)基本技能：掌握統(tǒng)計學(xué)基本原理、解決問題的思路和方法。當(dāng)然，統(tǒng)計學(xué)不是純數(shù)學(xué)方式的演繹推理，就像醫(yī)學(xué)既是科學(xué)也是藝術(shù)，統(tǒng)計學(xué)的實際運用也是門藝術(shù)。研究者的統(tǒng)計基本技能不足以應(yīng)對面臨的研究問題時，可以咨詢求助統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員。當(dāng)然，統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員自身作為研究者角色也需要持續(xù)進修：面對醫(yī)學(xué)新問題提供滿足實際需要的高效研究設(shè)計與分析方法等解決方案；如同貫徹GLP/GCP，統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員需要執(zhí)行好GSP統(tǒng)計學(xué)規(guī)范（Good Statistical Practice，GSP），例如在驗證性/確證性研究過程中通過事先制定統(tǒng)計分析計劃（Statistical Analysis Plan，SAP）來避免“數(shù)據(jù)打撈”導(dǎo)致的假陽性問題。

2.2.4 搭建平臺，滿足各研究組統(tǒng)計學(xué)技術(shù)服務(wù)需求。

一些機構(gòu)和大學(xué)，如安德森癌癥研究中心和范德堡大學(xué)等，以生物統(tǒng)計學(xué)為核心成立了獨立的定量科學(xué)研究中心。獨立平臺的搭建將有力保障生物醫(yī)學(xué)研究的高效順利開展。若需要，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究重大項目組最好以盡職盡責(zé)的合作研究身份（Co-Principal Investigator，Co-PI）配備專業(yè)統(tǒng)計學(xué)人員。其中，不同研究項目要考慮統(tǒng)計學(xué)的專業(yè)細分：如擅長生物信息學(xué)分析的生物統(tǒng)計學(xué)家、擅長臨床試驗的試驗統(tǒng)計學(xué)家、擅長人群觀察性研究的衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)家等等。

(致謝：本文受益于和諸位教授的交流：美國斯坦福大學(xué)陸盈教授(Dr.Ying Lu)、范德堡大學(xué)石瑜教授(Dr. Yu Shyr)、中國科學(xué)院上海藥物研究所宮麗崑研究員及本教研室前輩蘇炳華教授；同時，本文成文過程中得到醫(yī)學(xué)統(tǒng)計前輩金丕煥教授的仔細批閱，也得到另外許多專家的評閱與建議；在赴美國FDA/NCTR生物信息與生物統(tǒng)計部高訪期間得到該部門主任童偉達博士(Dr.Weida Tong)的指導(dǎo)。特此一并致謝。本文所陳述的觀點并不代表其他個人與機構(gòu)的立場，所有可能的表述不當(dāng)由作者文責(zé)自負。)

［1］ Kaiser J.Clinicalmedicine.Biomarker tests need closer scrutiny，IOM concludes［J］.Science，2012，335(6076)：1554.

［2］ IOM(Institute of Medicine).Evolution of Translational Omics：Lessons Learned and the Path Forward［M］.Washington，DC：The National Academies Press，2012.

［3］ Wakefield AJ，Murch SH，Anthony A，Linnell，Casson DM，Malik M，et al.Ileal lymphoid nodular hyperplasia，non-specific colitis，and pervasive developmental disorder in children［J］.Lancet，1998，351：637-641.

［4］ Nakao N，Yoshimura A，Morita H，et al.Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease(COOPERATE)：a randomised controlled trial［J］.Lancet，2003，361：117-124.

［5］ Kunz R，Wolbers M，Glass T，et al.The COOPERATE trial：a letter of concern［J］.Lancet，2008，371(9624)：1575-1576.

［6］ Casadevall A，F(xiàn)ang FC.Reforming science：methodological and cultural reforms［J］.Infect Immun. 2012，80(3)：891-896.

［7］ 中共中央、國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于深化科技體制改革加快國家創(chuàng)新體系建設(shè)的意見》［EB/OL］. 2012，http：//www.gov.cn/jrzg/2012-09/23/ content-2231413.htm，2013-02-16.

［8］ 〔美〕C.R.Rao.統(tǒng)計與真理——怎樣運用偶然性［M］.北京：科學(xué)出版社，2004.

〔修回日期2013-10-25〕

〔編 輯 王 耀〕

Enlightenments of Potti Case at Duke University on Translational M edicine Research

WANC Bing-shun
（Department of Biostatistics，School of Basic Medicine of Shanghai Jiaotong University，Shanghai200025，China）

The Potti Case at Duke University has beneficial enlightenments for the translationalmedicine research，including：research honesty is based on authentic data，procedure needs to be clear，sticking to＂Procedural Justice＂namely the rationality of the research in order to ensure the reproducibility.Thus the translationalmedicine research needs system construction，mainly includes the culture and system construction，namely the cooperation platform construction，evaluation system，academic morality construction，monitoring system and methodology construction，that is，to strengthen the education exchange and training，improve the researchers understanding of statistics and statistical skills，build platform，meet the statistical technical demands of the research teams.

Potti Case at Duke University；Translational Medicine；Procedural Justice；Biostatistics；Academic Ethics

R-052

A

1001-8565（2014）01-0084-04

2013-03-04〕

* 本文受上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院“085”工程及“985”工程三期研究生課程體系建設(shè)項目；上海交通大學(xué)王寬誠醫(yī)學(xué)獎勵基金；國家重大科技專項（2012ZX0930100-006）支持